第3章苯丙素天然藥物化學(xué)

第三章苯丙素類phenylpropanoids苯丙素類苯丙素類是天然存在的一類苯環(huán)與三個直鏈碳連在一起為單元(含有一個或幾個C6-C3)的化合物。苯環(huán)上常有羥基或烷氧基取代。苯丙素分類：苯丙酸類、香豆素類、木脂素類丁香酚α-細(xì)辛醚β-細(xì)辛醚（苯丙烯）

第一節(jié)苯丙酸類基本結(jié)構(gòu)—由酚羥基取代的芳香環(huán)與丙烯酸構(gòu)成，分子中取代基多為羥基、糖基，多具有C6-C3結(jié)構(gòu)的苯丙酸類。一苯丙酸類化合物植物中存在的苯丙酸類成分主要是桂皮酸的衍生物。有四種羥基桂皮酸在植物中是廣泛存在的：1.對羥基桂皮酸R1=HR2=H2.咖啡酸OHH3.阿魏酸OCH3H4.異阿魏酸OCH3OH松柏苷（coniferin）咖啡酸葡萄糖苷日本蛇菰成分—抗組胺釋放作用Rosmarinicacid迷迭香酸—抗氧化、抗菌、抗炎綠原酸是3-咖啡酰奎寧酸，存在于很多中藥如金銀花、茵陳中，是其抗菌、抗病毒、利膽的有效成分。藥典一部中收錄的金銀花，其含量測定方法是以綠原酸為對照品進(jìn)行HPLC測定。同樣，藥典收錄的復(fù)方制劑“雙黃連口服液”是由金銀花、黃芩和連翹組成的復(fù)方，鑒別項中以是否含的綠原酸作為鑒別金銀花的依據(jù)。Chlorogenicacid核磁共振氫譜

δ：6.0-7.5δ：

6.2-7.8d峰

J＝16Hzd峰J＝8Hzd峰

J＝2Hzd峰

J＝8，2Hz

碳譜雙鍵110-130羰基＞160苯丙素的波譜特征7.55

(1H,

d,

J=16Hz,

H-7),

7.64

(2H,

d,

J=8Hz,

H-2,

6),

7.05

(2H,

d,

J=8Hz,

H-3,

5),

6.41

(1H,

d,

J=16Hz,

H-8),

4.94～2.51

(7H,

m）.

128.4

(C-1),

130.2

(C-2),

117.5

(C-3),

159.4

(C-4),

117.5

(C-5),

130.2

(C-6),

144.1

(C-7),

116.9

(C-8),

168.3

(C-9),

100,4

(C-1′),

73.6

(C-2′),

77.0

(C-3′),

70.1(C-4′),77.5(C-5′),61.1

(C-6′)1H-NMR

(400MHz,

DMSO-d6)

δ:7.64

(1H,

d,

J=16Hz,

H-7),

7.55

(2H,

d,

J=8Hz,

H-2,

6),

7.05

(2H,

d,

J=8Hz,

H-3,

5),

6.41

(1H,

d,

J=16Hz,

H-8),

4.94～2.51

(7H,

m,

sugar-H).

13C-NMR

(150Hz,

DMSO-d6)

δ:128.4

(C-1),

130.2

(C-2),

117.5

(C-3),

159.4

(C-4),

117.5

(C-5),

130.2

(C-6),

144.1

(C-7),

116.9

(C-8),

168.3

(C-9),

100,4

(C-1′),

73.6

(C-2′),

77.0

(C-3′),

70.1(C-4′),77.5(C-5′),61.1

(C-6′)。對羥基葡萄糖丙烯酸丹參中的苯丙素類丹酚酸B丹酚酸A丹參素苯駢α-吡喃酮苯駢γ-吡喃酮香豆素是鄰羥桂皮酸內(nèi)酯類成分的總稱，具芳香甜味。其結(jié)構(gòu)母核為：第二節(jié)香豆素類（coumarins）7-羥基香豆素（傘形花內(nèi)酯）一香豆素的結(jié)構(gòu)類型根據(jù)香豆素的基本母核上的取代基類型和位置：簡單香豆素:只在苯環(huán)上有取代基且7位羥基與6,8位未成環(huán)的香豆素類。12345678傘形花內(nèi)酯（umbelliferon）

用于膽囊炎、膽石癥、膽道感染、膽囊術(shù)后綜合征?？诜淮?.4g，一日3次，餐前服用。獨(dú)活成分秦皮成分線型（6、7呋喃駢香豆素型）

補(bǔ)骨脂素(Psoralen）角形（7、8呋喃駢香豆素型）白芷內(nèi)酯（Augelicin）(異補(bǔ)骨內(nèi)酯)2.呋喃香豆素（Furanocoumarins）美花椒內(nèi)酯（Xanthyletin)

