AD領(lǐng)域單抗藥進展不斷大分子CDMO全球需求持續(xù)向好

阿爾茲海默癥患者人群龐大，現(xiàn)有藥物以小分子藥物為主AD及AD引起的MCI阿爾茨海默病Alzheimersdisease，AD）是最常見的癡呆類型，其起病隱匿、早期診斷困難，導致認知障礙、精神行為問題和社會及生活功能喪失。AD的發(fā)展過程主要分為三個階段：臨床前AD（preclinicalAD、AD源性輕度認知障（mildcognitiveimpairmentduetoAD,MCIduetoAD和AD源性癡dementiaduetoAD，AD源性癡呆又進一步分為輕度、中度、重度三個階段。圖表：AD疾病發(fā)展過程Pubmed輕度認知障礙mildcognitiveimpairment，MCI）是介于認知正常和AD癡呆的中間階段，具有向AD癡呆轉(zhuǎn)歸的高可能性MCI的病因分為前驅(qū)期AD所致MCI、腦血管病所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetocerebralvasculardisease，MCI-CVD血管危險因素所致MCI（mildcognitiveimpairmentduetovascularrisksMCI-VRF）和其他原因所致MCI。AD患者人群龐大1990年至2019年我國AD及其他癡呆的死因順位變:2019年,導致我國人群死亡的前5位疾病分別為腦血管疾病、缺血性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、肺癌和AD。過去30年間,我國因AD導致死亡的順位從1990年第10位上升至209年的第5位，但AD的標化死亡率下降了0.39。圖表：1990年至2019年我國主要疾病死因順位變化來源：中國阿爾茲海默病報告2021WHO報告顯示，目前全球約有5000萬癡呆癥患者，其中60-80為AD患者。美2022AlzheimersDiseaseFactsandFigurs報告顯示2022年國65歲以的AD患者約有650萬，并且預(yù)計到2060年將增長至1380萬。中國流行病學調(diào)查顯示，中國60歲以上人口中AD的患病率約為3.9由此計的AD患者為983萬人國60歲以人口中MCI的患病率約為15.5，由此計算MI患者約為3877萬人D所致MCI占比29.5。根據(jù)ADI估計全球75的認知癥患者沒有得到診斷在一些中低收入國家這一例可能高達90，在這些國家，對認知癥的刻板印象和缺乏認識仍然是診斷的主要障礙全世界有5,500多萬人患有認知癥。隨著每天的增長，這一數(shù)字變得更加驚人，預(yù)計到2030年將達到7,800萬。世界衛(wèi)生組織WHO《認知癥公共衛(wèi)生應(yīng)對全球行動計劃》的目標是到2025年至少有50的國家診出50的認知癥患者阿爾茨海默病是老年癡呆主要的組成部分統(tǒng)計顯示我國阿爾茨海默病患者超過1,00萬居全球之首預(yù)計到2050年將突破4,000萬。AD及MCI國外診療指南抗AD一線治療藥物 EFNS及APA指南均一致推薦FDA批準的乙酰膽堿酯酶抑制劑(AChEI，如多奈哌齊、卡巴拉汀和加蘭他)及谷氨酸N-甲-口天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑(美金)為AD的一線治療藥物，無論是從其病理機制還是臨床大量的研究均驗證了其療效的有效性和安全性AChEIs治療輕度中度AD患者的認知和非認知癥狀有(LevelA)，也有研究支持AChEIs用于重度AD患者的治療。美金剛治療中、重度AD患者認知和非認知癥狀有(LevelA)非認知癥(激越妄想)的治療效果優(yōu)于其他癥(LevelB)，指南指出美金剛也可用于輕度AD患者的治療。聯(lián)合用藥獲益更大2008年ACP和AAFP的指南明確指出雖然目前的治療藥物能有效控制病情的進展但很難讓患者及家屬感覺到癥狀的顯著改善EFNS及APA指南指出，聯(lián)合AChEI和美金剛治療比單獨應(yīng)用AChI更有效兩者聯(lián)合有相互增效的作用有研究結(jié)果顯示2種AChEIs適當劑量的聯(lián)合應(yīng)用也較單獨使用1種AChEI療效更好。