路易斯酸催化下CN鍵形成反應(yīng)2

一.研究背景及意義

1.1典型路易斯酸催化反應(yīng)進(jìn)展

1.2路易斯酸催化的C-N鍵形成反應(yīng)

1.3設(shè)計思想、目的和意義

二.實驗部分

2.12-內(nèi)乙酰硫脲在路易斯酸催化下的反應(yīng)

2.24,4-二甲基-3-異噁唑酮在路易斯酸催化下的反應(yīng)2.3其它含N雜環(huán)化合物的在路易斯酸催化下的反應(yīng)

三.結(jié)論第一頁，共四十一頁。一.研究背景及意義

1.1典型路易斯酸催化反應(yīng)進(jìn)展由于路易斯酸的作用機制與結(jié)構(gòu)特點使其能夠催化多種有機反應(yīng)，在有機合成中占有了重要的比例。隨著現(xiàn)代有機化學(xué)、藥物化學(xué)、組合化學(xué)的發(fā)展，對新穎的有機化合物需求的增加，激發(fā)起有機化學(xué)家們對更高效更新穎的反應(yīng)類型的研究熱情。因此，路易斯酸催化各種有機反應(yīng)也得到迅猛的發(fā)展。常見的路易斯酸催化劑有AlCl3，BF3，F(xiàn)eBr3，F(xiàn)eCl3，SnCl4，TiCl4等。本文以TiCl4，BF3，AlCl3為對象研究了一系列反應(yīng)。在此主要對這三種路易斯酸的催化反應(yīng)進(jìn)展做重點的介紹。第二頁，共四十一頁。TiCl4

催化反應(yīng)Aldol(羥醛縮合）

反應(yīng)直接的aldol反應(yīng)是一種形成碳碳鍵的重要方式。通過把羰基化合物轉(zhuǎn)化為硅代的烯醇衍生物，在路易斯酸的催化下（TiCl4為這種反應(yīng)比較常用的催化劑）與另外一個含羰基化合物發(fā)生更為有效的aldol反應(yīng),這種直接的aldol反應(yīng)叫作Mukaiyamaaldol反應(yīng)。

Urabe,H.;Takano,Y.;Kuwajima,I.J.Am.Chem.Soc.

1983.105,5703.雖然醛與酮都能發(fā)生直接的Mukaiyamaaldol反應(yīng)，但是醛類化合物具有更高的反應(yīng)活性，在TiCl4的作用下，在有酮類基團(tuán)的情況下，是醛具有更高的反應(yīng)活性參與了反應(yīng)。但是在LDA的作用下，反應(yīng)位點與TiCl4的作用下的反應(yīng)位點完全不同。第三頁，共四十一頁。

縮醛或縮酮作為醛或酮的替代物發(fā)生aldol反應(yīng)也有很廣泛的應(yīng)用，同時文獻(xiàn)也報道了硅代的烯醇衍生物與醛和縮醛反應(yīng)活性的比較。Ooi,T.;Tayama,E.;Takahashi,M.;Maruoka,K.Tetrahedronlett.

1997,38,7403.第四頁，共四十一頁。

烯丙基硅烷化合物的相關(guān)反應(yīng)

1976年Hosomi和Sakurai首先報道了在TiCl4催化下，醛和酮與烯丙基硅烷類化合物的烯丙基化反應(yīng)，雖然反應(yīng)生成物為一些已知化合物，但是這類化合物在有機合成具有廣泛的應(yīng)用價值。

Hosomi,A.;Aakurai,H.Tetrahedronlett.

1976,1295.第五頁，共四十一頁。Hon,Y.S.;Yan,J.L.Tetrahedron1998,54,8525.Dombrowski,G.W.;Gassman,P.G.;Kass,S.R.Tetrahedronlett.1997,38,7819.