角型（7，8吡喃駢香豆素）：3吡喃香豆素(Pyranocoumarins）香豆素母核上C6位或C8位的異戊烯基與鄰酚羥基環(huán)合而成2，2-二甲基-а-吡喃環(huán)結(jié)構(gòu)的香豆素類。線型（6，7吡喃駢香豆素）：亮菌甲素蟛蜞菊內(nèi)酯4.其他香豆素：

指α-吡喃酮環(huán)上有取代基的香豆素類或者是香豆素的二聚體及三聚體等。紫苜蓿酚雙香豆素：

是香豆素的二聚體和三聚體。二.香豆素理化性質(zhì)：1.性狀：

游離的香豆素多有完好的結(jié)晶形狀，有一定的熔點，大多有香味。分子量小的有揮發(fā)性，能隨水蒸汽蒸出，具升華性。

香豆素苷無揮發(fā)性，也不能升華。2.溶解性：

游離香豆素---溶于熱水，不溶于冷水，易溶于甲醇、乙醇、氯仿、乙醚等有機(jī)溶劑。

香豆素苷---溶于水、甲醇、乙醇，難溶于氯仿、乙醚。

根據(jù)香豆素的溶解性，在提取分離時可采用系統(tǒng)溶劑法。熒光性質(zhì)：熒光物質(zhì)即吸收UV光，物質(zhì)發(fā)亮。物質(zhì)受到光照射時，除吸收某種波長的光之外還會發(fā)射出比原來吸收波長更長的光；當(dāng)激發(fā)光停止照射后，這種光線也隨之消失。

香豆素母體本身即無取代的香豆素并無熒光，而-OH香豆素在紫外光下大多顯出蘭色熒光，在堿液中熒光增強(qiáng)。香豆素?zé)晒獾挠袩o，與分子中取代基的種類和位置有一定關(guān)系。蘭色熒光-OH綠色熒光減弱或消失8-OH導(dǎo)入例：7-OHCoumarinsOH-H+OH-

長時間加熱H+Coumaricacid3內(nèi)酯性質(zhì)：內(nèi)酯性質(zhì)和堿水解反應(yīng)：香豆素的α-吡喃酮環(huán)具有α，β-不飽和內(nèi)酯性質(zhì)，在稀堿液中會逐漸水解生成順鄰羥桂皮酸的鹽，而順鄰羥桂皮酸不易游離存在，其鹽的水溶液經(jīng)酸化即閉環(huán)恢復(fù)成內(nèi)酯。這個閉合過程極易發(fā)生，即使在很弱的酸溶液中，如通入CO2也能促使其內(nèi)酯化而閉環(huán)。異羥肟酸鐵反應(yīng)：

堿性條件下，內(nèi)酯開環(huán)，與鹽酸羥胺中的羥基縮合生成異羥肟酸，然后在酸性條件下與三價鐵鹽絡(luò)合而顯紅色。4.顯色反應(yīng)：

具酚羥基取代的香豆素類在水溶液中可與三氯化鐵試劑絡(luò)合而產(chǎn)生不同的顏色，判斷游離酚羥基的有無。2.Gibb’sreaction:

判斷-OH對位有無取代基。Gibb’s試劑是2，6-二氯（溴）苯醌氯亞胺，其在弱的堿性條件下與酚對位活潑氫縮合成蘭色物。

有游離酚-OH,且-OH對位無取代者（+）

對位有取代者（-）判斷C6位是否有取代基存在3.Emersonreaction:

試劑：2%的4-氨替比林和8%的鐵氰化鉀，其與酚羥基對位活潑氫反應(yīng)生成紅色化合物。

酚羥基對位無取代基（+）紅色

有取代基（-）三香豆素的提取分離：

1、溶劑提取法2、水蒸氣蒸餾法3、酸溶堿沉法1.系統(tǒng)溶劑法：

用石油醚、苯、乙醚、乙酸乙酯、丙酮和甲醇依次提取樣品，或者醇提取后不同極性溶劑萃取。

石油醚回流提取石油醚液回收至小體積濃縮液放置、析晶粗晶冷石油醚洗結(jié)晶（可能時混和物）進(jìn)一步分離單體（親脂性香豆素）殘渣乙醚液乙醚回流提取回收分離單體（親脂性較弱香豆素）殘渣乙醇提取香豆素苷類藥材粗粉回收分離乙醇液2、真空升華或蒸餾法：

某些小分子的香豆素類具揮發(fā)性可用蒸餾法與不揮發(fā)性成分分離，常用于純化過程。例如：橘子油橙皮油素的分離以乙醇、乙醚或石油醚重結(jié)晶橘子油放置粗品結(jié)晶（橙皮油素）加熱溶于乙醇餾出物殘油乙醇液層析法3、色譜法1香豆素的混合物部分最后通過層析的方法才能得到單體。2香豆素一般用硅膠吸附層析、酸性或中性氧化鋁層析?；蛘呓Y(jié)合sephadexLH-20應(yīng)用。洗脫劑可用石油醚-乙酸乙酯以及三氯甲烷-甲醇等的混合溶劑。注意：堿性氧化鋁可能使香豆素發(fā)生降解，故很少用。對酚性香豆素強(qiáng)吸附。3制備型HPLC（正相反相）制備型HPLC正相和反相色譜的區(qū)別