堅持隨訪并對療效進行評估EFNS指南建議應(yīng)至少每3～6個月訪1次對治療進行評估如使用簡易智能狀態(tài)檢查(MMSE)以根據(jù)評估結(jié)果調(diào)整藥物的劑量及治療方案，確保療效的有效性。AD及MCI中國診療指南在中國，根阿爾茨海默病的診療規(guī)范2020年版，針對AD的治療主要包括改善認知的藥物和針對精神行為癥狀的藥物治療及非藥物干預(yù)。改善認知藥物膽堿酯酶抑制劑①多奈哌齊通過競爭性和非競爭性抑制乙酰膽堿酯酶從而提高神經(jīng)元突觸間隙的乙酰膽堿濃度②卡巴拉汀屬氨基甲酸類能同時抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶。谷氨酸受體拮抗：美金剛作用于大腦中的谷氨-谷胺酰胺系統(tǒng)，為具有中等親和力的非競爭性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗劑。對中度或中重度的阿爾茨海默病患者，使用1種膽堿酯酶抑制劑和美金剛聯(lián)合治療可以獲得更好的認知、日常生活能力和社會功能，改善精神行為癥狀。2019年11月2日國家藥品監(jiān)督管理局有條件批準了甘露特鈉膠囊用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。針對精神行為癥狀的藥治療抗精神病藥主要用于控制嚴重的幻覺妄想和興奮沖動癥狀抗精神病藥使用應(yīng)遵“小劑量起始根據(jù)治療反應(yīng)以及不良反應(yīng)緩慢增量癥狀控后緩慢減量至停藥的原則使用。常用的藥物包括利培酮、奧氮平、喹硫平。抗抑郁藥主要用于治療抑郁輕度激越和焦慮常用的藥物如曲唑酮舍曲林西酞普蘭、米氮平等。心境穩(wěn)定劑可緩解沖動和激越行為等癥狀。常用藥物如丙戊酸。3）針對精神行為癥狀非藥物干預(yù)非藥物干預(yù)方法有環(huán)境治療感官刺激治療行為干預(yù)音樂治療舒緩治療香氛治療認可療法認知刺激治療等多種形式采用非藥物干預(yù)措施可促進和改善功能促進社會活動和體力活動增加智能刺激減少認知問題處理行為問題解決家庭沖突和改善社會支持。圖表：中國AD患者推薦治療方式阿爾茨海默病的診療規(guī)范（2020年版）根據(jù)2021年版阿爾茨海默病源性輕度認知障礙診療中國專家共識目前針對AD源性MCI的治療方式包括非藥物治療和藥物治療。藥物治療方面目前尚無用于AD源性MI治療的藥物獲批臨床中嘗試使用AD治療藥物及以Aβ抗體為主的免疫治療、分泌酶抑制劑等方法干預(yù)AD源性MCI。多奈哌齊：針對膽堿酯酶抑制劑的研究結(jié)果表明，多奈哌齊治療6個月顯著改善AD源性MCI患者的步態(tài)并降低跌倒的發(fā)生率。對于前驅(qū)期AD（包括AD源性MCI）的患者，多奈哌齊10mg/d療1年降低患者海馬萎縮率45，也降低皮質(zhì)厚度變化率和基底前萎縮的進展。在AD源性MCI的治療中，在前2.5年左右具有延緩效果，但其之后的認知障礙進展速度加快另一項RCT結(jié)果提示多奈哌齊在用藥第1年有延緩D源性MI向AD進展的作用，但第3年其效果與安慰劑無差別。利凡斯的明：在一項納入1018例MCI患者、48個月的臨床試驗結(jié)果顯示，利凡斯的明治療未能表現(xiàn)出對MCI向AD進展的延緩；利凡斯的明組中17.3進展為AD，安慰組為21.4，兩組間認知測試評分未見差異。加蘭他敏：觀察加蘭他敏的兩項臨床研究分別納入990例和1058例MCI患者，在24個月的治療中，第一項研究結(jié)果表現(xiàn)出對臨床癡呆評定量表（ClinicalDementiaRatingscale，CDR）評分下降的改善，但第二項研究結(jié)果未見差異。值得注意的是，加蘭他敏治療組病死率略有增加1.4比0.3美金剛美金剛主要被批準用于中重度AD治療在MCI患者中應(yīng)用的研究較少。