在這類烯丙基化反應(yīng)中，一些含有其它官能團(tuán)的反應(yīng)物也能在TiCl4催化下進(jìn)行該反應(yīng)，如羥基，過氧鍵和酯，以及二溴環(huán)丙烷。Nakamura,H.;Aoyagi,K.;Yamamoto,Y.J.Org.Chem.1997,62,780.第六頁，共四十一頁。1928年德國化學(xué)家OttoDiels和Kurt.Alder研究了苯酮與雙烯間的反應(yīng)產(chǎn)物，因而這種反應(yīng)被稱為Diels-Alder反應(yīng)。該反應(yīng)是重要的有機反應(yīng)之一，尤其是在六元雜環(huán)體系的合成中，起著不可替代的作用。TiCl4對于DA反應(yīng)也是一種好的催化劑。Diels-Alder反應(yīng)Hojo,M.;Murakami,C.;Nakamura,S.;Hosomi,A.Chem.Lett.

1998,331.Quinker.t.,G.;Grosso,M.D.;D?ring,A.etal.Helv.Chim.Acta1995,78,1345.第七頁，共四十一頁。Friedel-Crafts反應(yīng)雖然其最為常用的催化劑為AlCl3，但是也有很多的文獻(xiàn)報道了用TiCl4作為路易斯酸催化劑的Friedel-Crafts反應(yīng)，并且得到了比較高的收率。Friedel-Crafts反應(yīng)芳香化合物與酰氯發(fā)生了Friedel-Crafts?；磻?yīng)，生成的中間體繼續(xù)在TiCl4的作用下脫掉了酚羥基上的烷烴取代基。Chiba,K.;Arakawa,T.;Tada,M.Chem.Commum.1996,1763.第八頁，共四十一頁。TiCl4還能催進(jìn)酸酐進(jìn)行Friedel-Crafts?；磻?yīng)Lin,G.-Q.;Zhong,M.TetrahedronLett.1996,37,3015.

苯甲醚與內(nèi)酯化合物在TiCl4作用下也發(fā)生了Friedel-Crafts?；５欠磻?yīng)位置的選擇性不是很好，鄰位與對位反應(yīng)生成物的比例大約為3：7。Fujisawa,T.;Ito,T.;Fujimoto,K.etal.TetrahedronLett.1997,38,1593.第九頁，共四十一頁。

BF3催化反應(yīng)BF3作為強的路易斯酸能夠催化碳氧鍵的斷裂,在有硫醇作為溶劑和弱親核試劑的情況下,不僅選擇性發(fā)生了碳氧鍵的斷裂反應(yīng),同時發(fā)生了硫醇參與的Michael加成反應(yīng)。碳氧鍵斷裂反應(yīng)但是當(dāng)換成硫醚類化合物作為溶劑的情況下,只是發(fā)生了碳氧鍵的斷裂的反應(yīng)。Fuji,K.;Ichikawa,K.;Node,M.;Fujita,E.J.Org.Chem.1979,44,1661.Danishefsky,S.J.;Pearson,W.H.;Harvey,D.F.J.Am.Chem.Soc.

1984,106,2455.第十頁，共四十一頁。在此類反應(yīng)中BF3能夠催化F代的烷烴以及醇與芳香化合物的Friedel-Crafts烷基化反應(yīng)，并且得到了比較好的效果。Friedel-Crafts反應(yīng)Olah,G.A.;Kuhn,S.;Olah,J.J.Chem.Soc.1957,44,2174.Hirschmann,R.;Miller,R.;Wendler,N.L.J.Am.Chem.Soc.

1954,76,4592.第十一頁，共四十一頁。在Friedel-Crafts?；磻?yīng)中，BF3能夠催化酰鹵，羧酸以及酸酐與芳香化合物的反應(yīng)。Hyatt,J.A.;Raynolds,P.W.J.Org.Chem.1984,49,384.Schiemenz,G.P.;Schmidt,U.LiebigsAnn.Chem.

1976,1514.Walker,H.G.;Sanderson,J.J.;Hauser,C.R.J.Am.Chem.Soc.

1953,75,4109.第十二頁，共四十一頁。BF3還能催化一些有趣的成環(huán)反應(yīng)，生成一些多環(huán)化合物。例如烯醇乙酸酯類化合物與分子內(nèi)的烯鍵反應(yīng)得到相應(yīng)的酮類化合物。環(huán)化反應(yīng)在BF3的作用下還能發(fā)生一些光環(huán)化的的反應(yīng)。J.Am.Chem.Soc.

