癌痛藥物的合理選擇及不良反應處理

癌痛治療藥物的合理選擇

及不良反應的處理人類對疼痛治療觀念轉(zhuǎn)變1.劉端祺等.中國藥物依賴性雜志.2008;17(4):252-254.2.InternationalAssociationfortheStudyofPain,2004.Availableat:/AM/AMTemplate.cfm?Section=HOME&CONTENTID=7636&TEMPLATE=/CM/ContentDisplay.cfm&SECTION=HOME疼痛是“天經(jīng)地義”的，痛則給藥，不痛則不給藥緩解疼痛是基本人權(quán)2，合理使用藥物控制癌痛讓癌痛患者臨床獲益，生活質(zhì)量有了極大的改善1世界各國十分重視癌痛治療紛紛制定癌痛治療指南近十年癌痛指南匯總NCCN成人癌痛指南EAPC癌痛治療指南2007年、2010年、2013年連續(xù)更新，指導臨床實踐2012年推出阿片類藥物用于癌痛治療的循證推薦WHO癌痛與姑息治療指南自1986年以來已出版8個癌痛治療相關(guān)指南ESMO指南、英國NICE指南等根據(jù)癌痛的程度、性質(zhì)、正在接受的治療、伴隨疾病等情況，合理選擇止痛藥物和輔助藥物，個體化調(diào)整劑量、給藥頻率，防治不良反應，獲得最佳止痛效果(1)非甾體類抗炎藥物癌痛治療的基本藥物，具有止痛和抗炎作用，常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯(lián)合用于緩解中、重度疼痛。(2)阿片類藥物：中、重度疼痛治療的首選藥物癌痛藥物選擇與使用方法非甾體類抗炎藥物

常用：布洛芬，雙氯芬酸、對乙酰氨基酚，吲哚美辛，塞來昔布

不良反應：GI潰瘍、GI出血、血小板、腎肝功損傷

日限量：布洛芬2.4/d，對乙酰氨基酚2.0/d,塞來昔布0.4/d

有封頂效應，不良反應與劑量及用藥時間相關(guān)。需長期止痛治療，或達日限量時，考慮換用阿片類藥；聯(lián)合用藥，則只增加阿片類藥劑量氨酚羥考酮對乙酰氨基酚325mg+羥考酮5mg/片

氨酚待因I對乙酰氨基酚500mg+可待因8.4mg/片

氨酚待因II對乙酰氨基酚300mg+可待因15mg氨酚曲馬多對乙酰氨基酚325mg+曲馬多37.5mg

NSAIDs和對乙酰氨基酚多以復方制劑存在非甾體類復方制劑共同特點：1、復方制劑，調(diào)整劑量不方便2、每4-6小時給藥，夜間影響患者睡眠3、有劑量封頂，不能長期使用4、此類藥物為白處方管理，易造成藥物濫用

NCCN指南（PAIN-K）指出：

對復方制劑使用需非常小心考慮到對乙酰氨基酚的肝臟毒性，為防止過量，對乙酰氨基酚-阿片復方制劑使用需非常小心或根本不要使用進一步明確對乙酰氨基酚日劑量上限僅適用于正常肝功能患者根據(jù)FDA的更新，對乙酰氨基酚的日劑量上限為3g/天或更低劑量

對于慢性癌痛治療，推薦選擇阿片受體激動劑類藥物

常用短效阿片類藥物為嗎啡即釋片，長效阿片類藥物為嗎啡緩釋片、羥考酮緩釋片、芬太尼透皮貼劑等長期維持用阿片類止痛藥時，首選口服給藥途徑——口服是癌痛治療的最佳選擇——口服的患者盡量選擇口服——安全、方便、經(jīng)濟、患者依從性好癌痛治療藥物—阿片類藥物

強阿片類藥物可全程應用輕度疼痛:如非阿片類藥物不能充分控制，應根據(jù)患者的個體需要，加用低劑量強阿片類藥物鎮(zhèn)痛；中度疼痛:起始即應用低劑量強阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療，加用或不加用非阿片類藥物；重度疼痛:治療需要立即使用強阿片類藥物，加用或不加用非阿片類藥物；