一項小樣本研究納入75名受試者，發(fā)現(xiàn)接受美金剛治療的患者的語義記憶得到改善。另有研究結(jié)果顯示美金+加蘭他敏的治療對前驅(qū)性A（包括AD性MCI患者的認知改善有一定益處，但因加蘭他敏的安全性問題提前終止。美金剛用于AD源性MCI的治療效果，仍需在更大的隊列研究證實。EGb761研究發(fā)現(xiàn)一些植物提取物如銀杏葉提取物EGb761對AD源的MCI治療很可能有效。薈萃分析結(jié)果顯示EGb761對改善MCI患者的認知功能、日常生活動和整體臨床評估均具有潛在獲益。國內(nèi)已上市用于改善認知癥狀的藥物包括膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊利斯的（卡巴拉汀、加蘭他敏、石杉堿甲N-甲-D-天冬氨酸NMDA）受體拮抗劑（鹽酸美金剛、銀杏葉提取物片及2019年獲批的新藥甘露特鈉膠囊。圖表：圖表1：國內(nèi)已上市的臨床常用的AD治療藥物來源：中國阿爾茲海默病報告2021其中多奈哌齊和美金剛是國內(nèi)最常用的治療AD的藥物。在2016-2022年占據(jù)比較大的市場份額。圖表：2016-021年D治療藥物國內(nèi)樣本醫(yī)院銷售額（元）66000050000400003000020000100000216217218219220221222齊 ?。?敏 PDB

非藥物治療包括1）生活方式干預(yù)（飲食、睡眠改善2）認知干預(yù)（記憶訓練、定向訓練、語言交流能力訓練、計算訓練3）運動訓練4）其它療法（重復經(jīng)顱磁刺激（repetitivetranscranialmagneticstimulation，rTMS、經(jīng)顱直流電刺激（transcranialdirectcurrentstimulation，tDCSAD領(lǐng)域新藥研發(fā)難度極大，近期單抗類藥物突破不斷Biogen/衛(wèi)材阿茲海默癥新藥LecanemabIII期成功Lecanema（藥物代號BAN2401是由Biogen和衛(wèi)材合作開發(fā)的一款針對阿茲海默癥（AD的在研產(chǎn)品lecanemab能選擇性的結(jié)并中和消除可溶性的有毒的淀粉樣βAβ)聚集，以此減緩阿茲海默癥患者的神經(jīng)退行過程。圖表：Lecanmab作用于Aβ聚集物來源：公司官網(wǎng)，ClarityAD研究設(shè)計衛(wèi)材ClarityAD是一項全球驗證性III期安慰劑對照雙盲、平行組隨機試驗在北美歐洲和亞洲的235個研究中心納入了1,795例期AD患(侖卡奈單抗組898例安慰劑組:87例)按1∶1將患者隨機分組兩組分別接受每兩周一次的10mg/kg靜脈給藥的安慰劑或侖卡奈單抗治療持續(xù)8個月并根據(jù)臨床亞(AD或輕度AD引起的MCI基線時是否給予已獲批的AD對癥治療藥(如乙酰膽堿酯酶抑制劑、美金剛或聯(lián)用這兩種藥)、ApoE4攜帶狀態(tài)和地理區(qū)域?qū)﹄S機化進行分層分析。患者納入標準包括但不限于高血壓糖尿病心臟病肥胖腎臟疾病和抗凝藥物治療由于衛(wèi)材在ClarityAD研究中采用了多元化的招募策略美國隨機分組的患者中分別有和22.5的非裔與西班牙裔。研究主要終點：臨床癡呆綜合評定量(CDR-SB，ClinicalDementiaRatingSumofBoxes)和整體認知與功能量表評分較基線的變化值關(guān)鍵次要終點是淀粉樣正電子發(fā)射斷層掃描(PET)Centiloids、AD評估量表-認知功能子表14(ADAS-Cog1)、AD綜合評分(ADCOMS)和阿爾茲海默病協(xié)作研究組MCI日常活動(ADCSMCI-ADL)較基線的變化值。此外，在可選亞組研究中評估了通過tauPET(n=257)和AD病理的腦脊(CSF)生物標志物(n=281)測量的腦tau病理學的縱向變化。