潔凈室(區(qū))的基本要求以及測(cè)試維護(hù)

潔凈室（區(qū)）的基本要求

以及測(cè)試維護(hù)2/6/20231內(nèi)容

空氣凈化概述YBB標(biāo)準(zhǔn)要點(diǎn)

潔凈室（區(qū)）的基本要求

潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制2/6/20232空氣凈化的主要過程空氣凈化主要的過程一是利用過濾器有效地控制送入室內(nèi)的全部空氣的潔凈度，由于細(xì)菌都會(huì)依附在微粒上，微粒過濾同時(shí)也濾掉了細(xì)菌；二是利用合理的氣流組織排除已經(jīng)發(fā)生的污染，由送風(fēng)口送入潔凈空氣，使室內(nèi)產(chǎn)生的微粒和細(xì)菌被潔凈空氣稀釋后強(qiáng)迫其由回風(fēng)口進(jìn)入系統(tǒng)的回風(fēng)管路，在空調(diào)設(shè)備的混合段和從室外引入的經(jīng)過過濾的新風(fēng)混合，再經(jīng)過進(jìn)一步過濾后又進(jìn)入室內(nèi)，通過反復(fù)的循環(huán)就可以把污染控制在一個(gè)穩(wěn)定的水平上，這個(gè)水平就應(yīng)該低于相應(yīng)的潔凈度級(jí)別；三是通過調(diào)整，使不同級(jí)別潔凈室室內(nèi)的空氣靜壓大于5帕（包括與非潔凈區(qū)），與室外大氣大于10帕，防止外界污染或交叉污染從門或各種縫隙部位侵入室內(nèi)。2/6/20233空氣凈化系統(tǒng)的三級(jí)過濾示意圖2/6/20234藥品GMP、藥包材13號(hào)令以及YBB00412004測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)GMP第三章廠房與設(shè)施（8～30條）第七章驗(yàn)證（57～60條）GMP附錄藥包材13號(hào)令YBB00412004《藥包材生產(chǎn)潔凈室（區(qū)）的測(cè)試方法》2/6/20235YBB標(biāo)準(zhǔn)概述安全和有效是生產(chǎn)直接接觸藥品、不洗即用的藥包材的通用要求，因此藥包材要在控制的制造條件下生產(chǎn)，特別是對(duì)于產(chǎn)品的事后檢查或檢驗(yàn)所不能充分鑒定其結(jié)果的工藝，其效能無法通過產(chǎn)品的檢查或檢驗(yàn)以確證，由于這個(gè)原因，生產(chǎn)的環(huán)境條件應(yīng)在使用前進(jìn)行驗(yàn)證，并履行常規(guī)的監(jiān)控和維護(hù)保養(yǎng)。YBB00412004標(biāo)準(zhǔn)提供有關(guān)藥包材生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）測(cè)試的基本要點(diǎn)和指導(dǎo)原則。適用于直接接觸藥品、不洗即用的藥包材生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測(cè)試和監(jiān)控，雖然本標(biāo)準(zhǔn)并不包括非直接接觸藥包材的生產(chǎn)廠房，但所述及的原則對(duì)這些廠房也可能有指導(dǎo)意義。2/6/20236YBB測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)的起草藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（1998年修訂）直接接觸藥品的包裝材料和容器的管理辦法

CodeofGMPforMedicinalProducts(Draft,2003，F(xiàn)DA)AustralianCodeofGMPforMedicinalProducts(16August2002)CodeofGMPforMedicinalProducts(2003，EU)ISO14644CleanroomsandassociatedcontrolledenvironmentsISO14698Cleanroomsandassociatedcontrolledenvironments－BiocontaminationcontrolUSP27-1116MicrobiologicalEvaluationofCleanRoomsandOtherControlledEnvironmentsPDABethesda,Maryland,USA－MicrobiologicalRiskAssessmentinPharmaceuticalCleanRoomsGB50073－2002潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范JGJ71－90潔凈室施工和驗(yàn)收規(guī)范等等2/6/20237以懸浮粒子為例與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較動(dòng)態(tài)與靜態(tài)分級(jí)數(shù)值對(duì)核心區(qū)的控制2/6/20238空氣潔凈級(jí)別（美國(guó)）

