HVAC系統(tǒng)設(shè)計和驗證課件

HVAC系統(tǒng)在藥品GMP中的作用和意義

-HVAC系統(tǒng)設(shè)計和驗證2/7/20231歐盟、FDA、PIC/S、WHO、TGA和我國GMP的比較設(shè)計和驗證的參考依據(jù)ISPE制藥工程指南制藥工程指南.docGuidanceforIndustry：SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing--CurrentGoodManufacturingPractice（September2004）FDACGMP

中文QualityassuranceofpharmaceuticalsVolume2,2ndupdatededitionGoodmanufacturingpracticesandinspection,SterilepharmaceuticalproductsWHO2006EUGuidelinestoGoodManufacturingPracticeMedicinalProductsforHumanandVeterinaryUseAnnex1ManufactureofSterileMedicinalProducts2008-02EUCGMP歐盟GMP2008版\2008_02_12_gmp_annex1.pdf

中文2/7/20232歐盟、FDA、PIC/S、WHO、TGA和我國GMP的比較設(shè)計和驗證的參考依據(jù)PDAJournalofPharmaceuticalScienceandTechnology–TechnicalReportNo.13Revised–FundamentalsofanEnvironmentalMonitoringProgramPDAPIC/SCGMPGMP2009\PICGMP.pdf

GMP2009\PICSGMP2006中文.docISO14644《潔凈室以及相關(guān)環(huán)境控制》ISO14698《潔凈室以及相關(guān)環(huán)境控制－微生物》GB50073-2002《潔凈廠房設(shè)計規(guī)范》JGJ71《潔凈室施工及驗收規(guī)范》GB16292~16294《醫(yī)藥工業(yè)潔凈室（區(qū)）懸浮粒子、浮游菌和沉降菌的測試方法》藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范－GMP20092/7/20233HVAC的設(shè)計原則生產(chǎn)工藝一般由設(shè)施內(nèi)部或鄰近區(qū)域其它功能輔助支持。包括倉儲，辦公室和實驗室。生產(chǎn)設(shè)施的每個因素設(shè)計都應(yīng)有助于最小化污染風(fēng)險。例如，外來污染通過采用人員更衣制度或組分的前處理達到最小化。生產(chǎn)環(huán)境通過空氣過濾，空氣流和加壓方式控制。封閉環(huán)境通過物理隔離如墻等達到。人員和物料從一個區(qū)域進入另一個區(qū)域，同時要保持產(chǎn)品受到要求的保護，工程師必須將設(shè)施作為一個整體考慮而不是單獨分離個體。2/7/20235定義微粒－粒徑－氣溶膠－含塵濃度空氣潔凈度－潔凈度級別潔凈室－潔凈工作區(qū)傳遞窗－氣閘－緩沖室空態(tài)－靜態(tài)－動態(tài)浮游菌－沉降菌－表面接觸菌DQ－IQ－OQ－PQ報警限度－糾偏限度2/7/20236生產(chǎn)環(huán)境的污染與生產(chǎn)環(huán)境質(zhì)量相關(guān)的微粒污染

微生物的污染途徑通常有4種：A：自身污染－－由于患者或工作人員自身帶菌而污染B：接觸污染－－由于和非完全無菌的用具，器械和人的接觸而污染C：空氣污染－－由于空氣中所含細菌的沉降、附著或被吸入而污染D：其他污染－－由于昆蟲等其他因素而污染細菌還可能產(chǎn)生毒性物質(zhì)、色素等代謝產(chǎn)物2/7/20237人體是微生物和顆粒污染的主要來源顆粒無處不在

人眼可見最小顆粒為30微米坐著不動能產(chǎn)生100,000個顆粒行走能產(chǎn)生5,000,000個顆粒跑動能產(chǎn)生15,000,000個顆粒微生物在空氣和人體內(nèi)外表面包括細菌、病毒、霉菌和酵母人體攜帶的微生物數(shù)量驚人，且根據(jù)個人衛(wèi)生習(xí)慣的不通因人而異2/7/20239微生物污染

－難以察覺的污染源一個字母“D”的發(fā)音可產(chǎn)生30個顆粒（>=5um）一個字母“P”的發(fā)音可產(chǎn)生100個顆粒（>=5um）說話1分鐘可產(chǎn)生15,000-20,000個顆粒（>=5um）咳嗽可產(chǎn)生700,000-20,000個顆粒（>=5um）打噴嚏可產(chǎn)生1,400,000-20,000個顆粒（>=5um）2/7/202310污染源污染類型示例來源：（舉例）處理方法：（舉例）非活性（粒子）－金屬斑點－服裝纖維－設(shè)備－員工服裝－外界空氣－水供應(yīng)－浮游粒子通過HEPA過濾－接觸地方清洗和滅菌－水純化系統(tǒng)活性（微生物）－細菌－發(fā)酵菌－人員－水－外界空氣－設(shè)備，工具－輔料，原料藥－限制無菌核心干擾－浮游粒子通過HEPA過濾－液體無菌過濾（0.2um）－組分蒸汽滅菌或輻射滅菌內(nèi)毒素（通常和浮游細菌不相關(guān)）－來自某種生物（通常為水生）的細胞壁殘渣－暴露一段時候之后的濕設(shè)備更換零部件或者容器/密封裝置－熱苛性鈉溶液－高溫（＞200℃）根據(jù)時間決定2/7/202311空氣凈化系統(tǒng)的三級過濾示意圖2/7/202313HVAC的布局原則廠房和設(shè)備的選址、設(shè)計、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求。為避免交叉污染、積灰以及對產(chǎn)品質(zhì)量的不良影響，廠房和設(shè)備的設(shè)計和布局應(yīng)能最大限度降低發(fā)生差錯的風(fēng)險，有利于清潔和維護。應(yīng)根據(jù)廠房及生產(chǎn)保護措施綜合考慮選址問題，廠房所處的環(huán)境應(yīng)能最大限度降低物料或產(chǎn)品遭受污染的風(fēng)險。