阿片類藥物定位1：

不推薦長期使用即釋嗎啡NCCN成人癌痛指南指出：24小時劑量穩(wěn)定后，盡早選用控緩釋的阿片藥物來控制慢性疼痛緩釋藥物治療癌痛比即釋藥物服用更方便，不良反應更低，睡眠質(zhì)量改善更明顯即釋嗎啡僅用于初始24小時滴定和爆發(fā)痛的治療，根據(jù)“3-3標準”，應減少爆發(fā)痛給藥次數(shù)，增加基礎(chǔ)用藥劑量影響因素較多，不易掌控，如：個體差異、皮下脂肪的厚薄等，療效受到影響NCCN成人癌痛指南警示發(fā)熱、用熱燈或電熱毯加熱，會加速芬太尼貼劑的釋放不作為首選只能用于阿片耐受患者(二線)不能口服者可作為首選(一線)緩慢起效不易調(diào)整劑量芬太尼貼劑的欠缺易脫落，出汗、洗浴需小心皮膚過敏—紅、腫、癢需要標記時間阿片類藥物定位2：

不推薦首選使用芬太尼貼劑芬太尼貼劑只能用于“阿片類藥物耐受”的情況，對不能口服者可作為首選阿片類藥物耐受的定義：口服嗎啡日劑量≥60mg/日，或口服羥考酮：≥30mg/日，或其它劑量相當?shù)陌⑵愃幬?，至少一周或更長時間FDAislookingintoreportsofdeathandotherserioussideeffectsfromoverdosesofthenarcoticfentanylinpatientsusingthefentanyltransdermalskinpatchesforpaincontrol.Directionsforusingthefentanylskinpatchmustbefollowedexactlytopreventdeathorotherseveresideeffectsthatcanhappenfromusingtoomuch(overdosing)fentanyl.1.芬太尼透皮貼劑英文說明書2.Volume2,lssue2September2008fromMHRAandCHM芬太尼貼劑說明書的自我定位

阿片類藥物定位2：

芬太尼貼劑不適合滴定，僅被推薦用于阿片類耐受患者且不能口服給藥的患者

合理選擇阿片類藥物美國常用阿片類鎮(zhèn)痛藥物 不推薦用于癌癥的藥物

嗎啡

羥考酮氫嗎啡酮芬太尼×

哌替啶×混合激動-拮抗劑×

安慰劑半衰期短，是鎮(zhèn)痛的優(yōu)選藥物NCCNclinicalpracticeguidelinesinoncology:adultcancerpain,2013.Availableat:/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp#supportive阿片類藥物優(yōu)勢1——止痛作用強阿片類藥物的止痛作用明顯超過其他非阿片類止痛藥。與非阿片類止痛藥相比較，阿片類止痛藥幾乎只作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)——大腦和脊髓，能在很大范圍和程度上阻斷和限制疼痛信號的傳遞，從而獲得強鎮(zhèn)痛效果鎮(zhèn)痛效果強Availableat:/system/2008/09/03/010012337.shtml阿片類藥物優(yōu)勢2——無器官毒性阿片類藥的中樞性鎮(zhèn)痛作用的機制提示，其強鎮(zhèn)痛作用并非意味著同時會出現(xiàn)更多不良反應。阿片類藥物本身對胃腸、肝、腎器官無毒性作用無器官毒性Availableat:/system/2008/09/03/010012337.shtml阿片類藥物優(yōu)勢3—鎮(zhèn)痛無封頂效應當病人的疼痛因腫瘤進展而加重時，或用阿片類藥止痛未達到理想效果時，可通過增加阿片類藥物的劑量提高止痛治療效果，其用藥量無最高限制性劑量。讓病人了解阿片類藥具有無封頂效應的特性，可以解除病人對使用阿片類止痛藥的恐懼和擔憂，如擔心“過早”使用阿片類止痛藥，會導致今后當腫瘤病情惡化疼痛加重時阿片類藥治療無效，或無強鎮(zhèn)痛藥可選擇等顧慮無封頂效應Availableat:/system/2008/09/03/010012337.shtml緩釋藥物能提供更好的背景止痛癌痛的慢性和持續(xù)性,需持續(xù)控制疼痛緩釋藥物能達到更穩(wěn)定的血藥濃度,更好地減低副作用，治療效果穩(wěn)定在慢性疼痛和癌痛患者,速釋和短效藥物僅用于藥物滴定或爆發(fā)性疼痛羥考酮緩釋片治療中重度癌痛獲得多國指南推薦

