呼吸道病毒感染的致病機理及中藥

呼吸道病毒感染的致病機理及中藥作用靶點的探討

北京中醫(yī)藥大學東方醫(yī)院呼吸科史利卿

2/6/20231討論主題前言呼吸道病毒感染致病機理的認識治療的目的和切入點中西醫(yī)治療現(xiàn)狀與分析中藥作用靶點的探討有關研究的思考流感樣病例中醫(yī)證候學特點觀察2/6/20232

前言

呼吸道病毒感染是臨床常見病、多發(fā)病，在全部急性呼吸道感染中有90%-95%是由病毒所致。目前，細菌感染多能得到有效的治療和控制，而病毒感染性疾病越來越成為危害人類健康的重要因素。近幾年來，流感的發(fā)生呈現(xiàn)活躍態(tài)勢，流感流行時常嚴重影響人們的生活工作和健康；而發(fā)生于2003年的“傳染性非典型性肺炎”（SARS）更引起世界范圍內的強烈關注，但有關該類疾病的研究包括流行病學、病因病理、診斷治療、藥物開發(fā)等多方面研究相對滯后，應當予以重視。2/6/20233致病機理的認識基本認識：一般認為呼吸道病毒感染致病機理有二：其一是病毒侵入呼吸道后對呼吸器官的直接損傷；其二是機體與侵入病毒相互作用產生病變，包括炎癥反應，免疫損傷。致病機理認識的新進展--炎癥與免疫：病毒感染后的直接損傷已為大家所熟知，而感染后炎癥與免疫損傷的產生及其機理尤其是細胞因子在感染和炎癥產生過程中的作用日益引起關注。并有較多相關研究報道。2/6/20234致病機理認識的新進展--炎癥與免疫實驗研究：國外文獻報道在腺病毒感染模型小鼠中，在肺部早期浸潤階段，肺中并無病毒的增殖，而小鼠肺中及血漿中均可檢測到高效價的IL-1、IL-6、TNF-α，表明肺部炎癥可以在沒有病毒增生的情況下產生［1］；有研究表明流感病毒FM1鼠肺適應株感染小鼠后，導致氣道和肺實質的損傷以及細支氣管炎和肺炎的發(fā)生。病毒本身和病毒感染而產生的細胞因子在不同程度上參與了炎癥反應，且已肯定細胞因子起了重要作用［2］。2/6/20235致病機理認識的新進展--炎癥與免疫實驗研究：純化的流感病毒神經氨酸酶可誘導巨噬細胞釋放IL-1,TNF-α[3]；全病毒可誘導外周血單個核細胞產生IL-1、IL-6、TNF-α[4],刺激肺上皮細胞產生TNF-α[5]。因此，免疫細胞和感染的上皮細胞是病毒感染后前炎癥因子的來源。國內有關研究發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染小鼠后，產生典型的呼吸器官炎癥改變，而且病毒感染后小鼠血漿中某些細胞因子水平（尤其是TNF-α明顯變化）［6、7］。2/6/20236致病機理認識的新進展--炎癥與免疫實驗研究炎癥與細胞因子：IL-1、TNF-α等炎癥因子使局部血管擴張，通透性增加，補體、急性期蛋白等隨血漿滲出；同時這些細胞因子可激活血管內皮細胞及白細胞，使細胞表面粘附分子表達增加，加強白細胞與血管內皮細胞的粘附[8]，使大量中性粒細胞和單個核細胞外滲。