潔凈室(區(qū))的基本要求以及測(cè)試維護(hù)

潔凈室（區(qū)）的基本要求

以及測(cè)試維護(hù)2/6/20231內(nèi)容

空氣凈化概述YBB標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)

潔凈室（區(qū)）的基本要求

潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制2/6/20232空氣凈化的主要過(guò)程空氣凈化主要的過(guò)程一是利用過(guò)濾器有效地控制送入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都會(huì)依附在微粒上，微粒過(guò)濾同時(shí)也濾掉了細(xì)菌；二是利用合理的氣流組織排除已經(jīng)發(fā)生的污染，由送風(fēng)口送入潔凈空氣，使室內(nèi)產(chǎn)生的微粒和細(xì)菌被潔凈空氣稀釋后強(qiáng)迫其由回風(fēng)口進(jìn)入系統(tǒng)的回風(fēng)管路，在空調(diào)設(shè)備的混合段和從室外引入的經(jīng)過(guò)過(guò)濾的新風(fēng)混合，再經(jīng)過(guò)進(jìn)一步過(guò)濾后又進(jìn)入室內(nèi)，通過(guò)反復(fù)的循環(huán)就可以把污染控制在一個(gè)穩(wěn)定的水平上，這個(gè)水平就應(yīng)該低于相應(yīng)的潔凈度級(jí)別；三是通過(guò)調(diào)整，使不同級(jí)別潔凈室室內(nèi)的空氣靜壓大于5帕（包括與非潔凈區(qū)），與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內(nèi)。2/6/20233空氣凈化系統(tǒng)的三級(jí)過(guò)濾示意圖2/6/20234藥品GMP、藥包材13號(hào)令以及YBB00412004測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)GMP第三章廠房與設(shè)施（8～30條）第七章驗(yàn)證（57～60條）GMP附錄藥包材13號(hào)令YBB00412004《藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的測(cè)試方法》2/6/20235YBB標(biāo)準(zhǔn)概述安全和有效是生產(chǎn)直接接觸藥品、不洗即用的藥包材的通用要求，因此藥包材要在控制的制造條件下生產(chǎn)，特別是對(duì)于產(chǎn)品的事后檢查或檢驗(yàn)所不能充分鑒定其結(jié)果的工藝，其效能無(wú)法通過(guò)產(chǎn)品的檢查或檢驗(yàn)以確證，由于這個(gè)原因，生產(chǎn)的環(huán)境條件應(yīng)在使用前進(jìn)行驗(yàn)證，并履行常規(guī)的監(jiān)控和維護(hù)保養(yǎng)。YBB00412004標(biāo)準(zhǔn)提供有關(guān)藥包材生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）測(cè)試的基本要點(diǎn)和指導(dǎo)原則。適用于直接接觸藥品、不洗即用的藥包材生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測(cè)試和監(jiān)控，雖然本標(biāo)準(zhǔn)并不包括非直接接觸藥包材的生產(chǎn)廠房，但所述及的原則對(duì)這些廠房也可能有指導(dǎo)意義。2/6/20236YBB測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)的起草藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法

CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，F(xiàn)DA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP27-1116MicrobiologicalEvaluationofCleanRoomsandOtherControlledEnvironmentsPDABethesda,Maryland,USA－MicrobiologicalRiskAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsGB50073－2002潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范JGJ71－90潔凈室施工和驗(yàn)收規(guī)范等等2/6/20237以懸浮粒子為例與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較動(dòng)態(tài)與靜態(tài)分級(jí)數(shù)值對(duì)核心區(qū)的控制2/6/20238空氣潔凈級(jí)別（美國(guó)）

Airclassification(US)在靜態(tài)條件下進(jìn)行驗(yàn)收和最終房間級(jí)別確定在動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行（有人員參與，操作在進(jìn)行中）