圖表：ClariyAD臨床研究方案來源：公司官網(wǎng)，9月28日，衛(wèi)和Biogen布ClarityADIII期臨床達到了低CDR-SB評分主要臨床終點和所有關(guān)鍵次要臨床終點。在治療18個月之后，在ITT人群中l(wèi)ecanemab相比安慰劑降低了27的CDR-SB評（降了0.45分p=0.00005并且從治療6個月到所有時間點lecanemab均能顯著降低CDR-SB評分p<0.01。lecanemab也具有統(tǒng)計學顯著性的達到了所有關(guān)鍵次要終點。安全性結(jié)果顯示，lecanemab治療組的淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學異常水腫/積液（ARIA-E）的發(fā)生率為12.5，而安慰劑組為1.7；lecanemab治療組有癥狀的的發(fā)生率為2.8，安慰劑組為0.0。淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學異腦微出血、腦大出和淺表性鐵黃沉（ARIA-H在治療組的發(fā)生率為17.0對照組的發(fā)生率為8.7有狀的ARIA-H在治療組的發(fā)生率為0.7，對照組的發(fā)生率為0.2。獨立的ARIA-H在兩之間沒有不平衡8.8vs7.6。ARIA-H的總體發(fā)生率在治療組為21.3，在對照組9.3。2022年11月30衛(wèi)材和渤健在加州舊金山舉行的2022年阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會議上，衛(wèi)材將公布侖卡奈單抗（開發(fā)代碼BAN2401）大型全球III期驗證性ClarityAD臨床研究的結(jié)果試驗藥物侖卡奈抗是治療腦內(nèi)確認存在淀粉樣蛋白病理的阿爾茨海默AD所致輕度認知障MCI和度AD(統(tǒng)稱為早期AD)的抗淀粉樣蛋白(Aβ)原纖維抗體。ClarityAD有效性結(jié)果侖卡奈單抗組和安慰劑組治療18個月后主要終點CDR-SB較基線的平均變化分別為1.21和1.66分。侖卡奈單抗治療18個月較安慰劑顯著改降低體認知與功能量表評分0.45分（95置信區(qū)(CI)：-0.67~-0.23;P=0.00005，降幅達27。從治療6個月開始的所有時間點，治療組較安慰組的絕對差每3個月增加1次治療組的CDR-SB較基線有高度統(tǒng)計學顯著差(所有p值均＜0.01)。相比安慰劑組治療組所有關(guān)鍵次要終點也顯示出高度統(tǒng)計學顯著差p＜0.001在淀粉樣PET亞組試驗中侖卡奈單抗治療組自治療3個月開始就顯著減輕淀粉樣斑塊負擔。治療組和安慰劑組的Centiloids平均變化值分別為-555和36（平均差:-59.1[95CI:-62.6,-55.6];P<0.00001基于ADAS-Cog14評分侖卡奈單抗治療18個月后延緩了26的認知功能減（平均:-1.44[95CI:-2.27,-0.61];P=0.00065于ADCCOMS評估，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了24的疾病進展（平差:-0.050[95CI:-0.074,-0.027;P=0.00002]?；贏DCSMCI-ADL評分，侖卡奈單抗治療18個月后延緩了37的日常生活能力減退（平差:2.016[95CI:1.208,2.823];P<0.00001此外主要分層分析顯示在所有疾病分期亞組（AD所致MCI或輕度ADApoE4攜（未攜帶或攜帶是否聯(lián)已獲批的AD對癥治療藥物以及所屬地理區(qū)（北美洲亞洲或歐洲侖卡奈單抗治療18個月的CDR-SB、ADAS-Cog14和ADCSMCI-ADL改善結(jié)果均一致。圖表：主要終點CR-SB變化值（18個月）來源：公司官網(wǎng)，ClarityAD安全性結(jié)果：侖卡奈單抗治療組最常見的不良事件（10）是注射部反（侖卡奈單:26.4;安慰劑:7.4ARIA-H(合并腦微出血大量腦出血和表面鐵積癥;侖卡奈抗:17.3;安慰:9.0)ARIA-（水腫/滲出性改;侖卡奈單:12.6;安慰:1.7、頭疼（侖卡奈單:11.1;安慰劑:8.1）以及跌倒（侖卡奈單:10.4;安慰:9.6。