2/7/202314HVAC的布局原則廠房應(yīng)適當維護，應(yīng)確保維修活動不影響產(chǎn)品的質(zhì)量。廠房應(yīng)按詳細的書面規(guī)程進行清潔或必要的消毒。

廠房應(yīng)有適當?shù)恼彰?、溫濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和貯存的藥品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備的性能不直接或間接地受其影響。

廠房的設(shè)計和裝備應(yīng)能有效防止昆蟲或其它動物的進入。

應(yīng)采取適當措施，防止未經(jīng)批準的人員進入。生產(chǎn)、貯存和質(zhì)量控制區(qū)不應(yīng)作為非本區(qū)工作人員的通道。

2/7/202315HVAC的布局原則房間完整性很關(guān)鍵時，應(yīng)最小化設(shè)備與建筑材料/涂料的接觸面。當不能避免時，設(shè)備的位置應(yīng)保證可以從設(shè)備四周輕易接觸設(shè)備，以方面設(shè)備在密封房間內(nèi)安裝，清潔和保養(yǎng)。如可能，功能分布和管道應(yīng)位于潔凈室外，設(shè)置在鄰近獨立多樣房內(nèi)以便于保養(yǎng)維修。設(shè)備可交換性也應(yīng)和日常/長期保養(yǎng)/替換問題一起被說明，如可能應(yīng)將接觸要求也加入設(shè)計中。2/7/202317HVAC的布局原則建筑內(nèi)部的一般管道和功能分布應(yīng)通過水平和垂直分布區(qū)分配闡明。HVAC產(chǎn)生的氣流模式應(yīng)與設(shè)備布局比較，確保不符合要求的亂流或死角在關(guān)鍵區(qū)內(nèi)不存在，且氣流應(yīng)位于產(chǎn)品接觸面可能被污染的區(qū)域。隔斷－隔離技術(shù)的采用會嚴重影響隔斷－隔離裝置內(nèi)物流以及人員的接近在無菌中心區(qū)應(yīng)避免平坦表面，以防止對層流造成不必要的干擾。無菌加工區(qū)不允許有水槽2/7/202318生產(chǎn)區(qū)為降低由交叉污染所致嚴重藥害的風(fēng)險，一些特殊藥品，如高致敏藥品（如青霉素類）或生物制品（如用活性微生物制備而成）必須采用專用和獨立的生產(chǎn)設(shè)施。某些抗生素、激素、細胞毒素、高活性藥物類產(chǎn)品，不應(yīng)和非醫(yī)藥產(chǎn)品使用同一生產(chǎn)設(shè)施；特殊情況下，如采取特別防護措施并經(jīng)過必要的驗證，則可通過階段生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施。藥品生產(chǎn)廠房不得用于殺蟲劑和除草劑等工業(yè)毒性物品的生產(chǎn)。廠房應(yīng)按生產(chǎn)工藝流程及相應(yīng)潔凈級別要求合理布局。

GMP2009\GMP090505\附件2：《藥品生產(chǎn)...pdf2/7/202319生產(chǎn)區(qū)排水設(shè)施應(yīng)大小適宜，安裝防止倒灌的裝置。應(yīng)盡可能避免明溝排水；不可避免時，明溝宜淺，以方便清潔和消毒。

應(yīng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，以利于生產(chǎn)區(qū)有效的通風(fēng)（包括溫度控制、必要的濕度控制和空氣凈化過濾）。