Airclassification(US)在靜態(tài)條件下進(jìn)行驗(yàn)收和最終房間級(jí)別確定在動(dòng)態(tài)條件下進(jìn)行（有人員參與，操作在進(jìn)行中）

QualificationduringstaticconditionsandFinalclassification(US)underdynamicconditions(personnelPresent,operationsongoing)2/6/20239以浮游菌為例與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較EUGMP附錄1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////2/6/202310以沉降菌為例與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比較EUGMP附錄1FDAGMP(Draft)USP27NFTGAGMPISO14644潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)潔凈度級(jí)別GradeA<1100<1M3.5/GradeA<1Class5GradeB≤51000≤3//GradeB≤5Class6GradeC≤5010000≤5M5.5/GradeC≤50Class7GradeD≤100100000≤50M6.5/GradeD≤100Class8/////////2/6/20231113號(hào)令與YBB標(biāo)準(zhǔn)的角色

代表目前最好的規(guī)范

各種頒布內(nèi)容的綜合

普遍適用于藥包材生產(chǎn)制造業(yè)

便于閱讀和參考 YBB標(biāo)準(zhǔn)對(duì)應(yīng)于藥包材的注冊(cè)2/6/202312藥包材潔凈室的基本要求凡生產(chǎn)直接接觸藥品不洗即用的包裝材料或容器的企業(yè)應(yīng)考慮設(shè)置與所包裝藥品相同級(jí)別的潔凈室（區(qū)）HVAC系統(tǒng)工程、工藝布局和相關(guān)維護(hù)設(shè)施應(yīng)遵循物料和產(chǎn)品發(fā)生任何污染的危險(xiǎn)度降至最低的原則。當(dāng)生產(chǎn)技術(shù)不能保證藥包材生產(chǎn)不受污染或不能有效排除污染時(shí)，該生產(chǎn)區(qū)域的潔凈級(jí)別應(yīng)在條件許可的前提下提高生產(chǎn)控制區(qū)應(yīng)為密閉空間，具備粗效過濾的集中送風(fēng)系統(tǒng)，內(nèi)表面應(yīng)平整光滑，無顆粒物脫落，墻面和地面能耐受清洗和消毒，以減少灰塵的積聚。應(yīng)使用現(xiàn)行的設(shè)計(jì)和安裝標(biāo)準(zhǔn)2/6/202313潔凈區(qū)的周邊環(huán)境及格局潔凈室（區(qū)）周圍環(huán)境應(yīng)保持清潔整齊，沒有露土地面。潔凈廠房周圍的道路面層，應(yīng)選用整體性能好、發(fā)塵少的材料。潔凈廠房周圍應(yīng)進(jìn)行綠化，可鋪植草坪，但不應(yīng)種植對(duì)生產(chǎn)有害的植物，并不妨礙消防作業(yè)。藥包材生產(chǎn)企業(yè)的潔凈室（區(qū)）應(yīng)布置在廠區(qū)內(nèi)環(huán)境清潔，人流物流不穿越或少穿越的區(qū)域。潔凈室（區(qū)）應(yīng)為密閉廠房。藥包材生產(chǎn)企業(yè)可以根據(jù)產(chǎn)品的分類和用途確定相應(yīng)潔凈級(jí)別，并據(jù)此結(jié)合藥包材的生產(chǎn)工藝進(jìn)行凈化廠房的設(shè)計(jì)和施工，以保證產(chǎn)品在符合規(guī)定的環(huán)境里生產(chǎn)。應(yīng)考慮與產(chǎn)品的生產(chǎn)流程相匹配。以最短的時(shí)間，即最小被污染的原則來制訂的。一般來說，生產(chǎn)流程是按照產(chǎn)品的生產(chǎn)流向順序排列，不迂回交叉，不相互影響；應(yīng)考慮影響潔凈指標(biāo)的因素，主要是廠房結(jié)構(gòu)、裝修材料、門窗、生產(chǎn)設(shè)備、布局、工藝、人員等等，應(yīng)在滿足使用要求的同時(shí)滿足潔凈要求。2/6/202314分類舉例舉例不同類型藥包材的潔凈區(qū)布置值得關(guān)注的問題2/6/202315藥用丁基橡膠瓶塞藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域物料緩沖沖邊硫化停放成形混煉配料脫外包清洗硅化烘干內(nèi)包裝外包裝2/6/202316塑料輸液袋