指南推薦奧羥考酮緩釋片用于中重度癌痛治療癌痛治療之路

—不讓不良反應成為阿片類藥物選擇的牽絆癌痛治療副作用防治防治“治療癌痛”的不良反應治療癌痛平衡癌痛治療阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜鑒別診斷：與引起阿片樣不良反應的其它因素進行鑒別注意合并用藥的情況注重預防：從小劑量用起，規(guī)范劑量滴定方法合并對癥藥物阿片類藥物不良反應常見不良反應便秘惡心、嘔吐鎮(zhèn)靜、嗜睡尿潴留瘙癢罕見不良反應呼吸抑制阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜便秘臨床表現(xiàn)

糞便干硬排便困難排便次數(shù)減少便秘最常見不易耐受，全程伴隨用阿片類藥物同時應給予預防處理提早治療病因-非藥物性因素疾病相關(guān)運動減少，腸蠕動減弱；進食減少，液體攝入少，脫水；全身虛弱/截癱，不能正常排便；飲食習慣改變：低渣飲食；腫瘤侵犯腸道、排便相關(guān)神經(jīng)等；高鈣血癥、低鉀血癥；排便習慣，公共場所的尷尬；病因-藥物性因素藥物阿片類藥物（90%服用阿片類藥物的患者需要使用導瀉藥）利尿劑抗毒蕈堿藥物三環(huán)類抗抑郁藥/東莨菪堿衍生物5-羥色胺受體抑制劑恩丹西酮/格拉司瓊/托烷司瓊生長抑素類似物奧曲肽/蘭瑞肽便秘原因—阿片類藥物腸蠕動減慢增加水和電解質(zhì)的吸收所有阿片類藥物都有便秘不良反應嗎啡芬太尼癌癥患者便秘的預防適量飲水多攝入纖維飲食適量增加活動量養(yǎng)成良好的排便習慣少用引起便秘的藥物使用阿片類藥物的患者，應同時預防性地給予通便藥物治療SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-9便秘治療的藥物糞便軟化劑多庫酯鈉聚乙二醇乳果糖氫氧化鎂山梨醇刺激性瀉劑番瀉葉石蠟油、蓖麻油其他甘油直腸栓劑中藥：50余種麻仁、大黃、蘆薈研發(fā)新阿片類藥物便秘羥考酮：納絡(luò)酮5：1注意事項了解腸道是否通暢；預防為主，治療為輔；了解治療便秘藥物的作用和副作用；頑固性便秘：直腸、人工；阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜

惡心、嘔吐臨床表現(xiàn):

次數(shù)嘔吐物嘔吐量顏色噴射性？惡心、嘔吐-原因胃性：

腫瘤所致胃粘膜糜爛、潰破疼痛：

上腹部中重度疼痛高脹性：

胃內(nèi)脹力升高、腸梗阻、顱內(nèi)高壓生物化學:

高鈣、腎功能衰竭藥物性：

阿片類藥物、抗生素、鐵劑、NSAIDs身心因素：

焦慮、抑郁等惡心、嘔吐-機制延髓嘔吐中樞中樞外周

惡心、嘔吐-治療原則

預防為主早期治療規(guī)律用藥

惡心、嘔吐-治療對因治療鎮(zhèn)痛藥物停用保護胃黏膜加強胃蠕動

顱內(nèi)高壓

腸梗阻止吐治療中樞性止吐激素

惡心、嘔吐

惡心、嘔吐治療藥物種類:動力型止吐藥物作用于化學感受器觸發(fā)帶的止吐藥物解痙性和抗分泌性的止吐藥物作用于嘔吐中樞的止吐藥物廣譜止吐藥物

惡心、嘔吐-治療

（1）胃復安+地塞米松+格拉司瓊（2）針灸阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜排尿困難

由癌癥引起惡性前列腺增大膀胱頸浸潤骶骨上神經(jīng)叢病脊索壓迫由治療引起嗎啡脊髓鎮(zhèn)痛椎管內(nèi)神經(jīng)阻滯抗毒堿類藥物與衰弱有關(guān)無力站立排尿治療原則排除前列腺增生、鎮(zhèn)靜藥應用排除直腸內(nèi)糞便阻塞非藥物處理：流水誘導膀胱訓練膀胱區(qū)施壓會陰部熱敷針灸治療原則--藥物治療尿遲緩吲哚拉明20mg-40mg(100mg/24小時)氯甲險甲膽堿10-25mg(bid-qid)膀胱痙攣排除尿路感染更換尿管、減少球囊容積膀胱沖洗抗毒堿類藥物留置導尿阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜過度鎮(zhèn)靜表現(xiàn)：瞌睡，嗜睡原因：長期的疼痛導致失眠，疼痛理想控制后的表現(xiàn)若癥狀持續(xù)加重，警惕藥物過量預防：

初次用量不宜過高，規(guī)范地進行劑量調(diào)整治療：

減少阿片類藥用藥劑量，或減低分次劑量，增加給藥次數(shù)，或換用其他止痛藥給予興奮劑：咖啡因、激素、哌甲酯阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜皮膚瘙癢好發(fā)各年齡，男性較多處置無特效藥物止癢霜抗組胺類藥物？阿片類藥物劑量調(diào)整阿片類藥物轉(zhuǎn)換阿片類藥物拮抗劑（小量納洛酮）阿片類藥物不良反應不良反應便秘惡心嘔吐呼吸抑制瘙癢成癮性尿儲留鎮(zhèn)靜呼吸抑制臨床表現(xiàn)呼吸頻率（<8次/分）嗜睡瞳孔縮小心率、血壓原因阿片類藥物使用欠規(guī)范，超量，合用鎮(zhèn)靜藥創(chuàng)傷性給藥途徑全身狀況比較弱，伴有肺功能降低瀕死期患者處置停用阿片類藥物納洛酮呼吸抑制（發(fā)生于早期過量使用阿片類藥物）：如首選使用芬太尼貼劑或其他藥物劑量過大NCCN阿片類藥物耐受的定義：FDA將每日至少接受60mg嗎啡，每日至少口服30mg羥考酮，或者每日至少口服8mg氫嗎啡酮或者其他等量阿片類藥物達到一周或更長時間視為耐受；使用注意事項：1、不能首選使用芬太尼貼劑，阿片類藥物耐受的患者才能使用，避免初始劑量過大。2、首選口服給藥，經(jīng)過劑量滴定與調(diào)整，逐漸增加劑量。呼吸抑制風險需特別關(guān)注癌痛治療二線藥物

---芬太尼貼劑癌痛治療一線藥物---羥考酮緩釋片

不良反應的特點*1823例患者應用羥考酮緩釋片治療中至重度癌痛不良反應小，且隨時間減少(除便秘外)；無呼吸抑制及“成癮”的發(fā)生需更關(guān)注非阿片類藥物（如含對乙酰氨基酚類藥物）

器質(zhì)性損傷不良反應阿片類藥物不良反應大多是一過性的，無器質(zhì)性損傷，如果正確滴定用藥劑量，防治藥物的不良反應，長期使用阿片類藥物對肝臟及腎臟等重要器官無毒性作用相比之下，NSAIDs類藥物長期應用可引起胃腸道和腎臟毒性，并且會明顯抑制血小板功能。大劑量對乙酰氨基酚可引起肝臟毒性。因此，如果能正確使用，阿片類比NSAIDs更安全化療期間使用NSAIDs風險高，而阿片類藥物相對更安全；使用NSAID時須定期監(jiān)測肝功能，轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限1.5倍時應停藥Meta分析顯示：

羥考酮的安全性優(yōu)于其它阿片類藥物Wangetal.Efficacyandtolerabilityofoxycodoneinmoderate-severecancer-relatedpain:Ameta-analysisofrandomizedcontrolledtrialsExpTherMed.2012;4:249-254