原輔料的稱量通常應(yīng)在專門設(shè)計的稱量室內(nèi)進行。

在產(chǎn)塵區(qū)域（如干品的取樣、稱量、混合、生產(chǎn)和包裝區(qū)域）內(nèi)，應(yīng)采取專門的措施避免交叉污染并便于清潔。

2/7/202321無菌生產(chǎn)區(qū)無菌生產(chǎn)區(qū)是產(chǎn)品很可能暴露在環(huán)境中的區(qū)域。灌裝點至少要求100級環(huán)境，單向?qū)恿鞅Ｗo。無菌生產(chǎn)區(qū)嵌套在為最小化對無菌條件挑戰(zhàn)而設(shè)計的保護罩內(nèi)。但是，生產(chǎn)要發(fā)生，無菌區(qū)必須配備適當物料，設(shè)備，服務(wù)和人員。對于無菌生產(chǎn)，良好的人流和物流是保持工藝安全性和工藝環(huán)境的必要條件。已經(jīng)通過空氣過濾，氣流，適當?shù)膲翰畹确椒ń⒘怂蟮沫h(huán)境標準，保證環(huán)境質(zhì)量不因為潛在污染的進入（如通過服裝或容器帶入）而受到影響很重要。這通過人流，物流和設(shè)備移動的合理規(guī)劃，通過確保所有批準的潔凈室表面設(shè)計都方便清潔，消毒和滅菌（如可行）來控制。整個無菌生產(chǎn)區(qū)都要求如此高質(zhì)量的表面，關(guān)鍵工藝區(qū)對表面的要求最高。周圍輔助區(qū)的設(shè)計也同等重要，只有這樣才能確保關(guān)鍵區(qū)域符合GMP要求。2/7/202322產(chǎn)品保護無菌加工區(qū)是產(chǎn)品配制，灌封（通常灌裝進西林瓶，安瓿或預(yù)先灌裝好的針筒）的區(qū)域。在這些操作期間產(chǎn)品和容器/密封系統(tǒng)的保護是至關(guān)重要的，因此必須控制人流和物流。為了達到潔凈操作和骯臟操作的合理分離，設(shè)計整體設(shè)施布局時必須仔細考慮所有特征。HVAC設(shè)計和潔凈室分級應(yīng)與動態(tài)環(huán)境相關(guān)。工程師應(yīng)了解微粒和微生物污染的來源以及空氣質(zhì)量在生產(chǎn)期間可以保持的各種方法，如過濾法，潔凈噴淋等。關(guān)鍵加工區(qū)周圍有保護嵌套區(qū)嚴格控制關(guān)鍵區(qū)域進出活動相關(guān)行為控制，如接觸部分的清潔/滅菌等2/7/202323生產(chǎn)流程圖2/7/202325位置規(guī)劃示例2/7/202326HVAC系統(tǒng)的運行成本HVAC系統(tǒng)設(shè)計會影響生產(chǎn)設(shè)施的運行成本，尤其因為通常要求24小時運作。設(shè)計師可以通過在設(shè)計過程中考慮以下因素而影響運行成本：最優(yōu)換氣次數(shù)適合設(shè)施運行性質(zhì)的最優(yōu)投資回報周期最優(yōu)化壓差空氣過濾安排以最大化HEPA過濾器的使用壽命所有設(shè)計中使用同樣尺寸的HEPA過濾器，減少零部件投入。良好的保養(yǎng)檢測規(guī)程設(shè)計使用循環(huán)空氣或熱量回收使用，如果交叉污染問題解決良好的工藝/設(shè)備確認和設(shè)施檢驗以及試車－符合工程質(zhì)量管理規(guī)范（GEP）規(guī)劃布局的最小化成本2/7/202329微?？刂频脑O(shè)計與監(jiān)控要達到動態(tài)條件下10,000級必須設(shè)計和測試“靜態(tài)條件”標準在一個更好的水平，使得房間在運行狀態(tài)下環(huán)境條件可以適當下降。設(shè)計師應(yīng)設(shè)計一個“靜態(tài)”數(shù)據(jù)條件，并計算“動態(tài)”條件下產(chǎn)生粒子數(shù)抵消值。通常10，000級的動態(tài)環(huán)境要求設(shè)計的對應(yīng)“靜態(tài)”環(huán)境要求為100級。隨后通過測量模擬操作期間粒子含量確認和證明設(shè)計數(shù)據(jù)，這是工藝/設(shè)備確認的組成部分。無菌區(qū)域的持續(xù)環(huán)境監(jiān)控數(shù)據(jù)應(yīng)與工藝/設(shè)備（如灌裝線）確認期間獲得的操作數(shù)據(jù)做比較。當生產(chǎn)停止，人員離開現(xiàn)場，潔凈室開始“復(fù)原”－會變得更干凈，即從“動態(tài)”變?yōu)椤办o態(tài)”。理論上，潔凈室會恢復(fù)到和供應(yīng)氣流相同的潔凈等級。迅速統(tǒng)一的恢復(fù)是不可能的，因為可能會有臟空氣殘留?！盎謴?fù)”時間呈指數(shù)性，因而達到終點可能需要花很長時間。一個特定潔凈室的“恢復(fù)”時間是系統(tǒng)整體性能的很好指導(dǎo)值。如定期測量，在時間周期內(nèi)的任何重大變化都可能是一個潛在問題的跡象。2/7/202330設(shè)計的關(guān)鍵參數(shù)產(chǎn)品具體參數(shù)環(huán)境條件（參見表5－1）關(guān)鍵區(qū)可接受的單向氣流模式和流速無菌室內(nèi)保護關(guān)鍵操作的氣流模式溫度濕度確保免受低等級環(huán)境污染的壓差潔凈區(qū)換氣次數(shù)2/7/202331關(guān)鍵點“灌裝點”無菌西林瓶/蓋子進入無菌加工區(qū)的地方無菌加工區(qū)內(nèi)打開產(chǎn)品容器的地方與產(chǎn)品容器相聯(lián)的地方無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)滅菌容器/密封裝置和機器接觸面無菌生產(chǎn)區(qū)內(nèi)滅菌容器/密封裝置和機器接觸面在熱力滅菌后冷卻的時候任何滅菌過濾器連接，打開或組裝容器/密封裝置和機器接觸面已清洗完畢等待滅菌后進入無菌生產(chǎn)區(qū)（應(yīng)設(shè)定該步驟的間隔時間限制）組裝已滅菌設(shè)備時2/7/202332壓力梯度示例2/7/202333壓力梯度為設(shè)定等級“階梯”而選擇壓差時，應(yīng)考慮以下因素：最低FDA無菌指南（CDER1987年6月）規(guī)定數(shù)值現(xiàn)場測量壓差的能力當緩沖室打開時可接受的壓差變化階梯內(nèi)的混合壓力打開或關(guān)閉推拉門的能力潔凈室空氣“損失”量（通過門縫泄漏）壓差對跨越不同區(qū)域設(shè)備的影響門打開和關(guān)閉可能持續(xù)的時間（即壓差的短暫喪失）壓差喪失警報的響應(yīng)規(guī)程2/7/202334隔離系統(tǒng)布局示例2/7/202335隔離系統(tǒng)的環(huán)境控制隔離系統(tǒng)的環(huán)境為100級環(huán)境監(jiān)控計劃類似于潔凈室的監(jiān)控計劃。必須特別注意取樣儀器的無菌質(zhì)量以避免樣品被污染。首選非侵入式取樣方法，如使用位于隔離系統(tǒng)外部的設(shè)備沖擊取樣，或使用設(shè)備暴露在與隔斷－隔離系統(tǒng)相同的滅菌物質(zhì)中。反過來，微生物試驗儀器必須做微生物生長促進設(shè)計和驗證。另外擦拭取樣和接觸盤也可以提供有用數(shù)據(jù)。