QualificationduringstaticconditionsandFinalclassification(US)underdynamicconditions(personnelPresent,operationsongoing)2/6/20239以浮游菌為例與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較EUGMP附錄1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////2/6/202310以沉降菌為例與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較EUGMP附錄1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別GradeA<1100<1M3.5/GradeA<1Class5GradeB≤51000≤3//GradeB≤5Class6GradeC≤5010000≤5M5.5/GradeC≤50Class7GradeD≤100100000≤50M6.5/GradeD≤100Class8/////////2/6/20231113號(hào)令與YBB標(biāo)準(zhǔn)的角色

代表目前最好的規(guī)范

各種頒布內(nèi)容的綜合

普遍適用于藥包材生產(chǎn)制造業(yè)

便于閱讀和參考 YBB標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)于藥包材的注冊(cè)2/6/202312藥包材潔凈室的基本要求凡生產(chǎn)直接接觸藥品不洗即用的包裝材料或容器的企業(yè)應(yīng)考慮設(shè)置與所包裝藥品相同級(jí)別的潔凈室（區(qū)）HVAC系統(tǒng)工程、工藝布局和相關(guān)維護(hù)設(shè)施應(yīng)遵循物料和產(chǎn)品發(fā)生任何污染的危險(xiǎn)度降至最低的原則。當(dāng)生產(chǎn)技術(shù)不能保證藥包材生產(chǎn)不受污染或不能有效排除污染時(shí)，該生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級(jí)別應(yīng)在條件許可的前提下提高生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)為密閉空間，具備粗效過(guò)濾的集中送風(fēng)系統(tǒng)，內(nèi)表面應(yīng)平整光滑，無(wú)顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。應(yīng)使用現(xiàn)行的設(shè)計(jì)和安裝標(biāo)準(zhǔn)2/6/202313潔凈區(qū)的周邊環(huán)境及格局潔凈室（區(qū)）周圍環(huán)境應(yīng)保持清潔整齊，沒(méi)有露土地面。潔凈廠房周圍的道路面層，應(yīng)選用整體性能好、發(fā)塵少的材料。潔凈廠房周圍應(yīng)進(jìn)行綠化，可鋪植草坪，但不應(yīng)種植對(duì)生產(chǎn)有害的植物，并不妨礙消防作業(yè)。藥包材生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室（區(qū)）應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流物流不穿越或少穿越的區(qū)域。潔凈室（區(qū)）應(yīng)為密閉廠房。藥包材生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品的分類和用途確定相應(yīng)潔凈級(jí)別，并據(jù)此結(jié)合藥包材的生產(chǎn)工藝進(jìn)行凈化廠房的設(shè)計(jì)和施工，以保證產(chǎn)品在符合規(guī)定的環(huán)境里生產(chǎn)。應(yīng)考慮與產(chǎn)品的生產(chǎn)流程相匹配。以最短的時(shí)間，即最小被污染的原則來(lái)制訂的。一般來(lái)說(shuō)，生產(chǎn)流程是按照產(chǎn)品的生產(chǎn)流向順序排列，不迂回交叉，不相互影響；應(yīng)考慮影響潔凈指標(biāo)的因素，主要是廠房結(jié)構(gòu)、裝修材料、門窗、生產(chǎn)設(shè)備、布局、工藝、人員等等，應(yīng)在滿足使用要求的同時(shí)滿足潔凈要求。2/6/202314分類舉例舉例不同類型藥包材的潔凈區(qū)布置值得關(guān)注的問(wèn)題2/6/202315藥用丁基橡膠瓶塞藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域物料緩沖沖邊硫化停放成形混煉配料脫外包清洗硅化烘干內(nèi)包裝外包裝2/6/202316塑料輸液袋

