原研藥與仿制品質(zhì)量差異對患者的影響課件

原研藥與仿制品質(zhì)量差異

對患者的影響黃仲義簡歷1936年生，1957年畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院（原上海醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院）。五十余年從事于醫(yī)院藥學(xué)與臨床工作，現(xiàn)任上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院臨床藥學(xué)與臨床藥理科終身名譽(yù)主任，上海市靜安區(qū)中心醫(yī)院國家藥品臨床研究機(jī)構(gòu)辦公室主任。上海復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院客座教授，天津醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院客座教授，世界華人藥師臨床藥學(xué)專題研討會主席，上海藥學(xué)會醫(yī)院藥學(xué)專業(yè)委員會顧問，上海藥學(xué)會藥物治療專業(yè)委員會副主任委員，《中國新藥與臨床雜志》副主編，《中國藥房》雜志主編，《中國藥師》副主編，《長江流域醫(yī)院用藥分析系統(tǒng)》主編，以及其它多家雜志編委。五十余年來，在醫(yī)院藥學(xué)及臨床藥學(xué)積累了豐富經(jīng)驗(yàn)。在國內(nèi)首創(chuàng)了靜脈配置中心及單劑量作業(yè)等新型調(diào)劑形式并創(chuàng)建無菌調(diào)劑新概念。在抗生素的合理應(yīng)用及臨床藥代動力學(xué)有很深的造詣。90年代初就享受國務(wù)院特殊津貼，曾獲上海市科技進(jìn)步獎(jiǎng)及上海市勞動模范等光榮稱號。參與《臨床藥理學(xué)》教材的編著，并主編《中國非處方藥選用指南》一書。從80年初至今發(fā)表論文一百余篇，2001至今發(fā)表論文二十余篇?！都彝ビ盟帯冯s志的“黃藥師錦囊”專欄作家。新藥研發(fā)的動力90’70’Years技術(shù)管理病人治療需要醫(yī)療費(fèi)用與效果市場接受動力重要性抗菌藥作用部位示意圖MeToo藥物及其開發(fā)的意義

1、對專利保護(hù)藥的挑戰(zhàn)2、快速開發(fā)新藥的途徑3、節(jié)約資金4、減少風(fēng)險(xiǎn)仿制藥（GenericDrugs)的開發(fā)1、對專利失效藥的仿制2、簡單快速上市的途徑3、節(jié)約大量資金4、無風(fēng)險(xiǎn)原創(chuàng)新藥研發(fā)概況新藥批準(zhǔn)的法規(guī)

FDA

SFDA

R&DR&D INDIND NDA一類新藥 MeToo一類新藥 Generic（化藥）二類新藥（制劑）五類新藥一類藥與二類藥的批準(zhǔn)要求一類藥二類藥1、生產(chǎn)工藝、合成路線YY2、化學(xué)結(jié)構(gòu)確證YY3、質(zhì)量研究YY4、穩(wěn)定性研究YY5、藥效學(xué)研究YY/N6、一般藥理學(xué)研究YY/N7、急性毒性YY8、長期毒性YY/N9、特殊安全性YY/N10、三致研究YY/N11、依賴性研究YN12、動物藥代動力學(xué)研究YN13I期臨床研究YN14II期臨床研究YN15III期臨床研究YYMeToo藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別1、結(jié)構(gòu)的改變產(chǎn)生藥效和副作用的差別；2、結(jié)構(gòu)的改變產(chǎn)生藥效強(qiáng)度和副作用強(qiáng)度的差別；3、結(jié)構(gòu)的改變產(chǎn)生理化性質(zhì)和吸收性質(zhì)的差別生物等效性≠臨床等效性

仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(一)

（1）藥代動力學(xué)與生物利用度：差異可能被較少的樣本數(shù)和較大的個(gè)體誤差所掩蓋；在此類實(shí)驗(yàn)之外的差異不易發(fā)現(xiàn)。（2）健康受試者與患者的生理狀態(tài)存在差異；（3）單劑量研究難以反映病人長期用藥的情況；（4）進(jìn)行的生物等效性試驗(yàn)必須具有藥動學(xué)與藥效學(xué)的相關(guān)性。仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(二)仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(四)仿制藥應(yīng)注意的問題1、有關(guān)物質(zhì)：改變工藝路線后產(chǎn)生不能確證的新的相關(guān)物質(zhì)；2、晶型：在原料合成及制劑工藝過程中引起的晶型變化產(chǎn)生的藥效改變；3、制劑處方：輔料的相互作用比較難以覺察；仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(五)仿制藥與原創(chuàng)藥的區(qū)別(七)藥品質(zhì)量評價(jià)臨床療效評價(jià)療效安全性（不良反應(yīng)發(fā)生率）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)藥品質(zhì)量評價(jià)的基礎(chǔ)（一）GMP是質(zhì)量基礎(chǔ)各個(gè)環(huán)節(jié)質(zhì)檢是質(zhì)量保證國際化標(biāo)準(zhǔn)的管理體系ValidationMasterPlan