物料和液體從隔離系統(tǒng)進出的傳輸對隔離系統(tǒng)的無菌性和其周圍環(huán)境是一個極大的挑戰(zhàn)。另外，應(yīng)考慮護手的特殊要求，特別是因為一些操作員會使用相同的手套，這樣對手套系統(tǒng)的衛(wèi)生是一個挑戰(zhàn)。2/7/202336隔離系統(tǒng)的泄漏測試隔離系統(tǒng)的類型和其設(shè)計決定了泄漏特征（即窗口，手套口，傳遞窗口等的數(shù)量）。當存在滅菌氣體或有毒產(chǎn)品泄漏的潛在可能時，隔離系統(tǒng)的泄漏是一個特別要關(guān)注的問題。不能假定隔斷－隔離系統(tǒng)的正壓能彌補泄漏，保護其無菌性。設(shè)計泄漏試驗以確保隔離系統(tǒng)持續(xù)在其原始設(shè)計特征內(nèi)運行。盡管可以發(fā)現(xiàn)氣體泄漏，但可能不能發(fā)現(xiàn)小泄漏。檢漏試驗方法應(yīng)在設(shè)計階段規(guī)定，且生產(chǎn)商和用戶之間應(yīng)設(shè)定一個可接受的泄漏值。有一些不同的檢漏試驗方法：通過壓力降低檢漏用已知速率氣流保持一個恒壓來檢漏使用跟蹤煙霧檢漏超聲波等可以開發(fā)其它選擇試驗，對于某一特定設(shè)計同樣適用。應(yīng)建立一份相關(guān)的泄漏試驗標準作為維修保養(yǎng)方案的一部分。2/7/202337生產(chǎn)區(qū)域照明裝置安裝應(yīng)防止灰塵堆積；且密封以確保沒有外來物質(zhì)進入生產(chǎn)環(huán)境內(nèi)嵌式的或淚珠狀裝置可能適用于100級環(huán)境當房間內(nèi)進行生產(chǎn)工藝時，裝置的位置應(yīng)不直接位于工作區(qū)上面。裝置的密封特征應(yīng)能在徹底沖洗區(qū)承受水噴射的壓力。不銹鋼或鋁裝置，因為其不脫落纖維，抗多種腐蝕環(huán)境，可以適當考慮。在10，000級區(qū)域，內(nèi)嵌裝置是有利的，因為他們可以通過天花板安裝，保養(yǎng)維修可以從可走動的天花板上進行。從房間內(nèi)維修的燈泡或裝置可以每年更換一次以減少由于偶爾的燈泡故障而干擾生產(chǎn)活動。2/7/202338HVAC系統(tǒng)設(shè)計應(yīng)該注意的……生產(chǎn)區(qū)環(huán)境設(shè)計（運行）例如：限制100級和10,000級區(qū)域內(nèi)操作員的數(shù)量避免人員走動經(jīng)過關(guān)鍵區(qū)，除非必要了解一般操作期間操作員的位置如果經(jīng)常需要干涉關(guān)鍵區(qū)內(nèi)的操作，考慮使用手套孔防止污染。了解人員移動路徑，可能在最繁忙區(qū)域增加換氣次數(shù)，即更衣室。進出無菌生產(chǎn)區(qū)的穿衣和脫衣路線獨立2/7/202339設(shè)計涉及的其他問題“墻壁上的洞”（如傳輸帶，噴淋頭罩子等）門縫隙和限值緩沖室如何維持壓差，門可以打開多久（考慮時間延遲壓差消失警報器）推拉門（可以逆著壓差關(guān)閉不？可以抵住壓差打開不）設(shè)備位置有關(guān)工藝操作關(guān)鍵區(qū)和其它區(qū)域的物理位置動態(tài)壓力控制規(guī)定或一個靜態(tài)系統(tǒng)維持房間之間的壓差房間如何清潔消毒（如消毒持續(xù)時間，氣味必須多快被淡化）避免潔凈區(qū)內(nèi)不可接受的亂流或死角（如通過避免復(fù)雜房間內(nèi)部布局）2/7/202340設(shè)計涉及的其他問題由于無菌處理的多種房間的互相依賴，仔細確定和控制可房間之間的動態(tài)交叉影響是非常重要的。雙開門和一體滅菌器的使用在確定產(chǎn)品流方面，經(jīng)常是從低到高的級別，是非常有價值的?；ユi門和氣閘可以加強通過無菌處理設(shè)施的空氣平衡的控制。氣閘通常設(shè)置在無菌區(qū)域和非潔凈區(qū)之間。其他界面諸如人員換班或物料存放區(qū)域也是放置氣閘的合適區(qū)域。控制物料（例如，在生產(chǎn)中的物料，設(shè)備，器具）當它從低級別到高級別的控制區(qū)域，是用來防止污染的侵入，所以控制是非常嚴格的。例如，成文的規(guī)程必須包括物料如何進入無菌處理房間從而保證房間的環(huán)境不被危害。在這個關(guān)系上，物料的消毒應(yīng)該與規(guī)程一致。2/7/202341氣流設(shè)計設(shè)計師必須仔細考慮送風(fēng)口格柵性能，尤其使用終端HEPA過濾器時。送風(fēng)格柵確保了房間內(nèi)空氣的迅速混合，是HVAC系統(tǒng)的基本原理。送風(fēng)格柵的位置一般必須和照明等協(xié)調(diào)，所以可能不能處于最佳位置。在設(shè)計最佳布局時有一個重復(fù)因素。有些考慮的因素如：要達到房間設(shè)計的換氣次數(shù)所需要的風(fēng)量最少量的終端HEPA裝置以限制過濾器替換和資金成本，但同時要達到要求的空氣質(zhì)量和模式達到良好空氣分布的最佳終端裝置數(shù)量標準化終端裝置大小和每個裝置的風(fēng)量以最小化替換成本和過濾器堵塞效應(yīng)對于非單向流，排風(fēng)格柵的位置（盡管因為其對氣流移動影響不大，所以不是和送風(fēng)格柵的位置一樣關(guān)鍵）應(yīng)處于低氣流區(qū)域（即理想位置是房間內(nèi)的底層角落）對于單向流，排風(fēng)格柵必須位于接近地面的位置。2/7/202342單向流氣流設(shè)計局部單向流模式必須考慮操作時局部空氣移動對房間條件的影響。有一些單向氣流裝置保護的關(guān)鍵區(qū)。動態(tài)條件下，它們改變空間內(nèi)的空氣模式?？臻g內(nèi)也可能有大量的熱量負荷（如設(shè)備運行散熱或滅菌后冷卻散熱）。這會引起熱氣流移動，設(shè)計時候必須考慮?；仫L(fēng)不攜帶來自操作員等的污染物或微粒，不對關(guān)鍵環(huán)境造成風(fēng)險這點很重要。原則上，單向流保護的空氣從較潔凈環(huán)境（即產(chǎn)品，容器/密封裝置，或產(chǎn)品接觸表面暴露的區(qū)域）朝操作員和其它潛在污染源方向吹。房間內(nèi)氣流應(yīng)在模擬動態(tài)條件下用煙霧法確認。2/7/202343HVAC設(shè)計和驗證設(shè)計和驗證準備設(shè)計和驗證內(nèi)容設(shè)計和驗證目的對設(shè)計和驗證項目各組成部分的描述設(shè)計和驗證項目范圍要求收集的數(shù)據(jù)，實施設(shè)計和驗證人員需要注意的事項及簽字設(shè)計和驗證參與人員的職責從立項開始的文件資料的整理儀器、計量器具校驗檢查（應(yīng)有校驗頻率、異常情況的行動計劃等）；有關(guān)操作規(guī)程（手冊）的檢查（應(yīng)有關(guān)鍵性參數(shù)的可接受范圍，在正常及不正常狀況下安裝的過程描述，完善報警或行動限時應(yīng)采用的措施）；運行確認的試驗運行檢查；維護手冊對設(shè)計和驗證項目最后的評定、處理意見2/7/202344序號主要內(nèi)容確認1平面上的分區(qū)分級

