腫瘤化療肝損

呼吸內(nèi)科腫瘤化療相關(guān)肝損傷腫瘤化療肝損腫瘤化療相關(guān)肝損傷

通常是由于抗癌藥物的原型或其代謝物對(duì)肝臟的直接毒性和過敏反應(yīng)多數(shù)抗腫瘤藥物需經(jīng)肝臟代謝或排泄，可出現(xiàn)不同程度的肝功能異常腫瘤化療肝損化療藥物相關(guān)性肝損傷—臨床表現(xiàn)

一般表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素的暫時(shí)升高重者可有明顯臨床癥狀，如乏力、食欲低下、黃疸(膽紅素)等表現(xiàn)，可有血清直接和間接膽紅素增高，表現(xiàn)為肝細(xì)胞性黃疸或同時(shí)伴有肝內(nèi)梗阻性黃疸嚴(yán)重者可表現(xiàn)為中毒性重癥肝炎，膽汁淤積，肝細(xì)胞壞死，肝纖維化或肝脂肪變性VOD(肝靜脈阻塞綜合征)

化療藥物導(dǎo)致肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損肝內(nèi)小靜脈阻塞，靜脈回流障礙繼之有血栓形成和缺血并引起肝細(xì)胞壞死高劑量化療時(shí)可能出現(xiàn)此并發(fā)癥典型的臨床表現(xiàn)為肝酶和膽紅素的顯著升高、腹水、伴有疼痛的肝腫大及肝性腦病AASLD肝臟血管疾病診療指南病理表現(xiàn)為：終末肝靜脈內(nèi)膜下硬化，繼發(fā)血栓形成，靜脈周圍及肝竇纖維化，同時(shí)可伴有小葉中央肝細(xì)胞壞死。

盡管預(yù)防性用藥被廣泛采用，但是至今尚無隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證明這些措施能夠降低發(fā)生SOS的風(fēng)險(xiǎn)或改善其預(yù)后，因此目前無法給出明確推薦意見。腫瘤化療肝損藥物性肝損傷的病理

—肝細(xì)胞變性、壞死—肝內(nèi)膽汁淤積—纖維化—肝血管病變腫瘤化療肝損化療相關(guān)肝損傷的診斷

應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的肝損傷癥狀血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶等異常，膽紅素升高肝炎標(biāo)志物陰性，或用藥前肝功能正常，用藥后出現(xiàn)異常且排除其他病因再次化療時(shí)重復(fù)出現(xiàn)肝活檢有瘀膽或肝細(xì)胞損害的病理改變需與肝轉(zhuǎn)移、病毒性肝炎及其它藥物所致的肝功能異常相鑒別腫瘤化療肝損常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)

1級(jí):輕度;無癥狀或輕微;僅為臨床或診斷所見;無需治療。2級(jí):中度;需要較小、局部或非侵入性治療;與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限*。3級(jí):嚴(yán)重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會(huì)立即危及生命;導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間;致殘;個(gè)人日常生活活動(dòng)受限**。4級(jí):危及生命;需要緊急治療。5級(jí):與AE相關(guān)的死亡。腫瘤化療肝損化療藥肝臟毒性反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)

腫瘤化療肝損腫瘤化療肝損醫(yī)學(xué)檢查不良事件1234膽紅素＞N~1.5N＞1.5~3.0N＞3.0~10.0N＞10.0NALT/AST

＞N~3N＞3~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NGGT＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0NAKP＞N~2.5N＞2.5~5.0N＞5.0~20.0N＞20.0N

N:正常值上限1級(jí):輕度;無癥狀或輕微;僅為臨床或診斷所見;無需治療。2級(jí):中度;需要較小、局部或非侵入性治療;與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒?dòng)受限*。3級(jí):嚴(yán)重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會(huì)立即危及生命;導(dǎo)致住院或者延長(zhǎng)住院時(shí)間;致殘;個(gè)人日常生活活動(dòng)受限**。4級(jí):危及生命;需要緊急治療。5級(jí):與AE相關(guān)的死亡。腫瘤化療肝損紫杉醇

肝功能受損患者發(fā)生毒性的危險(xiǎn)性可能會(huì)升高，特別是發(fā)生III-IV級(jí)骨髓抑制的危險(xiǎn)性。對(duì)3小時(shí)輸注和24小時(shí)輸注，第一療程推薦的劑量調(diào)整方法參見表1，在以后的療程中是否要進(jìn)一步減量，應(yīng)根據(jù)個(gè)體的耐受性判斷。要密切監(jiān)測(cè)患者是否發(fā)生了深度骨髓抑制。腫瘤化療肝損不良反應(yīng)常見