1969,91,1557.J.Chem.Soc.PerkinTrans.11973,2109.Thompson,C.M.;Docter,S.TetrahedronLett.1988,29,5213.第十三頁，共四十一頁。BF3作為路易斯酸在Diels-Alder反應(yīng)加成反應(yīng)中也有很多的應(yīng)用。Kotsuki,H.;Asao,K.;Ohnishi,H.Bull.Chem.Soc.Jpn.

1984,57,3339.Gung,B.W.;Smith,D.T.;Wolf,M.A.TetrahedronLett.1991,32,13.Hosomi,A.;Hashimoto,H.;Sakurai,H.TetrahedronLett.1980,21,951.第十四頁，共四十一頁。AlCl3催化反應(yīng)AlCl3是一種重要的無機物，它在有機化學(xué)反應(yīng)中被廣泛地用作催化劑、引發(fā)劑、助劑、溶劑等。AlC13是一個典型的路易斯酸，能夠與底物中電負(fù)性較強的的雜原子，氯原子和羰基氧等有效的絡(luò)合，從而起到活化底物的作用。最為經(jīng)典的反應(yīng)莫過于其誘導(dǎo)或催化的鹵代烷烴或酰氯與芳烴之間的Friedel-Crafts烷基化和?；磻?yīng)，但是作為路易斯酸AlC13還能催化一些親核反應(yīng)，親電反應(yīng)，加成反應(yīng)，以及一些重排反應(yīng)，氧化還原反應(yīng)，聚合反應(yīng)等。AlC13還可與其它催化劑一同使用，這些催化體系往往對反應(yīng)具有優(yōu)良的催化效果，使反應(yīng)的選擇性和收率提高，還有與超聲波、微波等有機合成新技術(shù)結(jié)合正成為該領(lǐng)域的另一發(fā)展方向。第十五頁，共四十一頁。1.2路易斯酸催化的C-N鍵形成反應(yīng)Aza-Baylis–Hillman反應(yīng)開環(huán)反應(yīng)Aza-Diels–Alder反應(yīng)Aza-Michael反應(yīng)取代反應(yīng)第十六頁，共四十一頁。Aza-Baylis–Hillman反應(yīng)

Baylis-Hillman反應(yīng),由Baylis和Hillman于1972年首次在專利中報道。它是指活化烯的α-位和含有缺電子sp2雜化碳的親電試劑在胺類催化劑,如叔胺的作用下形成碳—碳鍵,并生成具有多個官能團(tuán)分子的反應(yīng)。由于Baylis-Hillman反應(yīng)能在較溫和的條件下完成碳碳鍵的銜接，從而引起了化學(xué)家的廣泛的關(guān)注。Shi,M.;Zhao,G.L.TetrahedronLett.

2002,43,9171.Balan,D.;Adolfsson,H.J.Org.Chem.,2002,67,2329.第十七頁，共四十一頁。開環(huán)反應(yīng)

2002年，施敏小組報道了MCPs(methylenecyclopropanes)與氨類化合物在路易斯酸催化的條件下的開環(huán)反應(yīng)，研究了不同的路易斯酸和不同胺對反應(yīng)產(chǎn)物的影響。Shi,M.;Chen,Y.;Xu,B.etal.TetrahedronLett.2002,43,8019.Chen,Y.;Shi,M.J.Org.Chem.2004,69,426.Zhao,P.Q.;Xu,L.W.;Xia,C.G.Synlett,2004,5,846.