2預(yù)防交叉污染的不同工序隔離

3防昆蟲

4青霉素要獨立廠房

5潔具清洗室的設(shè)置

6更衣室的區(qū)分和設(shè)置

A需獨立設(shè)置的系統(tǒng)

B不能用循環(huán)風(fēng)的系統(tǒng)

C必須用負壓的系統(tǒng)

D系統(tǒng)規(guī)模與劃分原則

E常用系統(tǒng)圖式和特點

F排風(fēng)系統(tǒng)圖式和特點

G系統(tǒng)的自控要求

H自動和手動

I防排煙系統(tǒng)自控

i單向流要有利于“活塞流”迅速排污

ii亂流要有利于氣流加快稀釋作用

2/7/202345HVAC設(shè)計確認（DQ）廠房與設(shè)施布局潔凈分區(qū)人流/物流關(guān)于隔離物理隔離靜態(tài)隔離（壓差隔離）動態(tài)隔離（流動氣流隔離）2/7/202346壓差隔離2/7/202347流動氣流隔離2/7/202348HVAC設(shè)計確認（DQ）系統(tǒng)設(shè)置獨立系統(tǒng)β－內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥物、青霉素等強致敏性藥物、避孕藥、放射性藥物、抗腫瘤類藥物、強毒微生物及芽孢桿菌制品、其他特別需要防范的有菌有毒操作區(qū)、產(chǎn)塵量大的工序、生產(chǎn)無菌制劑的產(chǎn)品暴露位置如分裝口和壓塞、軋蓋應(yīng)有單向流5級潔凈空氣保護不宜使用循環(huán)風(fēng)的系統(tǒng)產(chǎn)生易爆易燃氣體或粉塵的場合、產(chǎn)生有劇毒、有嚴重危害物質(zhì)的場合、有可能通過系統(tǒng)混藥并有嚴重后果的場合、有可能通過系統(tǒng)交叉污染的場合等2/7/202349HVAC設(shè)計確認（DQ）負壓系統(tǒng)青霉素等高致敏性藥品的精制、干燥特別是分裝車間。強毒、致病微生物及芽孢制品車間。產(chǎn)塵量大對相鄰環(huán)境潔凈度構(gòu)成威脅的，如口服固體制劑的配料、制粒和壓片等操作室。2/7/202350HVAC設(shè)計確認（DQ）系統(tǒng)的劃分系統(tǒng)風(fēng)量最好不大于30000m3/單個系統(tǒng)按不同品種按不同劑型按不同潔凈度（若必須）按樓層或平面按運行班次其他2/7/202351關(guān)于新風(fēng)（DQ和IQ）新風(fēng)至少用粗效空氣過濾器過濾室內(nèi)回風(fēng)口上也必須設(shè)中效、最低為粗效的過濾器新風(fēng)口設(shè)置高度應(yīng)離地不少于2.5m新風(fēng)口水平方向應(yīng)離排風(fēng)口10m以上，垂直方向在排風(fēng)口2m以下。屋頂上的新風(fēng)口應(yīng)高出屋頂1m以上新風(fēng)口應(yīng)有防雨措施，宜在新風(fēng)口安裝閥門，停運時可以關(guān)閉為減少卷吸雜物，新風(fēng)口風(fēng)速不應(yīng)大于5m/s，以3～4m/s為宜新風(fēng)過濾裝置應(yīng)安裝于新風(fēng)口部，之前不宜留有水平管道，新風(fēng)口應(yīng)直接對室外，不能開口于機房內(nèi)、頂棚內(nèi)或走廊內(nèi)2/7/202352排風(fēng)系統(tǒng)排風(fēng)系統(tǒng)根據(jù)污染源情況可分為全室排風(fēng)和局部排風(fēng)當排風(fēng)對環(huán)境能造成有毒有害影響時，排風(fēng)口的室內(nèi)側(cè)的排風(fēng)過濾裝置中必須設(shè)計高效過濾器，其前后可以有粗效濾網(wǎng)保護。然后是排風(fēng)機、逆止閥，排風(fēng)機應(yīng)緊靠出口，保持排風(fēng)管道為負壓管道僅含有大量粉塵的排風(fēng)，過濾裝置應(yīng)為除塵設(shè)備，設(shè)計的排風(fēng)濃度應(yīng)低于標準允許值排風(fēng)可能含有Ⅲ類生物危險度的生物氣溶膠時，排風(fēng)口上的過濾應(yīng)設(shè)計為國標B類或更高效率的高效過濾器排除可能含有Ⅳ類生物危險度的生物氣溶膠時，必須設(shè)計為國標B、C類兩道高效過濾器排風(fēng)裝置均應(yīng)設(shè)計為零泄漏2/7/202353自控系統(tǒng)根據(jù)對溫濕度精度的要求可設(shè)有自動監(jiān)控裝置，監(jiān)控的內(nèi)容包括參數(shù)檢測、參數(shù)與設(shè)備狀態(tài)顯示、自動調(diào)節(jié)與控制、工況自動轉(zhuǎn)換、設(shè)備聯(lián)鎖與自動保護、中央監(jiān)控與管理等，保證滿足各個區(qū)域的溫度、相對濕度、靜壓差等參數(shù)的要求應(yīng)有自動和手動控制自由切換功能，應(yīng)急手動應(yīng)有優(yōu)先控制權(quán)，且應(yīng)具備硬件連鎖功能或有實際工作和值班運行等工況下的參數(shù)切換措施防排煙和防火系統(tǒng)等2/7/202354溫度和相對濕度的控制1室內(nèi)外溫度、濕度；2空氣過濾器進出口靜壓差的超限報警；3表冷器出口的冷水溫度；4表冷器出口空氣溫度、濕度；5空調(diào)器出口空氣溫度、濕度；6加熱器進出口的熱媒溫度和壓力；7風(fēng)機、水泵、加濕器、加熱器等設(shè)備啟停狀態(tài)。2/7/202355自控系統(tǒng)對于潔凈室（區(qū)）的加濕處理，應(yīng)使用高質(zhì)量的水以避免污染。對于氣閘開啟時間的控制及報警：人流和物流都應(yīng)該被優(yōu)化來防止可能增加的對暴露的產(chǎn)品，容器－密封，或周圍的污染。設(shè)備的布置應(yīng)該為生物工程優(yōu)化操作者的舒適性和行為。