(Process&Product,Systems)驗(yàn)證主計(jì)劃（工藝和產(chǎn)品，系統(tǒng)）ProcessFlowDocument(PFD)生產(chǎn)工藝流程文件DevelopmentHistory研發(fā)歷史TechnologyTransfer工藝轉(zhuǎn)移Validation(Process&Product)驗(yàn)證（工藝和產(chǎn)品）QPPA(Process&Product)定期產(chǎn)品質(zhì)量評估（工藝和產(chǎn)品）Qualification驗(yàn)證Execute&Monitor執(zhí)行與監(jiān)控APR(QualitySystems)定期質(zhì)量評估（質(zhì)量系統(tǒng)）Countermeasures

(Process&Product)改進(jìn)措施（工藝和產(chǎn)品）SiteQualityPlan工廠質(zhì)量計(jì)劃Countermeasures

(QualitySystems)改進(jìn)措施（質(zhì)量系統(tǒng)）+生產(chǎn)

廠房設(shè)施計(jì)算機(jī)系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室物料包裝貼簽質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程包括:方案格式最佳操作規(guī)范通用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)知識與經(jīng)驗(yàn)傳授指導(dǎo)性文件培訓(xùn)材料國際化標(biāo)準(zhǔn)的管理體系全球質(zhì)量準(zhǔn)則

藥物制劑不純對危重病人的影響MODS[多器官功能障礙綜合征]：微循環(huán)衰竭重癥監(jiān)護(hù)靜脈輸注制劑不純[微粒污染]制劑不純對于

MODS的意義實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明[體外模型]靜脈輸注制劑不純能導(dǎo)致微循環(huán)衰竭,特別是器官已受到損害的病人重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)學(xué)和微粒污染3000mlInjectionsi.v.fluidsduring24h2-5μm200.00036.0005-20μm220.000960.00020-50μm11.000450.000>50μm800100.000ModifiedfromMehrkensetal.(1977)&Altemeyeretal.(1981)NewData:<1μmmorethanallparticlesofsizes>2μm微粒對于多器官功能衰竭

綜合癥[MODS]/

成人呼吸窘迫綜合癥[ARDS]的意義掃描電鏡的證據(jù)(SEM)：死于ARDS的患者肺中的微粒MODS/ARDS的主要病理機(jī)制是微循環(huán)障礙微?？沙蔀檠ɑ蜓装Y聚集的中心微粒物質(zhì)和ARDSWalpotHetal.(1989)

Anaesthesist38:54411位ARDS病人每個(gè)病人取樣12個(gè)肺標(biāo)本掃描電鏡微粒物質(zhì)和ARDS和血栓相關(guān)的外來物質(zhì)[箭頭所指]一般為玻璃微粒和多聚物一般<2μmx10,000藥物制劑中微粒的臨床意義問題

靜脈制劑中的微粒污染是否引起正常和受損的微循環(huán)障礙?體內(nèi)模型實(shí)驗(yàn)

倉鼠背部皮膚腔模型用作體內(nèi)熒光鏡檢。

用缺血/再灌注[I/R]造成微循環(huán)受損體內(nèi)顯微術(shù)[倉鼠]直接在顯微鏡下觀察清醒動物的微循環(huán)通過攝影機(jī)連續(xù)記錄血流動力學(xué)continuous同時(shí)和圖象分析儀相連體內(nèi)顯微術(shù)[倉鼠]微循環(huán)參數(shù)FCD:功能性毛細(xì)血管密度84+18cm/cm2(n=42)(range110-244)＝具有紅細(xì)胞流動的毛細(xì)血管總長度,通過增強(qiáng)的FITC-葡聚糖血漿對比評價(jià)計(jì)算機(jī)輔助圖象分析

功能性毛細(xì)血管密度[FCD]計(jì)算機(jī)輔助圖象分析:

功能性毛細(xì)血管密度[FCD]計(jì)算機(jī)輔助圖象分析:

功能性毛細(xì)血管密度[FCD]計(jì)算機(jī)輔助圖象分析:

功能性毛細(xì)血管密度[FCD]倉鼠皮膚腔模型問題1

多大的微粒能通過正常的微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)而不損傷微循環(huán)灌注?方法

靜脈注射微粒珠(1.5μm,3μm,4.5μm,6μm,10μm,15μm,20μm).使用FITC-葡聚糖評價(jià)功能性毛細(xì)血管密度(MW150KD)倉鼠皮膚腔模型問題2

多大的微粒能通過受損的微循環(huán)網(wǎng)絡(luò)而不損傷微循環(huán)灌注?方法