（包括注射劑用塑料容器）備料拉管印刷物料緩沖脫外包制袋、分切、熱合、檢查輸液灌裝藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域2/6/202317藥用氣霧劑噴霧閥門藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域零件清洗裝配檢查夾固成形物料緩沖內(nèi)包裝脫外包外包裝非控制區(qū)100000級(jí)2/6/202318藥用復(fù)合膜（片）、復(fù)合膜（袋）其中“復(fù)合”工序可分為干法、濕法、流延、共擠等數(shù)種。藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域備料印刷涂布復(fù)合熟化物料緩沖內(nèi)包裝制袋分切脫外包外包裝非控制區(qū)300000級(jí)2/6/202319藥用PVC及各種復(fù)合硬片藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域收卷復(fù)合熟化分切檢查物料緩沖內(nèi)包裝配料煉塑壓延脫外包外包裝2/6/202320藥品包裝用PTP鋁箔物料緩沖藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域備料內(nèi)包裝印刷涂布熟化裁切脫外包外包裝非控制區(qū)300000級(jí)2/6/202321值得關(guān)注的問(wèn)題空調(diào)機(jī)組的設(shè)計(jì)和安裝與生產(chǎn)需求不適應(yīng)回風(fēng)管道的設(shè)計(jì)和安裝不合理廠房布局不適應(yīng)工藝流程及其空氣潔凈度要求，例如，生產(chǎn)區(qū)作為人流或物流通道，交叉往返太多，盥洗室和生產(chǎn)區(qū)或貯存區(qū)直接往來(lái)相通。不同生產(chǎn)操作和相鄰的廠房之間未能有效隔離，且有妨礙不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料的出入，沒(méi)有防止交叉污染的產(chǎn)生，特別室級(jí)別不同的窗戶之間沒(méi)有緩沖設(shè)施潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間，沒(méi)有人、物獨(dú)立的緩沖設(shè)施，人流、物流走向也不合理10000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備穿越了更低級(jí)別的區(qū)域2/6/202322YBB測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試人員測(cè)試儀器測(cè)試方法注意事項(xiàng)2/6/202323人員和物品的出入控制在潔凈室（區(qū)）內(nèi)，所需工作人員應(yīng)滿足最小數(shù)量，同時(shí)，潔凈環(huán)境以外區(qū)域的工作人員也應(yīng)盡可能監(jiān)控。這在滿足測(cè)試條件時(shí)尤其重要；不得在潔凈室（區(qū)）內(nèi)佩戴腕表和飾物、不得化妝；潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作的空氣潔凈度等級(jí)要求相適應(yīng)所有的工作人員，包括與測(cè)試、維護(hù)有關(guān)的人員，應(yīng)該定期接受與潔凈室（區(qū)）生產(chǎn)有關(guān)的培訓(xùn)，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識(shí)和基本微生物知識(shí)潔凈室（區(qū)）的測(cè)試人員應(yīng)進(jìn)行本專業(yè)的培訓(xùn)并獲得相應(yīng)資格后才能履行對(duì)潔凈室（區(qū)）測(cè)試的職責(zé)2/6/202324注意事項(xiàng)在進(jìn)行測(cè)試之前，應(yīng)先確定待測(cè)區(qū)域、測(cè)試狀態(tài)、儀器設(shè)備、測(cè)試規(guī)程、采樣點(diǎn)位置、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)注意事項(xiàng)；建立環(huán)境監(jiān)測(cè)程序，這樣才能證實(shí)設(shè)備以及產(chǎn)品的接觸環(huán)境是潔凈和衛(wèi)生的，并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當(dāng)水平；所有儀器設(shè)備在未進(jìn)入被測(cè)區(qū)域時(shí)，應(yīng)保證其符合性、有效性和已完成清潔，或在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)準(zhǔn)備和存放（用保護(hù)罩或其它適當(dāng)?shù)赝庹直Ｗo(hù)儀器）；測(cè)試人員在測(cè)試時(shí)必須穿戴符合被測(cè)環(huán)境級(jí)別的潔凈工作服；在測(cè)試時(shí)應(yīng)避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染；2/6/202325測(cè)試方法測(cè)試順序溫度,相對(duì)濕度的影響換氣次數(shù)/風(fēng)速的影響靜壓差的影響氣流組織與自凈時(shí)間對(duì)測(cè)試的影響測(cè)試數(shù)據(jù)的處理2/6/202326可能存在的問(wèn)題因?yàn)闇貪穸葘?duì)風(fēng)速風(fēng)量、潔凈度、微生物都有一定的影響，特別是對(duì)潔凈度和微生物的影響，所以也要引起足夠的重視。