在無菌處理室的人員數(shù)量應(yīng)該被減少。人流應(yīng)該被設(shè)計能夠限制，進、出無菌房間特別是最嚴格區(qū)域的頻率。考慮到后者，進入隔離間和嚴格區(qū)域的傳送的數(shù)量應(yīng)該減少。為了防止空氣氣流的變化，即導(dǎo)致引入低品質(zhì)空氣，所以在嚴格區(qū)域附近的動作應(yīng)該被限制。壓力報警過濾器阻力報警其他2/7/202356自動控制系統(tǒng)的應(yīng)用GMP關(guān)鍵參數(shù)主動/被動控制建議房間溫度總是主動推薦持續(xù)記錄房間相對濕度百分比總是主動推薦持續(xù)記錄房間壓差1,主動2，被動本指南不推薦使用促動控制閥主動控制壓差。如果采用該方法，建議對每個壓差做持續(xù)記錄。當壓差通過空氣容量平衡和房間泄壓風(fēng)門進行被動控制時，其記錄頻率可以降低（即對于輔助無菌加工區(qū)的壓差記錄不用持續(xù)進行）粒子計數(shù)被動對粒子計數(shù)，低泄漏管道系統(tǒng)，人員控制，空氣交換次數(shù)等方法進行被動控制。有報警，持續(xù)的記錄可選擇。2/7/202357溫度限度控制示例2/7/202358懸浮粒子報警限度示例（ISPE）懸浮粒子監(jiān)控系統(tǒng)可以被用來幾乎持續(xù)測量潔凈室內(nèi)多個點的非活性粒子濃度。但是潔凈室內(nèi)這樣的粒子監(jiān)控不能替代使用便攜式儀器定期測試房間的必要性，在評估一個固定粒子監(jiān)控系統(tǒng)時要考慮的一些主要點如下：動態(tài)條件下相對小數(shù)量取樣點取得數(shù)據(jù)和靜態(tài)條件下從大量取樣點獲得數(shù)據(jù)之間的相互關(guān)系確定房間的“最差”點并將其與房間整體條件聯(lián)系在一起確定適當?shù)娜宇l率潛在大量數(shù)據(jù)的管理和分析來確認問題所在報警限度的確定2/7/202359氣流組織（污染的影響）單側(cè)下回風(fēng)室寬不超過3m時風(fēng)口和生產(chǎn)線的布置兩列生產(chǎn)線的布置風(fēng)口和局部100級的匹配氣流障礙造成干擾及改進緩沖室的設(shè)置其他2/7/202360緩沖室的設(shè)置單側(cè)正壓緩沖雙側(cè)正壓緩沖雙側(cè)一正一負緩沖壓差的時間特性開門時壓差隨時間變化外泄?jié)舛扰c壓差：負壓從0Pa到-6Pa，泄漏最多減少41%；從0Pa到-30Pa，減少62%負壓室開關(guān)門時侵入室內(nèi)的微粒：負壓從0Pa到-6Pa，最多減少41%；從0Pa到-30Pa，減少60%2/7/202361HVAC安裝確認（IQ）安裝文件齊全要有開工、竣工報告和竣工驗收單；要存材料、零部件、設(shè)備合格證、檢驗報告要有一套施工安裝記錄：土建隱蔽工程記錄，管線隱蔽工程記錄，設(shè)備開箱檢查記錄，管道壓力試驗記錄，管道系統(tǒng)吹洗（脫脂）記錄，風(fēng)管漏風(fēng)檢查記錄，風(fēng)管清掃衛(wèi)生記錄等外觀檢查2/7/202362HVAC安裝確認（IQ）分項確認新風(fēng)系統(tǒng)（見前－關(guān)于新風(fēng)）送風(fēng)系統(tǒng)風(fēng)管、風(fēng)管法蘭、柔性短管、密封墊、防火閥、消聲器等空調(diào)器（箱）內(nèi)，至少應(yīng)有表冷器和加熱器，不得無再熱器（特殊干燥地區(qū)如新疆除外）。寒冷地區(qū)空調(diào)器（箱）或新風(fēng)空調(diào)器（箱）入口必須有預(yù)熱器宜采用表冷器安在風(fēng)機正壓段，并不用水封排凝結(jié)水而是用氣封的辦法；空調(diào)器負壓段表冷段的冷凝水排水口下必須有足夠高的存水彎，如有閥門，應(yīng)有冬季關(guān)掉閥門的指示；空調(diào)器內(nèi)加濕器不應(yīng)采用有水介入空氣的加濕方式，以消除細菌生存條件和水中雜質(zhì)過濾器檢查2/7/202363HVAC安裝確認（IQ）回、排風(fēng)系統(tǒng)回風(fēng)管上最好設(shè)消聲器、防火閥采取有效措施避免污染和交叉污染，回風(fēng)口應(yīng)有過濾器回風(fēng)口上邊離地宜不超過500mm，下邊離地宜不小于100mm回風(fēng)口格柵應(yīng)為豎條，單向流場合宜采用定風(fēng)向可調(diào)風(fēng)量的形式排除可能含有Ⅲ～Ⅳ類及生物危險度的生物氣溶膠的管道必須是不銹鋼焊接成型的負壓管道。高效過濾器應(yīng)有過濾器安全拆卸的措施當采用動態(tài)氣流密封的零漏泄排風(fēng)裝置時，指示正壓腔內(nèi)壓力的儀表應(yīng)顯示≥5Pa2/7/202364HVAC安裝確認（IQ）自控系統(tǒng)安裝正確目檢模擬試驗?zāi)M故障報警電加熱器與送風(fēng)機連鎖，應(yīng)有無風(fēng)斷電、超溫斷電保護裝置電加熱器的金屬風(fēng)管接地2/7/202365自控系統(tǒng)的報警空調(diào)凈化系統(tǒng)的電加熱器應(yīng)與送風(fēng)機聯(lián)鎖，并應(yīng)有無風(fēng)斷電、超溫斷電保護裝置；電加熱器的金屬風(fēng)管應(yīng)接地。要求電加熱器與送風(fēng)機聯(lián)鎖，是一種保護控制，可避免系統(tǒng)中因無風(fēng)電加熱器單獨工作導(dǎo)致的火災(zāi)。為了進一步提高安全可靠性，還要求設(shè)無風(fēng)斷電、超溫斷電保護措施，例如，用監(jiān)視風(fēng)機運行的風(fēng)壓差開關(guān)信號及在電加熱器后面設(shè)超溫斷電信號與風(fēng)機啟停聯(lián)鎖等方式，來保證電加熱器的安全運行。連接電加熱器的金屬風(fēng)管接地，可避免因漏電造成觸電類的事故。