注射部位反應(yīng)絕大部分為輕中度1~2級:96，且主要發(fā)生于首次給藥時（75在18個月的雙盲試驗期間侖卡奈單抗組和安慰劑的死亡率分別為0.7和0.8有發(fā)現(xiàn)與侖卡奈單抗治療或淀粉樣蛋白相關(guān)的影像學異(ARIA)相關(guān)的死亡分別有和11.3的侖卡奈單抗治療組與安慰劑組患者發(fā)現(xiàn)嚴重不良事件治療組與安慰劑組療期間報告的不良事TEAE發(fā)生率分別為88.9和81.9TEAE所致治療組與安慰組的停藥率分別為6.9和2.9?？傮w上，根據(jù)II期試驗結(jié)果，侖卡奈單抗的ARIA發(fā)病率符合預(yù)期范圍。在影像學上ARIA-E事件主要表現(xiàn)為輕中度(占ARIA-E患者的91)或無癥(占ARIA-E患者的78)，且主要見于治療前3個月內(nèi)(占ARIAE患者的71)并在檢出ARIA-E后4個月內(nèi)自行緩解(占ARIA-E患者的81)2.8接受侖卡奈單抗治的有狀A(yù)RIA-E患者中最常見頭痛、視覺障礙和意識錯亂。在侖卡奈單抗組和安慰劑組中，有癥狀A(yù)RIA-H的發(fā)生率分別為0.7和0.2。在侖卡奈單(8.9)和安慰(7.8)之間，未觀察到單獨ARIA-H(即在未發(fā)生ARIA-E的參與者中發(fā)生ARIA-H)失衡與ApoE4攜帶者相比ARIAE和ARIA-H在ApoE4非攜帶者中更少見而Apo4純合子攜帶者較ApoE4雜合子攜帶者發(fā)生頻率更高。在核心研究和隨后的開放標簽擴展研究中，安慰劑(1/897)和侖卡奈單抗組(2/1608)合并腦出血的死亡率均為0.1，其中接受侖卡奈單抗治療的2例患者死亡發(fā)生在開放標簽擴展研究中2例患者均存在明顯的合并癥以及抗凝治療導致的大出血或死亡的危險因素。因此，研究者評估認為該死亡病例與侖卡奈單抗治療無關(guān)。ClarityAD研究影像學、血清和CSF生物標志物評估結(jié)果：評估了侖卡奈單抗治療后的淀粉樣蛋白tau蛋白和神經(jīng)變性的影像學血清和CSF生物標志物侖卡奈單抗治療后CSF和血清淀粉樣蛋白生物標志物Aβ42/40比率提示早期和持續(xù)的逆轉(zhuǎn)淀粉樣蛋白的作用。侖卡奈單抗治療18個月后，平均淀粉蛋白PT為22.99Centiloids，低于淀粉樣蛋白的陽性閾值30Centiloids。Tau生物標志物評估提示，清除淀粉樣蛋白可改善CSF和血清p-tau(p-tau181)水平，而p-tau是AD病理通路中淀粉樣蛋白的下游生物標志物Tau蛋白PT分析表明與安慰劑相比侖卡奈單抗治療延緩了顳葉內(nèi)的Tau蛋白沉積，并改善了總Tau蛋白(t-tau)沉積。根據(jù)神經(jīng)變性的生物標志物評估，侖卡奈單抗改善了血清膠質(zhì)纖維酸性蛋(GFAP星形膠質(zhì)細胞活化的標志)和CSF神經(jīng)顆粒素(突觸功能礙的標志)且經(jīng)治療后均恢復至正常水平而侖卡奈單抗和安慰劑之間的CSF或血清神經(jīng)纖維輕鏈無顯著差異。ClarityAD結(jié)果：在衛(wèi)材的驗證性Ⅲ期研究ClarityAD中，侖卡奈單抗在不同認知和功能量表以及亞(人種民族合并)之間證實了結(jié)果的一致性根據(jù)CR評估侖卡奈單抗治療使疾病進展位下一階段的風險降低了31（風險比0.69?；谟^察到數(shù)據(jù)和外推至30個月的CDR-SB進行的斜率分析表明，侖卡奈單抗治療25.5個月相當于安慰劑18個月時的水平，這表明侖卡奈單抗可以延緩疾病進展達7.5個月?；冖蚱谠囼灁?shù)據(jù)的模擬模型提示，侖卡奈單抗可能將疾病進展速度減緩2.5~3.1年，幫助患者可以更久的維持在AD的早期階段。