（比如溫度升高塵埃粒子運(yùn)動(dòng)速度加快，如果濕度增加塵粒自重就增加，比較容易消除塵粒，但有利細(xì)菌生長(zhǎng)、繁衍，微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，還會(huì)產(chǎn)生靜電問(wèn)題，可能使灰塵吸附在金屬表面。濕度降低塵粒還會(huì)更容易揚(yáng)起，）2/6/202327可能存在的問(wèn)題有的廠房自凈能力很差，污染后會(huì)長(zhǎng)時(shí)間的靜不下來(lái)。一般原因是風(fēng)量不夠、壓差相反、氣流形式差等原因。其實(shí)自凈能力是衡量?jī)艋到y(tǒng)好壞的一項(xiàng)重要指標(biāo)。自凈能力強(qiáng)的廠房，動(dòng)態(tài)狀況就比較好，并且最具有實(shí)用性。自凈時(shí)間：自凈時(shí)間表明了潔凈室的“恢復(fù)能力”。本項(xiàng)測(cè)定必須在潔凈室停止運(yùn)行相當(dāng)時(shí)間，室內(nèi)含塵濃度已接近大氣塵濃度時(shí)進(jìn)行。先測(cè)出潔凈室室內(nèi)懸浮粒子濃度，立即開(kāi)機(jī)運(yùn)行，定時(shí)讀數(shù)直到室內(nèi)懸浮粒子濃度達(dá)到最低限度為止，這段時(shí)間即為自凈時(shí)間，自凈時(shí)間代表了凈化系統(tǒng)對(duì)污染源的稀釋或消除能力。一般單向流潔凈室的自凈時(shí)間為10min以內(nèi)比較好；而非單向流潔凈室則應(yīng)不大于30min2/6/202328可能存在的問(wèn)題換氣次數(shù)如果只講風(fēng)速的話，將無(wú)法對(duì)潔凈廠房進(jìn)行評(píng)價(jià)。設(shè)想如果在廠房?jī)?nèi)只安裝了一個(gè)面積很小的過(guò)濾器，然而只需要很少的風(fēng)量通過(guò)，就會(huì)在風(fēng)口產(chǎn)生一定的風(fēng)速，然而無(wú)論多大的廠房只要有這一點(diǎn)風(fēng)速就可以算潔凈區(qū)的話很不合理。因?yàn)轱L(fēng)速體現(xiàn)的是風(fēng)量和面積（過(guò)濾器的面積）的流速關(guān)系，而換氣次數(shù)體現(xiàn)的是風(fēng)量和體積（廠房體積）的倍數(shù)關(guān)系，也就是說(shuō)體現(xiàn)了整個(gè)潔凈室內(nèi)每小時(shí)潔凈空氣輪換的次數(shù)。2/6/202329可能存在的問(wèn)題壓差的測(cè)試應(yīng)在所有的門都關(guān)閉的條件下，由高壓向低壓、由平面布置上與外界最遠(yuǎn)的里間房間開(kāi)始，依次向外測(cè)試；有孔洞相通的不同等級(jí)相鄰的潔凈室（區(qū)），其洞口處宜有合理的氣流流向等等關(guān)于“煙霧”測(cè)試國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中提到的“氣流流型”測(cè)試2/6/202330數(shù)據(jù)分析中可能發(fā)生的問(wèn)題檢測(cè)項(xiàng)目不全塵粒最大允許數(shù)的檢測(cè)未按兩種粒徑同時(shí)檢測(cè)換氣次數(shù)檢測(cè)時(shí)以截面風(fēng)速代替靜壓差檢測(cè)未注明相對(duì)位置塵粒最大允許數(shù)的檢測(cè)評(píng)價(jià)中缺少95％置信上限值潔凈區(qū)布局或其他方面存在的問(wèn)題2/6/202331關(guān)于懸浮粒子測(cè)試時(shí)的采樣點(diǎn)布置最小采樣點(diǎn)數(shù)目的確定采樣次數(shù)采樣量采樣點(diǎn)布置９５％的置信上限2/6/202332浮游菌測(cè)試測(cè)試前應(yīng)檢查采樣器／培養(yǎng)皿等消毒氣流速度和采樣時(shí)間2/6/202333沉降菌測(cè)試測(cè)試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣2/6/202334潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制微生物的控制人員以及管理良好的規(guī)范以及執(zhí)行2/6/202335X生產(chǎn)區(qū)域