2004年夏春谷小組報道了環(huán)氧化合物與胺類物質(zhì)在路易斯酸催化的條件下的開環(huán)反應(yīng)，研究了不同催化劑，不同底物下的反應(yīng)選擇性。第十八頁，共四十一頁。Aza-Diels–Alder反應(yīng)

近幾十年來，人們對雜原子參與的DA反應(yīng)的研究有了很大進(jìn)展，合成了許多重要的化合物。亞胺的雜Diels-Alder反應(yīng)起步較晚，它起始于二十世紀(jì)七十年代末期，八十年代中期才得以廣泛的應(yīng)用。從天然產(chǎn)物分離出來的具有生物活性的化合物，比如各種氨基酸、生物堿等許多是含氮的雜環(huán)化合物，因此合成這類化合物具有非常重要的意義。大部分以亞胺做親雙烯體，這些亞胺親雙烯體常常不穩(wěn)定，可以通過醛與胺衍生，直接進(jìn)行反應(yīng)。對于亞胺的雜Diels-Alder反應(yīng)中催化劑的應(yīng)用研究也非常廣泛深入，主要使用的催化劑為路易斯酸和Rr?nsted酸。路易斯酸催化雜Diels-Alder反應(yīng)，一般都采用金屬氯化物、碘化物、三氟甲磺酸鹽、烷基金屬化合物、三氟化硼的乙醚溶液等。催化劑金屬氯化物是最早在雜Diels-Alder反應(yīng)中使用的催化劑，一般采用氯化鋅、氯化鋁、四氯化鈦、稀土金屬氯化物等。Kerwin,J.F.;Danishefsky,S.Tetrahedronlett.

1982,23,3739.第十九頁，共四十一頁。2005年，施敏小組報道了MCPs(methylenecyclopropanes)作為類雙烯體與亞胺類化合物在不同的路易斯酸下的反應(yīng),得到了較高的收率。

路易斯酸對反應(yīng)的非對映選擇性有一定的影響，一些非手性路易斯酸催化的立體選擇性亞胺雜Diels-Alder反應(yīng)和一些手性路易斯酸酸催化的立體選擇性亞胺雜Diels-Alder反應(yīng)在天然產(chǎn)物的合成中起到重要的作用。豐富的天然產(chǎn)物也為亞胺的雜Diels-Alder反應(yīng)的深人研究開辟了廣闊的前景。Shi,M.;Shao,L.X.;Xu,B.Org.Lett.2002,4,2145.第二十頁，共四十一頁。Aza-Michael反應(yīng)

在有機化學(xué)中，一個親核化合物加成到α，β不飽和化合物的加成反應(yīng)（Micheal加成）是一種重要的成鍵方式。親核體的種類很多，其中以氮親核體加成到α，β不飽和化合物的反應(yīng)（Aza-Michael加成），由于是一種碳氮鍵形成的簡單方式得到了很廣泛的應(yīng)用。2005年Bartoli等人以CeCl3·7H2O/NaI為催化劑，在無溶劑的條件下對一些Aza-Michael反應(yīng)進(jìn)行了研究并得到了較高的收率。Bartoli,G.;Bartolacci,M.;Giuliani,A.etal.J.Org.Chem.2005,70,169.第二十一頁，共四十一頁。2002年ShūKobayashi等人通過一系列的路易斯酸對氨基甲酸酯與烯酮化合物的Aza-Michael反應(yīng)進(jìn)行了研究比較。路易斯酸:BF3·Et2O,AlCl3,GaCl3,InCl3,Sc(OTf)3,YCl3·6H2O,LaCl3·7H2O,SbCl3,SiCl4,SnCl4,PbCl2,TiCl4,ZrCl4,HfCl4,VCl3,NbCl5,TaCl5,Cr(ClO4)3·6H2O,MoCl3,WCl5,Mn(ClO4)2·8H2O,ReCl3,ReCl5,Fe(ClO4)3·9H2O,Fe(OTf)3,FeCl3,RuCl3·nH2O,OsCl3·3H2O,Co(ClO4)2·6H2O,RhCl3·3H2O,IrCl3·nH2O,IrCl4·nH2O,Ni(ClO4)2·6H2O,PdCl2(CH3CN)2,PtCl2,PtCl4·5H2O,Cu(OTf)2,AgClO4,AuCl,AuCl3·2H2O,Zn(ClO4)2·6H2O,Cd(ClO4)2·6H2O,HgCl2Kobayashi,S.;Kakumoto,K.;Sugiura,M.Org.Lett.2002,4,1319.第二十二頁，共四十一頁。取代反應(yīng)