2/7/202366HVAC運行確認（OQ）檢查竣工圖/設(shè)計變更文件檢查運行操作規(guī)程或手冊有關(guān)注意事項；關(guān)鍵性參數(shù)可接受范圍；不正常運行時的糾正措施和報警功能；指示儀表的運行狀況；必要的電氣圖紙其他2/7/202367HVAC運行確認（OQ）單機試運轉(zhuǎn)風(fēng)機風(fēng)機在額定轉(zhuǎn)速下運行時間不小于2h，注意電源線是否接反?；瑒虞S承最高溫度不得超過70℃，滾動軸承最高溫度不得超過80℃。

水泵在設(shè)計負荷下連續(xù)運轉(zhuǎn)不應(yīng)少于2h，注意電源線是否接反。滑動軸承最高溫度不得超過70℃，滾動軸承最高溫度不得超過75℃。密封處無明顯漏水（3~20滴/min）。

空調(diào)機組空調(diào)風(fēng)量、阻力、濕度、換熱器換熱量等測定數(shù)據(jù)

冷卻塔應(yīng)進行通水調(diào)試。

冷水機組和空調(diào)主機應(yīng)存泄漏或其它試驗結(jié)果

2/7/202368HVAC運行確認（OQ）系統(tǒng)聯(lián)合試運轉(zhuǎn)單機試運轉(zhuǎn)合格后，必須進行帶冷（熱）源的系統(tǒng)正常聯(lián)合試運轉(zhuǎn)，并不少于8h，無異常。聯(lián)合試運轉(zhuǎn)正常得以確認后，應(yīng)進行調(diào)整測試并對其內(nèi)容和結(jié)果確認。