此外，侖卡奈單抗還能維持患者健康相關(guān)的生活質(zhì)量，減輕照料者的負（減少評分惡化23-56認知和功能疾病進展健康相關(guān)的生活量以及照料者負擔等方面的證據(jù)共同表明侖卡奈單抗治療可為患者照料者臨床醫(yī)生和社會帶來有積極的益處。此外nb還在進行更多適應(yīng)癥和患者人群的臨床研究包括針對早期臨床前D的HA3-5研究針對維持治療劑量研的21研究針對皮下注的31研究，針對中國患者的研究，以及作為背景療法的DIAN-TUTauNextGeneration研究。圖表：lecanmab正在進行的臨床試驗來源：公司官網(wǎng)，2022年7月，美國FDA已經(jīng)通過加速審批受理了lecanemab的上市申請，并給予了優(yōu)先審評PDUFA日期為2023年1月6日。FA已經(jīng)同意以ClarityAD試驗結(jié)果作為驗證性臨床，來確認lecanemab的臨床獲益。此外，衛(wèi)材于2022年3月開始想日本PMDA提交ClarityAD的上市申請2022年12月22日，于ClarityAD的數(shù)據(jù)lecanemab在中國上市申請國家藥監(jiān)局受理適應(yīng)癥輕度阿爾茨海默AD和阿爾茨海默癥（AD）引起的輕度認知障礙MCI)疾病的改善治療。Aduhelm頭對頭，禮來donanemabIII期達主要終點2022年11月30日，禮來公布其藥物donanemab達III期試驗達6個月所有主要終點和次要終點，為早期癥狀性阿爾茨海默病患者的淀粉樣蛋白斑塊清除提供了首個Aduhelm頭對頭比較數(shù)據(jù)。Donanemab靶向Aβ的特定形式，即N端第3位焦谷氨酸化的Aβ，簡稱N3pG-Aβ。這種N3pG-Aβ更容易聚集，因而成為備受關(guān)注的AD治療靶點。圖表0：Donanmab靶向Aβ的特定形式來源：公司官網(wǎng)，該研究選擇與Biogen已經(jīng)獲批的Aducanumab頭對頭對比。經(jīng)過6個月的治療，Donanemab治療組37.9的患者實現(xiàn)腦部amylod的清除而Aducanumab治療組這一比為1.6Donanemab將腦部amylod斑塊水平減少了65.2Aducanumab治療組這一比為17.0。不過組織學終點之外，應(yīng)該更注重療效數(shù)據(jù)。該III期試（TRAILBLAZER-ALZ4在阿爾茨海默病臨床試CTAD會議上公布。主要終點為大腦淀粉樣斑塊清除（大腦淀粉樣斑塊水<24.1Centiloids。donanemab組6個月時這一比例為37.9Aduhem組僅1.6在一個關(guān)鍵的次要終點中組在6個月時腦部淀粉樣蛋白水平與基線相比降低了65.2，Aduhelm組為17.0。安全性方面ARIA是兩組中最常見的治療突發(fā)不良事件Aduhelm組總的ARIA發(fā)生率為26.1，其中4.3為癥狀性的；在donanemab組，總的ARIA發(fā)生率為25.4，2.8有癥狀。AD領(lǐng)域在研藥物管線梳理AlzheimersDement雜志對AD領(lǐng)域在研藥物進行了梳理，截至2022年1月25日，目前有143個藥物在進行172項針對AD的臨床試驗包括31個藥物的47項III期臨床，82個藥物的94項II期臨床，以及30個藥物的31項I期臨床。其中，疾病修飾療法占試驗藥物總數(shù)的83.2，是最常見的療法類型；癥狀性認知強化治療占試驗藥物的治療神經(jīng)精神癥狀的藥物占6.9。圖表1：2022年AD在研藥物管線PubMed

