藥理學第二十九章腎上腺皮質激素類藥物課件

第二十九章腎上腺皮激素類藥物激素分類構效關系分泌調節(jié)(-)環(huán)戊烷多氫菲1.C3酮基、C20羥基及C4~5雙鍵為保持生理功能所必需；2.糖皮質激素C17上有-OH，C11上有=O或-OH；3.鹽皮質激素C17上無-OH，C11上無=O或有O與C18相聯(lián)口服或注射，口服后1-2h血藥濃度達峰值，作用可維持8-12h，90%與血漿蛋白結合,其中80%與皮質激素轉運蛋白(CBG)結合,10%與白蛋白結合,肝功能不良時CBG減少，游離型GCs增多；腎功能不良；妊娠。一、體內(nèi)過程：1.吸收分布：2.代謝排泄：注意：可的松與潑尼松要在肝轉化為氫化可的松和潑尼松龍才有活性，因此對嚴重肝功能不全者只能使用氫化可的松和潑尼松龍。肝、腎。第一節(jié)糖皮質激素大劑量給藥肝腎功能不全可使功能延長二、作用和作用機制：隨劑量的不同而變化。1.對代謝的影響生理作用糖代謝增加肝糖原和肌糖原含量，升高血糖：促進糖異生；減慢G分解速度；減少機體對G的利用蛋白質代謝促分解，抑合成，負氮平衡脂肪代謝促分解，抑合成水和電解質代謝保鈉排鉀，利尿。鈣排泄↑2.允許作用：例：GCs可增強兒茶酚胺類物質對心血管系統(tǒng)的作用有的激素并不能直接對某些器官組織或細胞產(chǎn)生效應，然而在它存在的條件下，可使另一種激素的作用明顯增強，即對另一種激素的調節(jié)起支持作用。固醇類-受體復合物復合物+基因啟動子序列的糖皮質激素反應成分(+GRE)或負性GRE（-GRE）抗炎作用機制：mRNA或相關蛋白質合成。細胞核基因轉錄基因效應胞漿內(nèi)GCS+GR

mRNA(-)GCSGRGCS-GRAP-1細胞因子合成炎癥-GREhsp90活化+GREmRNA

(+)脂皮素1(+)PLA2(-)炎癥抗炎機制：對炎癥抑制蛋白及某些靶酶的影響抑制多種炎性細胞因子的轉錄，如TNF、IL-1、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8抑制粘附分子表達誘導脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與NSAID的作用靶點不同）。抑制NO合酶和COX-2的表達，誘導ACE

。對細胞因子的作用對炎性細胞凋亡的影響：糖皮質激素抑制細胞增殖相關基因，表達下調，特異性核酸內(nèi)切酶表達增加，發(fā)生細胞凋亡。機體對細菌內(nèi)毒素的耐受力減輕炎癥反應和組織損傷，恢復微循環(huán)血流動力學5.抗休克作用：感染中毒性休克（大劑量）機制：擴張痙攣收縮的血管和加強心臟收縮降低血管對某些縮血管活性物質敏感性穩(wěn)定溶酶體膜：MDF穩(wěn)定溶酶體膜，內(nèi)源性致熱源釋放↓血液與造血系統(tǒng)：6.其他作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)：退熱作用：抑制體溫中樞對致熱源的反應機制：提高中樞的興奮性，致欣快、激動、失眠、偶致精神失常和兒童驚厥紅細胞、血紅蛋白、血小板、中性粒細胞、纖維蛋白增加淋巴細胞、嗜酸性粒細胞和單核細胞減少鈣排泄↑骨基質分解↑,膠原合成↑,骨骼系統(tǒng)：骨質疏松機制：抑制成骨細胞活力消化系統(tǒng)：胃酸和胃蛋白酶分泌↑三、臨床應用嚴重感染或炎癥：中毒性感染或同時伴有休克、并可防止炎癥后遺癥的發(fā)生。必須合用有效抗菌、抗結核藥物病毒性感染一般不用激素應急反應：對抗創(chuàng)傷、感染、出血、恐懼四、不良反應1.長期大劑量應用引起的不良反應醫(yī)源性腎上腺皮質功能亢進征誘發(fā)或加重感染消化系統(tǒng)：胃十二指腸潰瘍、胰腺炎心血管系統(tǒng)：高血壓、動脈粥樣硬化骨質疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、致畸、CNS興奮、誘發(fā)癲癇停藥1年內(nèi)如遇應激情況，給予足量GCs反跳現(xiàn)象：2.停藥反應：醫(yī)源性腎上腺皮質功能不全：長期應用、減量過快、突然停藥防治：緩慢減量直至停用停用后須連續(xù)應用ACTH7天左右原因：依賴性、病情未完全控制心絞痛激素所致心絞痛的機理可能是由于激素快速進入人體內(nèi)引起去甲腎上腺素和腎上腺素分泌過多，興奮α-受體，導致血管收縮，外周阻力增加，心肌耗氧量增加，發(fā)生心肌缺血。急性胰腺炎激素能增加胰腺分泌和胰液粘稠度，導致微細胰管阻塞，胰腺泡擴大及胰酶溢出，同時激素可導致高脂血癥及全身感染等因素而引起急性胰腺炎。炎固醇肌病大量使用激素可導致蛋白異化亢進、肌肉萎縮和纖維化，出現(xiàn)對稱性肌張力低下，主要是下肢近端肌肉的嚴重受侵，難以蹲位站起是其特征。肺動脈栓塞激素具有抑制纖維蛋白溶解和使紅細胞、血小板增多之作用從而凝血因子增加。因此，長期使用激素，在治療中一旦出現(xiàn)氣急、咯血或休克者，應高度警惕肺動脈栓塞的發(fā)生。膽道出血長期使用激素可誘發(fā)動脈硬化，使血管內(nèi)膜腫脹及增殖，上皮細胞脂質沉著，彈力組織破碎產(chǎn)生血管脆弱癥及壞死性血管炎。因此，長期使用激素者，一旦出現(xiàn)右上腹痛、黃疸及黑便，應警惕膽道出血的可能。股骨頭缺血性壞死長期使用激素引起脂肪肝及高脂血癥，來源于中性脂肪的栓子易粘附于血管壁上，阻塞軟骨下的骨終末動脈，使血管栓塞造成股骨頭無菌性缺血壞死。五、禁忌癥：全面分析、權衡利弊六、用法與療程1.大劑量沖擊療法：嚴重中毒性感染及各種休克的搶救。療程3-5d（合用氫氧化鋁以防急性消化道出血）嚴重的精神病和癲癇、活動性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術、骨折、創(chuàng)傷修復期、角膜潰瘍、腎上腺皮質功能亢進征、嚴重高血壓、糖尿病、