系統(tǒng)調(diào)試――通風(fēng)機的轉(zhuǎn)數(shù)、風(fēng)量及出口靜壓的檢測；――各室、各分支系統(tǒng)風(fēng)量的測定和平衡；――室內(nèi)靜壓的檢測和調(diào)整；――自動控制調(diào)節(jié)系統(tǒng)聯(lián)合運轉(zhuǎn)，精密設(shè)定和調(diào)整，溫、濕度的設(shè)定和調(diào)整；――高效過濾器的檢漏（如安裝確認已有此項，則不必測試）；――室內(nèi)潔凈度級別。――有工況轉(zhuǎn)換或聯(lián)鎖功能，壓力調(diào)節(jié)功能的應(yīng)進行各種工況轉(zhuǎn)換調(diào)整。結(jié)果確認2/7/202369HEPA挑戰(zhàn)性試驗－氣溶膠PAOFDA的CGMP陳述：無菌條件的重要一環(huán)是對HEPA過濾器的維護。泄漏測試應(yīng)該在安裝時進行以檢測在密封墊圈處、結(jié)構(gòu)、過濾媒介處的不同點的裂縫情況。其后，針對安裝在無菌處理設(shè)備中的HEPA過濾器的泄漏測試應(yīng)該定期進行。例如，無菌處理房間的測試應(yīng)該有一年兩次。如果當空氣質(zhì)量不能接受時，就可能調(diào)整設(shè)施的狀況，這樣可能導(dǎo)致天花板和墻體結(jié)構(gòu)的變化，這就需要補充測試，它也可以作為藥品滅菌失敗后的測試。應(yīng)該通過泄漏測試的過濾器是安裝在干熱隧道中。2/7/202370HEPA挑戰(zhàn)性試驗－氣溶膠PAO任何HEPA過濾器的氣溶膠挑戰(zhàn)實驗必須滿足嚴格的物理化學(xué)參數(shù)（如，粘度）的規(guī)范。合成樹脂可塑劑（DOP）和Poly-alpha-olefin(PAO)是合適的泄漏測試氣溶膠溶膠。一些替代的氣溶膠似是有問題的，因為它們會引起測試環(huán)境的微生物污染。所以必須確保所使用的替代氣溶膠不會促進微生物生長。2/7/202371HEPA挑戰(zhàn)性試驗－氣溶膠PAO過濾泄漏測試和效率測試之間有很大的不同。效率測試是確定過濾器穿透率的一般測試。一個緊密的HEPA過濾器能夠留住99.97％的直徑大于0.3微米的粒子。2/7/202372HEPA挑戰(zhàn)性試驗－氣溶膠PAO定期進行泄漏測試的目的，換句話說，是來監(jiān)測過濾網(wǎng)、過濾框、或密封的泄漏情況。挑戰(zhàn)試驗應(yīng)該使用，有光學(xué)散射多分散系的粒子，大小在亞微細粒的范圍，包括足夠數(shù)量的0.3微米直徑的粒子。沒有引入足夠的已知粒徑的上游挑戰(zhàn)測試，過濾器的上游對檢測泄漏是無效的。例如，依靠光度計的精確性，DOP挑戰(zhàn)應(yīng)該以過濾器設(shè)計的流量，在上游引入濃度在25～100微克/升的氣溶膠。泄漏試驗應(yīng)該現(xiàn)場進行，在過濾器下游面應(yīng)該通過光度計進行掃描，標準流量應(yīng)該是每分鐘一立方英尺。下游的泄漏應(yīng)該通過探測器換算為上游挑戰(zhàn)的百分數(shù)。掃描應(yīng)該在過濾器的整個過濾面上進行。HEPA過濾器的全部測試應(yīng)該被完全記錄下來。ISO_14644-3-2005[1].pdf2/7/202373八、性能確認－分類舉例舉例－布局大輸液.bmp多品種凍干.bmp無菌粉針.bmp小針.bmp口服液.bmp不同類型藥品生產(chǎn)企業(yè)的潔凈區(qū)布置照片\凍干.ppt照片\水針.ppt照片\疫苗.ppt照片\口服制劑.ppt照片\包裝.ppt2/7/202374歐盟的CGMP（附錄1)塵粒最大允許數(shù)/m3靜態(tài)(b)動態(tài)(b)級別≥0.5μm≥5.0μm≥0.5μm≥5.0μmA352020352020B3520293520002900C352000290029000D29000不作規(guī)定不作規(guī)定2/7/202375與國際標準比較動態(tài)與靜態(tài)(粒子和細菌）分級數(shù)值對核心區(qū)的控制2/7/202376ISO/TC20914644.1Classificationnumber(N)0.10.20.30.515ISOclass1102ISOclass210024104ISOclass31000237102358ISOclass4100002370102035283ISOclass51000002370010200352083229ISOclass6237000102000352008320293ISOclass7352000832002930ISOclass883200029300ISOclass92930002/7/202377以浮游菌為例與國際標準比較EUGMP附錄1FDAGMPUSP31TGAGMPISO14644潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別標準潔凈度級別GradeA<1100<1M3.5≤3GradeA<1Class5GradeB≤101000≤7//GradeB≤10Class6GradeC≤10010000≤10M5.5≤20GradeC≤100Class7GradeD≤200100000≤100M6.5≤100GradeD≤200Class8/////////2/7/202378以沉降菌為例與國際標準比較EUGMP附錄1FDAGMPUSP31TGAGMPISO14644潔凈度級別標準潔凈度級別標準