（包括注射劑用塑料容器）備料拉管印刷物料緩沖脫外包制袋、分切、熱合、檢查輸液灌裝藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域2/6/202317藥用氣霧劑噴霧閥門藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域零件清洗裝配檢查夾固成形物料緩沖內(nèi)包裝脫外包外包裝非控制區(qū)100000級(jí)2/6/202318藥用復(fù)合膜（片）、復(fù)合膜（袋）其中“復(fù)合”工序可分為干法、濕法、流延、共擠等數(shù)種。藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域備料印刷涂布復(fù)合熟化物料緩沖內(nèi)包裝制袋分切脫外包外包裝非控制區(qū)300000級(jí)2/6/202319藥用PVC及各種復(fù)合硬片藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域收卷復(fù)合熟化分切檢查物料緩沖內(nèi)包裝配料煉塑壓延脫外包外包裝2/6/202320藥品包裝用PTP鋁箔物料緩沖藥包材產(chǎn)品的生產(chǎn)受控區(qū)域備料內(nèi)包裝印刷涂布熟化裁切脫外包外包裝非控制區(qū)300000級(jí)2/6/202321值得關(guān)注的問題空調(diào)機(jī)組的設(shè)計(jì)和安裝與生產(chǎn)需求不適應(yīng)回風(fēng)管道的設(shè)計(jì)和安裝不合理廠房布局不適應(yīng)工藝流程及其空氣潔凈度要求，例如，生產(chǎn)區(qū)作為人流或物流通道，交叉往返太多，盥洗室和生產(chǎn)區(qū)或貯存區(qū)直接往來相通。不同生產(chǎn)操作和相鄰的廠房之間未能有效隔離，且有妨礙不同空氣潔凈度級(jí)別的潔凈室（區(qū)）之間的人員和物料的出入，沒有防止交叉污染的產(chǎn)生，特別室級(jí)別不同的窗戶之間沒有緩沖設(shè)施潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）之間，沒有人、物獨(dú)立的緩沖設(shè)施，人流、物流走向也不合理10000級(jí)潔凈室（區(qū)）使用的傳輸設(shè)備穿越了更低級(jí)別的區(qū)域2/6/202322YBB測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試人員測(cè)試儀器測(cè)試方法注意事項(xiàng)2/6/202323人員和物品的出入控制在潔凈室（區(qū)）內(nèi)，所需工作人員應(yīng)滿足最小數(shù)量，同時(shí)，潔凈環(huán)境以外區(qū)域的工作人員也應(yīng)盡可能監(jiān)控。這在滿足測(cè)試條件時(shí)尤其重要；不得在潔凈室（區(qū)）內(nèi)佩戴腕表和飾物、不得化妝；潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應(yīng)與生產(chǎn)操作的空氣潔凈度等級(jí)要求相適應(yīng)所有的工作人員，包括與測(cè)試、維護(hù)有關(guān)的人員，應(yīng)該定期接受與潔凈室（區(qū)）生產(chǎn)有關(guān)的培訓(xùn)，其中包含涉及到的衛(wèi)生知識(shí)和基本微生物知識(shí)潔凈室（區(qū)）的測(cè)試人員應(yīng)進(jìn)行本專業(yè)的培訓(xùn)并獲得相應(yīng)資格后才能履行對(duì)潔凈室（區(qū)）測(cè)試的職責(zé)2/6/202324注意事項(xiàng)在進(jìn)行測(cè)試之前，應(yīng)先確定待測(cè)區(qū)域、測(cè)試狀態(tài)、儀器設(shè)備、測(cè)試規(guī)程、采樣點(diǎn)位置、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以及相關(guān)注意事項(xiàng)；建立環(huán)境監(jiān)測(cè)程序，這樣才能證實(shí)設(shè)備以及產(chǎn)品的接觸環(huán)境是潔凈和衛(wèi)生的，并可以確定潛在的污染物是否能被控制到適當(dāng)水平；所有儀器設(shè)備在未進(jìn)入被測(cè)區(qū)域時(shí)，應(yīng)保證其符合性、有效性和已完成清潔，或在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)準(zhǔn)備和存放（用保護(hù)罩或其它適當(dāng)?shù)赝庹直Ｗo(hù)儀器）；測(cè)試人員在測(cè)試時(shí)必須穿戴符合被測(cè)環(huán)境級(jí)別的潔凈工作服；在測(cè)試時(shí)應(yīng)避免膚屑、微生物或人體皮膚上的油造成潛在的污染；2/6/202325測(cè)試方法測(cè)試順序溫度,相對(duì)濕度的影響換氣次數(shù)/風(fēng)速的影響靜壓差的影響氣流組織與自凈時(shí)間對(duì)測(cè)試的影響測(cè)試數(shù)據(jù)的處理2/6/202326可能存在的問題因?yàn)闇貪穸葘?duì)風(fēng)速風(fēng)量、潔凈度、微生物都有一定的影響，特別是對(duì)潔凈度和微生物的影響，所以也要引起足夠的重視。