正相色譜

反相色譜

固定相

極性

非(弱)極性

流動相非(弱)極性

極性

流出次序極性組分后流出極性組分先流出流動相極性的影響極性增加，洗脫能力增強(qiáng)極性減小，洗脫能力增強(qiáng)對極性較強(qiáng)的香豆素類采用反相柱色譜（C18或C8）有較好的分離效果。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器開放柱層析中低壓制備型液相中高壓半制備型液相FractionCollectorOpenColumnChromatography香豆素波譜解析最大吸收向紅位移274nm——苯環(huán)311nm——吡喃酮環(huán)（一）紫外光譜法

有母核上無含氧取代基有含氧取代基（二）紅外光譜1660～1600cm-1——芳環(huán)三個強(qiáng)吸收峰1750～1700cm-1——一個羰基伸縮振動1680～1660cm-1——分子內(nèi)氫鍵3025～3175cm-1——C-H伸縮振動當(dāng)C3、C4位未取代時：當(dāng)C3、C4位取代時：香豆素類NMR特征當(dāng)C7-OR、C8或C6烷基取代時：C5-H~7.7,d,J=9HzC6-H~6.8,dd,J=9Hz,2HzC8-H~7.0,d,J=2HzC5-H~7.2,sC8-H~6.7,s13C-NMR香豆素母核上9個碳原子的化學(xué)位移值在110-160當(dāng)-OR取代時：連接的碳——+30ppm鄰位碳——-13ppm對位碳——-8ppm第三節(jié)木脂素類

Lignan木脂素是一類由兩分子苯丙素衍生物聚合而成的天然化合物。少數(shù)為三聚物(倍半木脂素)和四聚物。（8-8’或β-β’）型（8-8’，7-2’

）型大多呈游離狀態(tài)，少數(shù)與糖結(jié)合成苷而存在于植物的木質(zhì)部和樹脂中，故稱之木脂素。目前已發(fā)現(xiàn)木脂素類化合物，其具多種生物活性，如抗腫瘤、抗病毒逆轉(zhuǎn)錄酶、抗血小板凝聚、保肝、降低應(yīng)激反應(yīng)等作用。

g-碳原子氧化型的木脂素類g-碳原子未氧化型的新木脂素類組成木脂素的單體主要有四種：

桂皮酸cinnamicacid）桂皮醇（cinnamylalcohol）丙烯基酚（propenylbezene）烯丙基酚（allylbenzene）含木脂素成分的中藥

五味子：木蘭科植物五味子(北五味子）或華中五味子（南五味子）的干燥成熟果實。具有收斂固澀、益氣生津，補(bǔ)腎寧心的作用。藥理實驗證明五味子素類化合物有降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，治療慢性肝炎作用。

主成分的結(jié)構(gòu)與活性：

主要為木脂素類化合物，已分出50余個，主要存在于五味子的醇溶部分，以五味子素為代表。華中五味子分離出五味子酯系列。它們均有明顯的降低轉(zhuǎn)氨酶的作用和抑制作用。包括五味子素、去氧五味子素和r-五味子素等。五味子丙素【藥理及應(yīng)用】藥理實驗證明，小鼠口服本品能減輕因四氯化碳及硫代乙酸胺引起的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。本品還能增強(qiáng)肝臟解毒功能，減輕肝臟的病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生并保護(hù)肝細(xì)胞，從而改善肝功能。134567892

去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸(nordihydroguaiareticacid)木脂素類的結(jié)構(gòu)：（一）木脂素類

1.二芳基丁烷類（dibenzylbutanes）：去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸由蒺藜科植物L(fēng)arreadivaricata的葉和莖中得到的。分子中有鄰二酚基結(jié)構(gòu)，很容易氧化，以常用作油脂和其他食品的抗氧化劑。2.二芳基丁內(nèi)酯類（dibenzyltyrolactone）是芳基萘內(nèi)酯類木脂素合成前體牛蒡子苷元（arctigenin）臺灣脂素B3.芳基萘類（arylnaphthalenes）芳基萘、芳基二氫萘、芳基四氫萘芳基萘芳基二氫萘芳基四氫萘11234123

4

1-苯代萘-2,3-萘內(nèi)酯（下向）芳基萘類木脂素常以氧化的γ碳原子成內(nèi)酯環(huán)。內(nèi)酯環(huán)的環(huán)和方向有上向和下向兩種類型。4-苯代萘-2,3-萘內(nèi)酯（上向）48

鬼臼毒素podophyllotoxin鬼臼毒素抑制細(xì)胞生長的機(jī)理主要是通過阻止紡錘體的形成，從而阻斷細(xì)胞在有絲分裂中期和染色體凝聚時的分裂。7-7’7-9’9-9’4