在III期的31種藥物中有21種藥物為疾病修飾療法，包括5種生物藥和16種小分子藥物從藥物機理來看6個藥物針對淀粉樣蛋（占比28.64個藥物針對突可塑/神經(jīng)保護（占比19，3個藥物針對氧化應(yīng)激（占比14.3，3個藥物針對新代謝和生物能學（占比14.3，1個針對τ蛋，1個針對炎癥1個針對，1個針對脈系統(tǒng)1個針對腦腸軸。圖表2：圖表2：針對AD的II期藥物分布PubMed目前，國內(nèi)有37項針對AD的臨床試驗正在進行中，熱門靶點包含Aβ、Tau、AChE等。其中已獲批的是綠谷制藥的甘露特納，進展較快的國產(chǎn)產(chǎn)品包括新旭醫(yī)藥的[18f]MNI-958、先聲藥業(yè)的PQ912（即SIM0408）和鹽酸美可比林、海正藥業(yè)的AD-35、康緣藥業(yè)的氟諾齊、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707等。圖表3：國內(nèi)AD臨床試驗來源：醫(yī)藥魔方，針對Aβ靶點，全球來看，目前已經(jīng)獲批的產(chǎn)品是Biogen的Aducanumab，處于臨床III期階段的產(chǎn)品包括禮來的Donanemab和Solanezumab羅氏的Gantenerumab衛(wèi)材的Lecanemab，處于臨床II期階段的產(chǎn)品包括Araclon的ABvac40、Aphisa的APH-1105、基因泰克的Crenezumab、BrighamandWomensHospital的MIB-626、Immungenetics的Thiethylperazine(TEP)、Alzhen的Valiltramiprosate(ALZ-801)、Therapeutics的Varoglutamstat(PQ912)。國內(nèi)目前尚無Aβ靶點產(chǎn)品獲批處于臨床階段的產(chǎn)品包括羅氏的Gantenerumab材的Lecanemab、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1707三款在研藥物。先聲藥業(yè)的PQ912（SIM0408）針對Aβ上游谷氨酷胺環(huán)化（QPCT。該酶在AD患者大腦中的含量遠高于健康人能催化N3pE淀粉樣蛋白的形成這是AD患者腦中特有的Aβ肽的一種極具神經(jīng)毒性的變體，可能作為Aβ聚集的種子導致高度神經(jīng)毒性的可溶性pE-Aβ寡聚體(pE-AβO)的形成，并最終形成神經(jīng)斑塊，引發(fā)AD患者的認知能力下降。PQ912治療早期AD的全球臨床研發(fā)已進行到臨床Ⅱ期，在歐洲和美國分別進入b期（VIVIAD研究）和a/b期（VIVA-MIND研究。該項目于2021年12月獲得美國食品藥品監(jiān)督管理FDA授予的“快速通道資格認定有望在全球加速審評上市2021年6月9日先聲藥業(yè)與Vivoryn達成戰(zhàn)略性區(qū)域許可合作在大中華區(qū)開發(fā)和商業(yè)化針對神經(jīng)毒性淀粉樣蛋白N3p（pGlu-Aβ治療阿爾茨海默A的藥物包括Vivoryon的臨床先導產(chǎn)品候選藥物PQ912（SIM0408，varoglutamstat)。2022年2月28日，先聲藥業(yè)宣布PQ91（SIM0408獲CDE批準在中國進入臨床試目前已于II期臨床階。AD新藥研發(fā)進展有望進一步催化需求CDO下一風口將至圖表4：抗體藥物制備過

Lecanemab和Donanemab用法用量測算基于CalrityAD研究假設(shè)lacanemab獲批后的用法用為10mg/kg每兩周一次，患者長期用藥，即每年用藥26次。假設(shè)患者體重為60kg，則每位患者每年的用藥量為10mg/kg*60kg*26=15600mg=15.6g?；赥RAILBLAZER-ALZ的II期臨床試驗使用Donanemb單抗治療，剩余126例接受安慰劑對照給藥方式為每4周給藥一前三次給藥700m之后劑量均為1400mg療72周。則一年的Aduhelm的用藥量為700mg*3+1400mg*9=14700mg=14.7g。AD單抗類藥物所需CDMO產(chǎn)能測算假設(shè)用藥患者為100萬人人均年用藥量按1g計算則100萬患者對應(yīng)每用量約為15噸。所需年產(chǎn)能計算1純化回收率我們假設(shè)為802制劑產(chǎn)率我們假設(shè)為3）抗體表達量，我們假設(shè)為5g/L。則每年所需產(chǎn)能約為400萬升。