取代的四氫呋喃在合成核苷有重要的意義，2006年La?titiaJean-Baptiste等人在三氟甲磺酸銀或三氟甲磺酸銅催化下通過取代反應(yīng)使三甲基硅取代的胸腺嘧啶類化合物與四氫呋喃二硫代碳酸酯通過一種新穎的碳氮鍵方式連接起來。Jean-Baptiste,L.;Yemets,S.;Legay,R.;Lequeux,T.J.Org.Chem.2006,71,2352.第二十三頁，共四十一頁。1.3設(shè)計思想、目的和意義本文設(shè)計合成幾種含N雜環(huán)化合物，通過引入幾種常用的路易斯酸催化劑對其參與的化學(xué)反應(yīng)進(jìn)行了研究。通過改變反應(yīng)底物，溶劑，溫度等反應(yīng)條件研究對反應(yīng)產(chǎn)物的影響，并分析其反應(yīng)過程及機理。通過對反應(yīng)的研究，使我們對其反應(yīng)機理，以及路易斯酸性質(zhì)，雜環(huán)化合物結(jié)構(gòu)特點對反應(yīng)選擇性能夠有更深入的認(rèn)識。路易斯酸催化的有機反應(yīng)也已經(jīng)成為有機合成反應(yīng)中一種重要的反應(yīng)類型。從上述所總結(jié)的文獻(xiàn)看，路易斯酸催化劑不僅能夠催化C-C鍵的形成，也能夠催化C-N鍵的形成，同時其涉及的反應(yīng)類型也很廣泛，例如aldol反應(yīng)，Michael反應(yīng)，取代反應(yīng)，Diels-Alder反應(yīng)，Baylis-Hillman反應(yīng)等。路易斯酸催化的C-C鍵形成反應(yīng)已經(jīng)有了令人矚目的發(fā)展。但是相對于C-N鍵形成反應(yīng)還不夠深入。含氮化合物廣泛存在于自然界，尤其是含N雜環(huán)化合物是一類非常重要的化合物，由于其獨特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，使得它們在許多領(lǐng)域中有著非常廣泛和重要的用途。由于雜環(huán)化合物的種類，路易斯酸種類豐富，對于增加新的反應(yīng)類型，新化合物的開發(fā)提供含N中間體的合成方法具有重要的意義第二十四頁，共四十一頁。2.12-內(nèi)乙酰硫脲在路易斯酸催化下的反應(yīng)3-取代-2-內(nèi)乙酰硫脲最初是利用N端測序法測定蛋白質(zhì)的氨基酸序列的中間體。后來人們通過對其多系列衍生物的生物活性的研究，發(fā)現(xiàn)很多新的含有內(nèi)乙?；螂咫s環(huán)的化合物具有生物活性。有文獻(xiàn)報道內(nèi)乙酰硫脲類衍生物對人體血管內(nèi)皮細(xì)胞具有抗增殖效果，對人體唾液淀粉酶有抑制作用，調(diào)節(jié)胚胎纖維原細(xì)胞F2408細(xì)胞內(nèi)自由鈣離子，并且有文獻(xiàn)報道稱S-葡萄糖基取代的內(nèi)乙?；惲螂逖苌锞哂锌箚渭儼捳畈《荆℉SV）和HIV的活性。對于含有內(nèi)乙酰硫脲的稠雜環(huán)化合物的合成、活性研究與新藥開發(fā)已成為研究的新熱點。第二十五頁，共四十一頁。2-內(nèi)乙酰硫脲的修飾方法2-內(nèi)乙酰硫脲發(fā)生反應(yīng)的活性位點有兩個，一個是5位上的碳，另一個為2位的硫羰基。在5位上，2-內(nèi)乙酰硫脲與醛可以發(fā)生的脫水反應(yīng)，并且生成5位含有雙間鍵的化合物，此類化合物在一些文獻(xiàn)中報道具有一定的生物活性。在2位硫羰基上，內(nèi)乙酰硫脲可以與鹵代化合物發(fā)生反應(yīng)，生成異硫脲類化合物。第二十六頁，共四十一頁。在內(nèi)乙酰硫脲5位上有單鍵修飾的化合物都是事先在氨基酸，或氨基酸酯的α位上取代上相應(yīng)的取代基，然后再發(fā)生扣環(huán)反應(yīng)生成相應(yīng)的內(nèi)乙酰硫脲。沒有文獻(xiàn)報道過2-內(nèi)乙酰硫脲上1位上N的反應(yīng)。本部分以2-內(nèi)乙酰硫脲和不同的芳香醛為底物，以乙腈為溶劑，在不同的路易斯酸存在下發(fā)生了不同的反應(yīng)，以1位上N為反應(yīng)位點,合成了兩類新型的2-內(nèi)乙酰硫脲衍生物。當(dāng)在TiCl4下，發(fā)生了有乙腈參與的三元反應(yīng)。在FeCl3，AlCl3，BF3·Et2O中，乙腈則沒有參與反應(yīng)，得到了另外一種雙2-內(nèi)乙酰硫脲衍生物，其中BF3·Et2O得到了更好的催化效果。第二十七頁，共四十一頁。化合物RAr收率化合物RAr收率Ⅰ1HC6H581Ⅰ14H4-CH3OC6H451Ⅰ2H4-NO6H480Ⅰ15H2-CH3OC6H465Ⅰ3H3-NO6H474Ⅰ16H57Ⅰ4H4-ClC6H490Ⅰ17CH3C6H534Ⅰ5H3-ClC6H480Ⅰ18CH34-NO6H447Ⅰ6H2-ClC6H456Ⅰ19CH33-NO6H430Ⅰ7H2,4-Cl6H364Ⅰ20CH34-ClC6H431Ⅰ8H4-FC6H485Ⅰ21CH34-CH3OC6H410Ⅰ9H3-FC6H484Ⅱ1HC6H581Ⅰ10H2-FC6H471Ⅱ2H4-ClC6H460Ⅰ11H4-CH6H475Ⅱ3H3-ClC6H461Ⅰ12H3-CH6H487Ⅱ4H4-CH6H488Ⅰ13H2-CH6H456Ⅱ5H4-CH3OC6H444第二十八頁，共四十一頁?；衔铫?的晶體結(jié)構(gòu)化合物Ⅱ4的晶體結(jié)構(gòu)第二十九頁，共四十一頁。譜圖解析（Ⅰ1）第三十頁，共四十一頁。譜圖解析（