適度的細胞因子產生，導致炎癥反應，增強了局部的抗感染免疫，但細胞因子的過量產生會導致嚴重的病理損傷。已有實驗證實，流感病毒肺炎模型小鼠的肺部炎癥病變程度與支氣管肺泡灌洗液中TNF-α的水平一致，用TNF-α抗體治療能減輕肺部炎癥病變。2/6/20237致病機理認識的新進展--炎癥與免疫實驗研究IL-10是一種重要的抗炎因子，對促炎介質的釋放有抑制作用，如IL-10可明顯抑制內毒素血癥時的發(fā)熱反應，抑制IL-6、IL-8、TNF-α的分泌及粒細胞聚集[9]，在廣泛抑制上述炎癥介質的同時，上調IL-1ra、sTNFR等2炎癥介質[10]，有利于體內炎癥因子及抗炎因子的平衡。2/6/20238致病機理認識的新進展--炎癥與免疫臨床研究病毒感染與SIRS：近年來，由感染因素引發(fā)的炎性反應日益為人們重視，嚴重者可產生全身炎性反應綜合征（SIRS），大多數(shù)學者認為SIRS的發(fā)生和幾組細胞的激活和多種炎性介質的失控性釋放有關，包括TNF、IL-1、IL-6、IL-8等［11］，病毒作為引發(fā)因素之一，與SIRS的發(fā)生密切相關。另一項有關病毒性上呼吸道感染的臨床研究表明，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α明顯增高，治療后降至正常，同時臨床癥狀改善［12］。2/6/20239致病機理認識的新進展--炎癥與免疫臨床研究“傳染性非典型性肺炎”（SARS）的病因基本明確為變異的冠狀病毒感染所致，但發(fā)病機制及致病機理尚不明確。隨著臨床與基礎研究的不斷深入，不少學者發(fā)現(xiàn)，病毒感染后人體免疫狀態(tài)的變化是其重要的致病機理。包括T淋巴細胞數(shù)量、T細胞亞群、細胞因子（IL-1、IL-2、IL-6、IL-10、TNF-α）等的變化。指出免疫過激引起的免疫損傷是重要的致病機理。糖皮質激素在SARS治療中的主要作用可能為抑制機體過激的免疫反應，尤其是細胞免疫反應。2/6/202310致病機理認識的新進展--炎癥與免疫小結呼吸道病毒感染過程中，其致病機理是非常復雜的，除了病毒的直接損傷外，免疫損傷也是其重要的致病機理。病毒的各種結構蛋白可在體內誘導細胞及體液免疫應答。但是，病毒誘生的免疫應答除可引起免疫保護作用外，還可引起一定的免疫病理損傷。在感染過程中免疫細胞釋放多種細胞因子，它們之間存在著復雜的網絡聯(lián)系，決定著疾病的發(fā)生、發(fā)展和預后。2/6/202311致病機理認識的新進展--炎癥與免疫此外各類T細胞亞群在感染過程中也有其重要作用，Th1、Th2體內應答不平衡可能是某些病毒感染中的關鍵環(huán)節(jié)。Th1細胞分泌IL-2、IFN-γ等，激活CTL細胞、巨噬細胞，增強NK細胞活性，促進細胞免疫應答；Th2細胞分泌IL-4、IL-10等，促進體液免疫應答。Th1、Th2細胞通過分泌細胞因子而相互抑制。2/6/202312治療的目的和切入點