禁止的行為X如何減少對(duì)生產(chǎn)的威脅2/6/202336良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣2/6/202337及時(shí)報(bào)告皮膚或其他疾病情況2/6/202338人員的管理有能力，有資格，有經(jīng)驗(yàn)數(shù)量充分組織機(jī)構(gòu)完善、關(guān)鍵崗位人員配備合理生產(chǎn)，工程，維護(hù)，保潔等部門所有員工的培訓(xùn)：潔凈廠房，衛(wèi)生學(xué)，微生物學(xué)以及行為的基本培訓(xùn)制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則控制人員到最小量，出入控制2/6/202339人體是微生物和顆粒污染的主要來(lái)源顆粒無(wú)處不在

人眼可見(jiàn)最小顆粒為30微米坐著不動(dòng)能產(chǎn)生100,000個(gè)顆粒行走能產(chǎn)生5,000,000個(gè)顆粒跑動(dòng)能產(chǎn)生15,000,000個(gè)顆粒微生物在空氣和人體內(nèi)外表面包括細(xì)菌、病毒、霉菌和酵母人體攜帶的微生物數(shù)量驚人，且根據(jù)個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的不通因人而異2/6/202340微生物污染

－難以察覺(jué)的污染源一個(gè)字母“D”的發(fā)音可產(chǎn)生30個(gè)顆粒（>=5um）一個(gè)字母“P”的發(fā)音可產(chǎn)生100個(gè)顆粒（>=5um）說(shuō)話1分鐘可產(chǎn)生15,000-20,000個(gè)顆粒（>=5um）咳嗽可產(chǎn)生700,000-20,000個(gè)顆粒（>=5um）打噴嚏可產(chǎn)生1,400,000-20,000個(gè)顆粒（>=5um）2/6/202341設(shè)備表面，墻，地板

每天（100級(jí)）或每周（10，000級(jí)）進(jìn)行平板或棉簽取樣設(shè)定微生物污染標(biāo)準(zhǔn)和啟動(dòng)限、報(bào)警限自凈時(shí)間的測(cè)試監(jiān)控舉例2/6/202342測(cè)試中懸浮粒子與細(xì)菌的對(duì)比對(duì)于控制微生物污染來(lái)說(shuō)，了解微生物的污染途徑是必要的。微生物的污染通常有4種途徑：自身污染、接觸污染、空氣污染、其它污染。對(duì)于自身污染、接觸污染、其它污染均可通過(guò)嚴(yán)格管理來(lái)控制，而空氣污染是由空氣凈化系統(tǒng)帶來(lái)的。在《直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中所控制的空氣凈化系統(tǒng)的懸浮粒子是0.5um和5um粒徑的粒子。生物粒子因其生物特異性只能附著于3~7um以上粒徑的粒子上生存，即大氣菌的效率等價(jià)直徑為5um。我們的5um記數(shù)方法是以5um為底線將粒徑比它大的粒子全部記錄下來(lái)，通常5um以上粒子的多少直接影響到生物粒子的附著量。2/6/202343改進(jìn)和維護(hù)在潔凈廠