天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高，血堿性磷酸酶升高，肝功能異常

不常見

血膽紅素升高

不明

肝臟壞死2，肝性腦病2相互作用泰素與細(xì)胞色素P450同功酶CYP2C8和CYP3A4的已知底物、誘導(dǎo)劑（如，利福平、卡馬西平、苯妥英、依法韋侖、奈韋拉平）或抑制劑（如，紅霉素、氟西汀、吉非羅齊）合用時(shí)，紫杉醇的藥代動(dòng)力學(xué)也會(huì)發(fā)生改變，應(yīng)當(dāng)慎重。當(dāng)與其他經(jīng)P450酶系代謝的藥物一起使用時(shí)，可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶水平增加。包括CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑。腫瘤化療肝損長(zhǎng)春瑞濱

肝功能不全時(shí)應(yīng)減少用藥劑量。主要在肝臟代謝和清除長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春瑞濱治療后,均有發(fā)現(xiàn)肝功能異常，且據(jù)報(bào)道接受長(zhǎng)春

新堿和放射治療的患者有發(fā)生嚴(yán)重的肝毒性事件。

腫瘤化療肝損伊立替康(開普拓)

肝臟：在評(píng)估單藥每周方案的臨床研究中發(fā)現(xiàn)少于10％的患者出現(xiàn)NCI3或4級(jí)肝酶異常。這些事件典型地發(fā)生于已有肝轉(zhuǎn)移的患者。應(yīng)用每三周一次給藥方案，在一項(xiàng)研究中有8.5％患者發(fā)生肝臟事件，例如腹水和NCI3/4級(jí)的黃疸，而在另一項(xiàng)研究中有8.7%的患者發(fā)生。禁忌

膽紅素超過正常值上限3倍；慎用

肝功能不全：高膽紅素血癥的患者，鹽酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的風(fēng)險(xiǎn)增加。主要在肝內(nèi)由羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物SN-38。后者代謝為葡萄糖苷酸，藥物及其代謝物主要經(jīng)尿和膽汁排泄。腫瘤化療肝損多西他賽(泰索帝)

警告：中毒性死亡、肝毒性、中性粒細(xì)胞減少、超敏反應(yīng)、體液潴留1在肝功能異常的患者，接受高劑量治療的患者，以及既往使用過鉑類為基礎(chǔ)的化療再接受多西他賽單藥100mg/m2治療的患者中，治療相關(guān)死亡的發(fā)生率增加。2膽紅素>正常值上限、血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT和、或AST）>1.5xULN，同時(shí)伴有堿性磷酸酶>2.5xULN，應(yīng)該避免使用多西他賽。存在膽紅素升高或轉(zhuǎn)氨酶異常的患者發(fā)生4級(jí)中性粒細(xì)胞減少，發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少，感染，嚴(yán)重的血小板減少，嚴(yán)重胃炎，嚴(yán)重皮膚毒性及中毒性死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高。僅存在轉(zhuǎn)氨酶>1.5xULN的患者4級(jí)的中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率更高，但中毒性死亡的發(fā)生率不高。因此，在每個(gè)周期開始給予多西他賽前，應(yīng)進(jìn)行膽紅素、AST或ALT以及堿性磷酸酶檢查。腫瘤化療肝損多西他賽75mg/m2

聯(lián)合順鉑：

常見不良反應(yīng)：G3/4血膽紅素升高(2.1%)

G3/4

ALT升高(1.3%)

不常見不良反應(yīng)：G3/4AST升高(0.5%)

G3/4堿性磷酸酶升高(0.3%)禁忌：肝功能有嚴(yán)重?fù)p害的病人；藥物相互作用：體外研究表明CYP3A4抑制劑可能干擾本品的代謝，因此當(dāng)與此類藥物（如酮康唑、紅霉素、環(huán)孢素等）同時(shí)應(yīng)用時(shí)應(yīng)格外小心。

腫瘤化療肝損培美曲塞

抗葉酸制劑，主要以原型從尿路排泄，不經(jīng)肝臟代謝。除粘膜炎之外的任何3度或4度非血液學(xué)毒性(不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高)原劑量的75%，順鉑原劑量的75%。如果經(jīng)歷2次劑量調(diào)整后，再次出現(xiàn)3度或4度非血液學(xué)毒性（不包括3度轉(zhuǎn)氨酶升高），應(yīng)停止本品治療。單藥治療非小細(xì)胞肺癌：常見(1%-5%)：AST,ALT升高;罕見