針對病毒病原的治療—抗病毒針對致病機理的治療—免疫調節(jié)針對臨床癥狀的治療—對癥治療2/6/202313中西藥治療研究現(xiàn)狀及分析

西醫(yī)治療：仍以對癥治療及抗病毒化學治療為主。常用的抗病毒化學治療藥物主要有核苷類、金剛胺類以及神經胺酸酶抑制劑。對癥治療藥物則多以解熱鎮(zhèn)痛藥物為主要組成成分，如新康泰克等，只有“快克”等少數(shù)品種添加“金剛烷胺”等抗病毒成分。從治療學角度來看，病毒在細胞內增殖，藥物在體液中不能發(fā)揮作用，必須進入細胞內才能有效；另外也必須在病毒體內初期階段（發(fā)病48小時之內）使用才能有治療作用，因此，抗病毒藥物的臨床效果有限。對癥治療則存在發(fā)熱等臨床癥狀反復、病程遷延、有一定副作用等不足。2/6/202314中西藥治療研究現(xiàn)狀及分析中醫(yī)藥治療方面：既往有長期的大量的臨床經驗，遠至東漢張仲景《傷寒論》始就有外感熱病治療的理法方藥記載，近現(xiàn)代更是進行了大量研究。認為病毒性呼吸道感染屬于中醫(yī)外感熱病范疇，呼吸道病毒屬風熱病邪；辯證治療主要運用宣肺解表、清熱解毒、活血化淤、扶正祛邪幾個法則；治療藥物包括中藥復方、單味藥、中藥提取物等。常用中成藥及中藥針劑有感冒清熱沖劑、柴胡飲沖劑、感冒退熱沖劑、銀翹散、抗病毒口服液、板蘭根沖劑等，具有較好的臨床療效，且不良反應報道較少［13］［14］。2/6/202315中西藥治療研究現(xiàn)狀及分析中藥藥效學機理研究:眾多研究表明,不少中藥具有解熱鎮(zhèn)痛、抗病毒及免疫調節(jié)作用。其中免疫調節(jié)作用更為引人注目。其中瓜霜退熱靈、雙黃連口服液、雙黃連粉針劑、魚腥草注射液、穿琥寧注射液、清開靈注射液等，均有藥物抗病毒作用的研究報道［13］［14］。免疫學研究表明流感病毒感染小鼠后，產生典型的呼吸器官炎癥改變，中藥治療后炎癥減輕；而且病毒感染后小鼠血漿中炎性因子IL-1、TNF-α水平升高，抗炎因子IL-10的含量減少，中藥治療后IL-1、TNF-α顯著下降，而IL-10活性水平增高［15、16］。提示中藥可能通過免疫調節(jié)作用而產生療效。2/6/202316中西藥治療研究現(xiàn)狀及分析存在的問題：有關研究多見于兒科領域，而對成人病毒性呼吸道感染重視不足。基礎研究與臨床研究存在脫節(jié)現(xiàn)象。實驗研究中，重視抗病毒，而較為忽視作為一個整體的病的研究。偏重于對免疫功能增強作用的研究，而對該病過程中免疫病理損害的產生機理認識不足。2/6/202317中藥作用靶點的探討呼吸道病毒感染臨床治療中，辨證運用宣肺解表、清熱解毒等藥物時，患者多于藥后數(shù)小時汗出熱退，幾天內癥狀很快緩解，且無明顯反復。若從病毒自然病程、病毒復制、產生炎癥的過程來看，其作用之快，似乎不能主要以抗病毒作用解釋；此外，病毒的嚴格活細胞寄生性特點使藥物尤其是大分子物質為主要有效成分的中藥制劑在體內難以達到具有抗病毒作用的有效濃度；一項有關病毒性上呼吸道感染中醫(yī)藥治療的臨床研究表明，病毒性上呼吸道感染患者血清中IL-1、IL-6、TNF-α明顯增高，中藥治療后降至正常，同時臨床癥狀改善［18］。提示中藥可能更多地是通過免疫調節(jié)作用而非直接抗病毒作用而產生療效。2/6/202318有關研究思路的探討過去的研究中似乎更加重視藥物的抗病毒作用，因此抗病毒——治病成為當然的思維定式，中西藥的研究重點也在于此。當前需解決的主要問題是呼吸道病毒感染（包括SARS病毒）的主要致病機制是什么？藥物作用靶點在哪里？既往的臨床觀察和實驗研究結果提示我們，在呼吸道病毒感染過程中，由病毒引發(fā)的免疫紊亂及免疫病理損傷可能是其主要的致病機理?；诖?，認為今后在呼吸道病毒感染性疾?。ò⊿ARS）的研究中應當更加重視病毒感染后機體免疫紊亂狀態(tài)的發(fā)生變化規(guī)律及其藥物的影響；中藥藥效學研究的重點更應在此。2/6/202319流感樣病例中醫(yī)證候學特點觀察目的：觀察流感樣病例中醫(yī)證候學分布特點及與體質因素的關系。

方法：采用橫斷面調查方法回顧224例流感樣病例流行病學資料并分析其中醫(yī)證候學資料，總結中醫(yī)證候學分布特點及與體質因素的相關性。

2/6/202320摘要結果：224例流感樣病例發(fā)病前多有與疾病發(fā)生相關的因素存在，如受涼、勞累、與發(fā)熱病人接觸及飲食等因素；發(fā)病前多出現(xiàn)“火熱上炎”的表現(xiàn)；發(fā)病時普遍出現(xiàn)惡寒發(fā)熱汗出、咽痛咽癢等邪犯肺衛(wèi)之象；發(fā)病人群以正常型體質及陰虛型體質為主，臨床有典型的風寒或風熱表現(xiàn)者，同時也有一部分患者出現(xiàn)寒熱錯雜的表現(xiàn)。結論：流感樣病例發(fā)病前及發(fā)病時中醫(yī)證候學分布特點明顯、發(fā)病與體質因素具有一定的相關性，提示其證候學分布特點在預防及早期診治時的重要意義。

2/6/202321研究背景流感病毒引起的急性傳染性上呼吸道病毒感染性疾病----時行感冒可引起全氣道感染，同時又是慢性氣流限制性疾病急性加重的重要感染性因素之一屬中醫(yī)“外感熱病”、“時行感冒”范疇，中醫(yī)中藥具有療效顯著、副作用少等優(yōu)勢2/6/202322大流行散發(fā)中等流行發(fā)病機理-西醫(yī)學認識2/6/202323發(fā)病機理-西醫(yī)學認識※