（比如溫度升高塵埃粒子運(yùn)動(dòng)速度加快，如果濕度增加塵粒自重就增加，比較容易消除塵粒，但有利細(xì)菌生長(zhǎng)、繁衍，微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大，還會(huì)產(chǎn)生靜電問題，可能使灰塵吸附在金屬表面。濕度降低塵粒還會(huì)更容易揚(yáng)起，）2/6/202327可能存在的問題有的廠房自凈能力很差，污染后會(huì)長(zhǎng)時(shí)間的靜不下來。一般原因是風(fēng)量不夠、壓差相反、氣流形式差等原因。其實(shí)自凈能力是衡量?jī)艋到y(tǒng)好壞的一項(xiàng)重要指標(biāo)。自凈能力強(qiáng)的廠房，動(dòng)態(tài)狀況就比較好，并且最具有實(shí)用性。自凈時(shí)間：自凈時(shí)間表明了潔凈室的“恢復(fù)能力”。本項(xiàng)測(cè)定必須在潔凈室停止運(yùn)行相當(dāng)時(shí)間，室內(nèi)含塵濃度已接近大氣塵濃度時(shí)進(jìn)行。先測(cè)出潔凈室室內(nèi)懸浮粒子濃度，立即開機(jī)運(yùn)行，定時(shí)讀數(shù)直到室內(nèi)懸浮粒子濃度達(dá)到最低限度為止，這段時(shí)間即為自凈時(shí)間，自凈時(shí)間代表了凈化系統(tǒng)對(duì)污染源的稀釋或消除能力。一般單向流潔凈室的自凈時(shí)間為10min以內(nèi)比較好；而非單向流潔凈室則應(yīng)不大于30min2/6/202328可能存在的問題換氣次數(shù)如果只講風(fēng)速的話，將無法對(duì)潔凈廠房進(jìn)行評(píng)價(jià)。設(shè)想如果在廠房?jī)?nèi)只安裝了一個(gè)面積很小的過濾器，然而只需要很少的風(fēng)量通過，就會(huì)在風(fēng)口產(chǎn)生一定的風(fēng)速，然而無論多大的廠房只要有這一點(diǎn)風(fēng)速就可以算潔凈區(qū)的話很不合理。因?yàn)轱L(fēng)速體現(xiàn)的是風(fēng)量和面積（過濾器的面積）的流速關(guān)系，而換氣次數(shù)體現(xiàn)的是風(fēng)量和體積（廠房體積）的倍數(shù)關(guān)系，也就是說體現(xiàn)了整個(gè)潔凈室內(nèi)每小時(shí)潔凈空氣輪換的次數(shù)。2/6/202329可能存在的問題壓差的測(cè)試應(yīng)在所有的門都關(guān)閉的條件下，由高壓向低壓、由平面布置上與外界最遠(yuǎn)的里間房間開始，依次向外測(cè)試；有孔洞相通的不同等級(jí)相鄰的潔凈室（區(qū)），其洞口處宜有合理的氣流流向等等關(guān)于“煙霧”測(cè)試國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)中提到的“氣流流型”測(cè)試2/6/202330數(shù)據(jù)分析中可能發(fā)生的問題檢測(cè)項(xiàng)目不全塵粒最大允許數(shù)的檢測(cè)未按兩種粒徑同時(shí)檢測(cè)換氣次數(shù)檢測(cè)時(shí)以截面風(fēng)速代替靜壓差檢測(cè)未注明相對(duì)位置塵粒最大允許數(shù)的檢測(cè)評(píng)價(jià)中缺少95％置信上限值潔凈區(qū)布局或其他方面存在的問題2/6/202331關(guān)于懸浮粒子測(cè)試時(shí)的采樣點(diǎn)布置最小采樣點(diǎn)數(shù)目的確定采樣次數(shù)采樣量采樣點(diǎn)布置９５％的置信上限2/6/202332浮游菌測(cè)試測(cè)試前應(yīng)檢查采樣器／培養(yǎng)皿等消毒氣流速度和采樣時(shí)間2/6/202333沉降菌測(cè)試測(cè)試前的檢查采樣的步驟真菌的采樣2/6/202334潔凈室（區(qū)）的環(huán)境控制微生物的控制人員以及管理良好的規(guī)范以及執(zhí)行2/6/202335X生產(chǎn)區(qū)域