(<1%)GGT升高。聯(lián)合順鉑：常見(1%-5%)：AST,ALT和GGT升高。腫瘤化療肝損順鉑

主要經(jīng)腎臟排泄偶見肝功能障礙、血清轉(zhuǎn)氨酶增加，停藥后可恢復(fù)。偶爾順鉑與膽汁淤積或脂肪變性有關(guān)。輕度轉(zhuǎn)氨酶水平的提高在高劑量時(shí)更頻繁地發(fā)生。

卡鉑

腎臟排出，小部分由膽汁和糞中排出。肝功能正常的病人，用卡鉑治療后，出現(xiàn)輕至中度的肝功能異常，但多數(shù)病例會(huì)在治療期間自動(dòng)恢復(fù)正常?？ㄣK是順鉑衍生物。一例卡鉑誘導(dǎo)的肝衰竭記錄在一個(gè)18歲的病人給予大劑量卡鉑作為白血病治療的一部分。另一例尸檢記錄肝竇阻塞綜合癥發(fā)生在病人接受大劑量卡鉑和依托泊苷以及多個(gè)其他藥物,但卡鉑的作用不能完全排除在外。腫瘤化療肝損奧沙利鉑

對(duì)轉(zhuǎn)氨酶影響不大，但會(huì)引起肝臟病理改變

極少見（≤1/10000）：

肝竇阻塞綜合征，又稱為肝靜脈阻塞性疾病，或與此種肝臟異常相關(guān)的病理表現(xiàn)，包括紫癜性肝病、肝結(jié)節(jié)狀再生性增生和竇周纖維化在內(nèi)的組織學(xué)異常。臨床表現(xiàn)可能包括門靜脈高壓癥和/或轉(zhuǎn)氨酶升高。奧沙利鉑治療后出現(xiàn)肝竇擴(kuò)張和中央?yún)^(qū)淤血的原因目前未知，但有可能與肝竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷有關(guān)。腫瘤化療肝損吉西他濱吉西他濱引起臨床癥狀明顯的肝損傷的患者幾乎都患有慢性肝疾病、大面積肝轉(zhuǎn)移瘤或局部侵犯。肝功能不全：給已經(jīng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的患者或既往有肝炎、酗酒或肝硬化病史的患者使用吉西他濱，可能會(huì)導(dǎo)致潛在肝功能不全惡化。不良反應(yīng)：肝功能指標(biāo)升高，包括谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶

(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)、堿性磷酸酶。膽紅素水平的變化鮮有報(bào)告。肝功能異常十分常見，但往往為輕度、一過性的，僅有極少數(shù)需要終止化療。盡管如此，肝功能受損的病人使用吉西他濱應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

吉西他濱在肝臟、腎臟、血液和其他組織中被胞苷脫氨酶快速代謝。腫瘤化療肝損貝伐珠單抗

對(duì)貝伐珠單抗在肝功能不全患者中應(yīng)用的安全性和有效性還沒有進(jìn)行過研究。不良反應(yīng)未提及肝損和肝功指標(biāo)相關(guān)內(nèi)容。代謝與消除與內(nèi)源性IgG相似，即主要通過人體包括內(nèi)皮細(xì)胞的蛋白水解分解代謝，不是主要通過腎臟和肝臟消除。西妥昔單抗腫瘤化療肝損吉非替尼

吉非替尼是一種選擇性酪氨酸激酶受體抑制劑，用于治療非小細(xì)胞肺癌。吉非替尼治療可導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)氨酶含量暫時(shí)性升高，極少情況下導(dǎo)致明顯的臨床肝損傷。無需因下述情況不同調(diào)整給藥劑量：年齡、體重、性別、種族，腎功能，因肝轉(zhuǎn)移而引起的中至重度肝功能損害。已觀察到無癥狀性肝轉(zhuǎn)氨酶升高（見不良反應(yīng)），罕有表現(xiàn)為肝炎。因此，建議定期檢查肝功能。肝轉(zhuǎn)氨酶輕中度升高的患者應(yīng)慎用本品。如果肝轉(zhuǎn)氨酶升高加重，應(yīng)考慮停藥。吉非替尼主要通過肝細(xì)胞色素P-450系的CYP

3A4代謝。所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)、抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用。動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用，體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYP

2D6。腫瘤化療肝損厄洛替尼(特羅凱)

厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝和膽道分泌。雖然中度肝功能損傷患者(Child-Pugh分級(jí)7-9)的厄洛替尼暴露量與肝功能正?；颊哳愃?，厄洛替尼應(yīng)慎用于肝臟功能損傷的患者?？偰懠t素>3×ULN的患者應(yīng)慎用厄洛替尼。治療前檢查異常的情況下，若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，例如總膽紅素翻倍和/或轉(zhuǎn)氨酶升高三倍，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。檢查發(fā)現(xiàn)肝功能異常持續(xù)加重時(shí)，應(yīng)在達(dá)到重度異常前就考慮中斷和/或降低劑量并同時(shí)增加肝功能檢查監(jiān)測(cè)頻率。治療前檢查正常的情況下，如果總膽紅素>3×ULN和/或轉(zhuǎn)氨酶>5×ULN，則應(yīng)中斷或停止使用厄洛替尼。腫瘤化療肝損在維持治療研究中，接受厄洛替尼單藥治療的患者出現(xiàn)了肝功能檢查異常（包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和膽紅素升高）。厄洛替尼組和安慰劑組治療患者發(fā)生2級(jí)(>2.5-5.0

x

ULN)

ALT升高的患者分別占2%和1%，3級(jí)(>5.0-20.0

x

ULN)

ALT升高的患者分別占1%和0%。厄洛替尼治療組出現(xiàn)2級(jí)(>1.5-3.0

x

ULN)和3級(jí)

(>3.0-10.0

x

ULN)膽紅素升高的患者分別占4%和<1%，與之相比，這兩事件在安慰劑組均<1%。若肝功能出現(xiàn)嚴(yán)重變化，則應(yīng)中斷或停止厄洛替尼給藥。腫瘤化療肝損化療肝毒性的組織學(xué)表現(xiàn)腫瘤化療肝損化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療前

化療前了解病史、用藥史、肝功能評(píng)估、肝炎相關(guān)檢測(cè)、肝基礎(chǔ)病變的評(píng)估、肝臟基礎(chǔ)病的治療肝功能達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)才可考慮化療血清膽紅素≤1.5×正常值上限（N）AKP(ALP)、AST和ALT≤2.5×N（無肝轉(zhuǎn)移）,但若有肝轉(zhuǎn)移，AKP、AST和/或ALT≤5×N腫瘤化療肝損化療相關(guān)性肝損害的預(yù)防—化療期及以后

化療期間密切監(jiān)測(cè)肝功能注意合并用藥對(duì)肝臟的影響化療的合并用藥藥物副作用發(fā)生率隨所用藥物的數(shù)量呈指數(shù)型增長(zhǎng)聯(lián)合化療支持治療用藥多：止吐、抗感染、退熱藥物相互作用抑制肝臟解毒功能導(dǎo)致藥物毒性增加CYP4503A4與多種化療代謝相關(guān)多數(shù)抗真菌藥、抗病毒藥物為CYP4503A4抑制劑二者合用導(dǎo)致化療藥物毒性增加合并肝炎者，監(jiān)測(cè)病毒載量，必要時(shí)抗病毒藥物治療對(duì)有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預(yù)防性保肝藥物出現(xiàn)肝損害應(yīng)給予積極保肝治療

化療后隨訪監(jiān)測(cè)腫瘤化療肝損化療相關(guān)肝損傷后的化療策略

抗腫瘤藥物大多經(jīng)肝代謝,肝臟毒性較為常見臨床表現(xiàn)多樣,輕者肝功能異常，重者中毒性肝炎或爆發(fā)性肝衰竭抗腫瘤藥引起的肝損害的預(yù)后差別較大,肝臟毒性大多可逆,有些即使停藥仍可造成纖維化或肝硬化存在肝臟基礎(chǔ)病的腫瘤患者,化療可能使肝病加重,同時(shí)也增加化療藥物肝損害的風(fēng)險(xiǎn)。常見的肝臟基礎(chǔ)病是乙肝和丙肝感染化療可以激活乙肝病毒復(fù)制,因此建議乙肝患者預(yù)防性使用抗病毒藥物,以降低病毒的激活對(duì)于嚴(yán)重肝病的患者,有些化療藥物要慎用或減量應(yīng)用出現(xiàn)肝損害時(shí)化療藥需要考慮停藥、減量或換藥腫瘤化療肝損化療肝損后保肝藥的選擇和使用

根據(jù)化療藥對(duì)肝臟的損傷選擇合適的保肝藥物腫瘤化療肝損醫(yī)院常用肝膽輔助中成藥