致病機理流感病毒人鼻粘膜纖毛上皮細胞粘膜充血、水腫及淺表潰瘍纖毛上皮細胞損傷和脫落病毒及其產物入血全身癥狀毒性物質炎性反應免疫損傷2/6/202324臨床資料

診斷標準

西醫(yī)診斷標準符合衛(wèi)生部辦公廳印發(fā)的《流感樣病例暴發(fā)疫情報告及處理指南（試行）》（衛(wèi)辦疾控發(fā)[2006]108號）

發(fā)熱（腋下溫度≥38.0℃），伴咳嗽或咽痛之一，缺乏其他實驗室確定診斷依據(jù)。

1、流行病學特點：在流行季節(jié)，一個單位或地區(qū)同時出現(xiàn)大量上呼吸道感染病人；短時間期內本地區(qū)或鄰近地區(qū)上呼吸道感染病人明顯增多；或醫(yī)院門診上呼吸道感染病人明顯增多。

2、臨床癥狀：出現(xiàn)急起畏寒、高熱、頭痛、頭暈、全身酸痛、乏力等中毒癥狀。最高體溫≥38℃，可伴有咽痛、干咳、流涕、流淚等呼吸道癥狀。少數(shù)病例有食欲減退，伴有腹痛、腹脹、嘔吐和腹瀉等消化道癥狀。

3、實驗室診斷：外周血象白細胞總數(shù)不高或偏低，淋巴細胞相對增加，重癥者多有白細胞總數(shù)及淋巴細胞計數(shù)下降。2/6/202325臨床資料診斷標準

中醫(yī)證候診斷標準參考《中醫(yī)內科學》及《中藥新藥臨床研究指導原則（第二輯）》

（1）風寒型：發(fā)熱惡寒，無汗，口不渴，全身酸痛，鼻塞流清涕，咽癢，痰稀或干咳無痰，苔薄白脈浮緊。

（2）風熱型：發(fā)熱不惡寒，汗出，口渴，頭暈痛，鼻塞流黃涕，咽痛，咳嗽咯黃白痰，苔薄黃脈浮數(shù)。2/6/202326診斷標準

體質類型分類標準參照王琦的7分法分為：正常型、陽虛型、陰虛型、氣虛型、濕熱型、痰濕型、瘀血型。

臨床資料2/6/202327臨床資料

納入標準

1、符合西醫(yī)診斷標準2、初次發(fā)病48小時內3、年齡在18-65歲之間4、有一定的表述能力，能夠較為準確的表述病情

排除標準

1、不符合納入標準者2、妊娠、哺乳期婦女，精神病患者3、合并心、肝、腎功能和造血系統(tǒng)嚴重原發(fā)病者符合上述其中一項者，即予排除。

2/6/202328方法

觀察方法

記錄病人一般性資料（包括性別、年齡）、發(fā)病時間、發(fā)病過程、診療經過，觀察并記錄病人就診時癥狀、體征及實驗室檢查，詢問并記錄病人發(fā)病前癥狀及可反映體質特點的相關臨床表現(xiàn)，采用橫斷面調查的群體調查方法，觀察臨床證候學分布特點及與體質因素之間的關系。

2/6/202329方法

統(tǒng)計方法使用MicrosoftExcel建立數(shù)據(jù)庫，根據(jù)自擬《流行性感冒臨床觀察表》，逐一輸入患者資料，使用SPSS13.0就相關數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計。

2/6/202330結果證候學分布特點

----發(fā)病前相關因素224例流感樣病例中，僅有16例患者發(fā)病前一周無明顯誘發(fā)因素，其余208例患者發(fā)病前一周均存在不同程度的與疾病發(fā)生可能相關的因素。其中，92例患者發(fā)病前有明確的發(fā)熱病人接觸史；135例患者發(fā)病前一周有明確的受寒病史；92例患者發(fā)病前有熬夜勞累；65例患者發(fā)病前有飲食不節(jié)的情況；19例患者發(fā)病前吸煙飲酒的情況較平時嚴重。117例女性患者發(fā)病時，22例正處于經期，占18.80%；17例處于月經期前一周，占14.53%；12例處于月經后一周，占10.26%。