Ⅱ1）第三十一頁，共四十一頁。

反應(yīng)機理的推測(TiCl4)

在TiCl4反應(yīng)中，能形成中間體A，一個六員環(huán)狀的中間體。由于TiCl4具有強配位能力形成六員八面體，所以中間體A可以捕獲乙腈形成中間體B，然后發(fā)生重排反應(yīng)得到相應(yīng)的Ⅰ類化合物。第三十二頁，共四十一頁。反應(yīng)機理的推測(BF3)

而FeCl3，AlCl3，BF3·Et2O則沒有像TiCl4那樣的強配合能力，不能引導(dǎo)乙腈參與到反應(yīng)當(dāng)中，只能形成中間體C樣的碳正離子，2-內(nèi)乙酰硫脲進(jìn)攻中間體C，就得到了Ⅱ類化合物。第三十三頁，共四十一頁。2.24,4-二甲基-3-異噁唑酮在路易斯酸催化下的反應(yīng)4,4-二甲基-3-異噁唑酮是一類已知的大豆田除草劑異噁草酮（Clomazone，化學(xué)名：2-(2-氯苯基)甲基-4,4-二甲基異噁唑烷-3-酮）的雜環(huán)部分。本部分以4,4-二甲基-3-異噁唑酮和不同的芳香醛為底物，以乙腈為溶劑，研究了在不同的路易斯酸催化下C-N鍵的形成方式，并且研究了這兩種不同反應(yīng)生成物之間的轉(zhuǎn)化第三十四頁，共四十一頁。4,4-二甲基-3-異噁唑酮和不同的芳香醛為底物，以乙腈為溶劑，在TiCl