單單抗粗品存儲固液分離純化AD用藥人群龐大且每人用量較大有望進一步化CDMO行業(yè)需求根據(jù)我們測算，AD新藥每年所需產(chǎn)能超過全球龍頭CDMO企業(yè)，如SamsungBiologics、Lonza每年的生物大分子產(chǎn)能因此我們認為隨著AD領(lǐng)域的積極進展有望改善現(xiàn)有生物大分子CDMO的供需格局。圖表5：海外重點CMO公司生物大分子產(chǎn)能梳理公司基地生產(chǎn)規(guī)模Susgcs仁川工廠1功能：業(yè)生施規(guī)模：功能：床生產(chǎn)規(guī)模：L仁川工廠2功能：業(yè)生施規(guī)模：L仁川工廠3功能：業(yè)生施規(guī)模：L仁川工廠（預(yù)年完成）功能：業(yè)生施規(guī)模：L美國樸茅斯功能：哺動物套件規(guī)模：L美國yd功能：乳動物規(guī)模：L英國Slouh功能：乳動物規(guī)模：L新加功能：乳動物規(guī)模：西班Porio功能：乳動物規(guī)模：瑞士Visp功能：哺動物微生，套件生物軛物規(guī)模：L中國廣州功能：乳動藥物制造規(guī)模：L細胞培養(yǎng)功能：胞培養(yǎng)規(guī)模：L商業(yè)ts功能：生物母發(fā)酵規(guī)模：trion韓國仁川廠1功能：物藥產(chǎn)規(guī)模：L韓國仁川廠2功能：物藥產(chǎn)規(guī)模：韓國仁川廠（建設(shè)）功能：物藥產(chǎn)規(guī)模：Lt比利時工1功能：s細胞療，個G潔凈室規(guī)模：0平英尺比利時工2功能：床制造規(guī)模：0平英尺比利時工3功能：專Gx設(shè)施規(guī)模：0平英尺比利時工（擬產(chǎn)）功能：業(yè)化產(chǎn)規(guī)模：0平英尺美國工廠該設(shè)施預(yù)將于年行全驗證規(guī)模：0平英尺美國PIEO工廠功能：個GM潔凈室規(guī)模：0平英尺德國SSELO工廠功能：s規(guī)模：平方尺來源：各公司年報，各公司官網(wǎng)，藥明生物持續(xù)加強全球產(chǎn)能布局充裕產(chǎn)能增強公司國際競爭力根據(jù)公司產(chǎn)能情況，2022年預(yù)計將達產(chǎn)26.2萬升產(chǎn)能。公司積極推進全球布局，海外總投資約30億美元，預(yù)計2026年后公司產(chǎn)能達58.8萬。能夠有效滿足合作伙伴激增的訂單需求。圖表6：藥明生物產(chǎn)能梳理公司基地生產(chǎn)規(guī)模藥明生物（已實）美國新西德國工廠中國無錫中國杭州中國蘇州中國上海藥明生物（計劃）美國馬薩塞州年擬投）英國敦多（擬投）新加坡工（預(yù)年全部產(chǎn)）中國河北擬投產(chǎn)）中國成都年擬投）中國上海年擬投）中國無錫年擬投）合計58L來源：公司公告，投資邏輯AD患者人群龐大市場前景廣闊阿爾茨海默AD是最常見的癡呆類型輕度認知障礙MCI）是介于認知正常和AD癡呆的中間階段，具有向AD癡呆轉(zhuǎn)歸的高可能性。WHO報告顯示目前全球約有5000萬癡呆癥患者其中60-80為AD患者2022年美65歲以上的AD患者有650萬并且預(yù)到2060年將增至1380萬中國流行病學調(diào)查顯示，中國60歲以上人口中AD患者約為983萬人，MCI患者約為3877萬人。AD新藥研發(fā)難度大，近期全球發(fā)進展提振信心AD現(xiàn)有改善認知類的藥物包括多奈哌齊、卡巴拉汀、美金剛等小分子藥物，以及國內(nèi)批準的甘露特鈉AD領(lǐng)域新藥研發(fā)難度極大自2003年以來美國僅有Aduhem一款D新藥獲批且療效具有爭議商業(yè)化未獲成功近期AD領(lǐng)域單抗藥物研發(fā)進展不斷極大提振了AD領(lǐng)域創(chuàng)新藥研發(fā)信心和預(yù)期。Biogen/衛(wèi)材侖卡奈單抗臨床III期成功有望2023年獲批侖卡奈單Lecanemab）是治療腦內(nèi)確認存在淀粉樣蛋白病理的AD所致輕度認知障礙和輕度AD