2/6/202331結果證候學分布特點

----發(fā)病前相關因素

2/6/202332結果證候學分布特點

----發(fā)病前癥狀表現(xiàn)特點在224例流感樣病例中，有157例在發(fā)熱前一周出現(xiàn)不同程度“火熱上炎”的表現(xiàn)，其中鼻咽干燥83例、咽痛72例、口苦口臭40例、明顯口渴12例、口瘡牙痛30例、皮膚紅腫20例、便秘37例，另有鼻塞流涕14例、乏力氣短18例、食少無味14例、嘔惡噯氣5例、失眠多夢9例、咽癢9例、頭痛7例、盜汗2例、五心煩熱4例。2/6/202333結果證候學分布特點

----發(fā)病前癥狀表現(xiàn)特點

2/6/202334

224例流感樣病例中，就診前體溫最高達40.0℃，Tmax≥39℃患者55例，占總體24.55%。觀察人群就診前體溫主要集中在38.1℃-39℃之間，有167例，占總人群74.55%。18-45歲人群中，就診前最高體溫Tmax≥38.1℃的有162例，占該人群總數(shù)的92%；而46-65歲人群中，就診前最高體溫Tmax≥38.1℃的有38例，占該人群總數(shù)的79.59%。經χ2檢驗，青年人群與中年人群就診前體溫高低存在顯著差異（P=0.003<0.01）。結果證候學分布特點

----發(fā)病時癥狀表現(xiàn)特點-體溫2/6/202335主要癥狀例數(shù)百分比發(fā)熱伴明顯惡寒11953.13%發(fā)熱伴輕度惡寒10145．09%頭身疼痛12857.14%咽痛、咽癢、咽干19587.05%舌象舌質邊尖紅21495.54%淡104.46%舌苔白而厚膩3917.41%薄白6026.79%黃而厚膩5122.77%薄黃5223.21%苔少津虧229.82%脈象浮數(shù)13560.27%浮緊6026.79%沉而細135.80%浮而滑167.14%結果：主要癥狀2/6/202336結果證候學分布特點

----癥狀表現(xiàn)特點-主要癥狀

2/6/202337

惡寒例數(shù)最高體溫（n/%）

（℃）≥39.1℃38.1-39℃≤38℃明顯1191915.978879.951210.0838.62±0.42輕度1011211.887877.231110.8938.60±0.42證候學分布特點

----癥狀表現(xiàn)特點-惡寒程度與體溫2/6/202338結果證候學分布特點

----癥狀表現(xiàn)特點-惡寒程度與體溫

經t檢驗，發(fā)病過程中有明顯惡寒患者與出現(xiàn)輕度惡寒的患者體溫雖未存在顯著差異，但可見不同程度的惡寒癥狀多集中出現(xiàn)在38.1-39℃體溫區(qū)間。2/6/202339證候學分布特點

----癥狀表現(xiàn)特點-兼夾證224例流感樣病例中，除主證外，還出現(xiàn)不同程度的兼挾證候。其中，出現(xiàn)納呆甚或厭食表現(xiàn)的有139例，占人群總數(shù)的62.05%。由下表可以看出發(fā)病過程中兼有夾濕型表現(xiàn)的患者明顯多于其它。2/6/202340兼證表現(xiàn)例數(shù)百分比（%）夾濕型頭重或頭脹如裹3415.18肢體困倦7834.82苔白膩3917.41納呆甚或厭食13962.05夾痰型頭暈9441.96嘔惡3816.96脈滑167.14證候學分布特點

----癥狀表現(xiàn)特點-兼夾證2/6/202341結果證候學分布特點

----癥狀表現(xiàn)特點-兼夾證

2/6/202342結果辨證分型：224例流感樣病例中，典型的風寒表現(xiàn)者61例，占27.23%；典型風熱表現(xiàn)者117例，占52.23%；另有寒熱錯雜表現(xiàn)者46例，占20.53%。2/6/202343結果體質因素分析經χ2檢驗，調查人群體質構成與健康人群體質類型構成[5]存在顯著性差異（P=0.000<0.01）；男女體質構成存在差異（P=0.011<0.05）。

2/6/202344★中醫(yī)治療優(yōu)勢明顯，但相關中醫(yī)證候學研究報道不多?！锉狙芯坑^察了224例流感樣病例，表現(xiàn)發(fā)病前多有與疾病發(fā)生相關的因素存在，如受涼、勞累、與病人接觸及飲食等因素。--自身抗病力降低加之病毒侵襲是主要發(fā)病原因?！镏嗅t(yī)學認為，飲食不節(jié)，過食肥甘酒食，脾胃被困、痰濕內生，中焦飲食積滯、痰濁化熱，感邪后邪氣易從熱化?！铩秲冉洝分杏小皠趧t氣耗”之說，《素問