禁止的行為X如何減少對(duì)生產(chǎn)的威脅2/6/202336良好的衛(wèi)生和健康習(xí)慣2/6/202337及時(shí)報(bào)告皮膚或其他疾病情況2/6/202338人員的管理有能力，有資格，有經(jīng)驗(yàn)數(shù)量充分組織機(jī)構(gòu)完善、關(guān)鍵崗位人員配備合理生產(chǎn)，工程，維護(hù)，保潔等部門所有員工的培訓(xùn)：潔凈廠房，衛(wèi)生學(xué)，微生物學(xué)以及行為的基本培訓(xùn)制訂健康規(guī)定，行為規(guī)范，服裝規(guī)則控制人員到最小量，出入控制2/6/202339人體是微生物和顆粒污染的主要來源顆粒無處不在

人眼可見最小顆粒為30微米坐著不動(dòng)能產(chǎn)生100,000個(gè)顆粒行走能產(chǎn)生5,000,000個(gè)顆粒跑動(dòng)能產(chǎn)生15,000,000個(gè)顆粒微生物在空氣和人體內(nèi)外表面包括細(xì)菌、病毒、霉菌和酵母人體攜帶的微生物數(shù)量驚人，且根據(jù)個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣的不通因人而異2/6/202340微生物污染

－難以察覺的污染源一個(gè)字母“D”的發(fā)音可產(chǎn)生30個(gè)顆粒（>=5um）一個(gè)字母“P”的發(fā)音可產(chǎn)生100個(gè)顆粒（>=5um）說話1分鐘可產(chǎn)生15,000-20,000個(gè)顆粒（>=5um）咳嗽可產(chǎn)生700,000-20,000個(gè)顆粒（>=5um）打噴嚏可產(chǎn)生1,400,000-20,000個(gè)顆粒（>=5um）2/6/202341設(shè)備表面，墻，地板

每天（100級(jí)）或每周（10，000級(jí)）進(jìn)行平板或棉簽取樣設(shè)定微生物污染標(biāo)準(zhǔn)和啟動(dòng)限、報(bào)警限自凈時(shí)間的測(cè)試監(jiān)控舉例2/6/202342測(cè)試中懸浮粒子與細(xì)菌的對(duì)比對(duì)于控制微生物污染來說，了解微生物的污染途徑是必要的。微生物的污染通常有4種途徑：自身污染、接觸污染、空氣污染、其它污染。對(duì)于自身污染、接觸污染、其它污染均可通過嚴(yán)格管理來控制，而空氣污染是由空氣凈化系統(tǒng)帶來的。在《直接接觸藥品的包裝材料和容器生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中所控制的空氣凈化系統(tǒng)的懸浮粒子是0.5um和5um粒徑的粒子。生物粒子因其生物特異性只能附著于3~7um以上粒徑的粒子上生存，即大氣菌的效率等價(jià)直徑為5um。我們的5um記數(shù)方法是以5um為底線將粒徑比它大的粒子全部記錄下來，通常5um以上粒子的多少直接影響到生物粒子的附著量。2/6/202343改進(jìn)和維護(hù)在潔凈廠