腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)發(fā)展簡史

腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)發(fā)展簡史AbriefhistoryofthedevelopmentoftumorprecisionpharmacyGUOZihan1，2，3，DUQiong1，2，3，DAIXianchun3，LIUYingying3，YUBo1，2，3，ZHAIQing1，2，3*(1.DepartmentofOncology，ShanghaiMedicalCollege，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200032，China；2.DepartmentofPharmacy，ShanghaiCancerCenter，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai200032，China；3.ProtonandHeavyIonCenterofShanghaiCancerCenter，F(xiàn)udanUniversity，Shanghai201321，China)Tumorprecisionpharmacycanprovideprecise ，efficient，safeandeconomicaltreatmentforpatients.Targeteddrugsandthecombinationofseveraltherapiesarethemaindirectionforfuturecancerresearch，whichwillbringinmorechoicesandgreaterhopeforthetreatmentoftumor.Inthispaper，wereviewthedefinitionandbriefhistoryoftumorprecisionpharmacy.Stumor；precisionpharmacy；treatment惡性腫瘤一直是威脅人類健康、導(dǎo)致人類死亡的主要病因之一。世界衛(wèi)生組織下屬的國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的2012年全球癌癥流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2012年全球新發(fā)癌癥病例約1400萬例，癌癥相關(guān)死亡病例820萬例，其中發(fā)展中國家新發(fā)癌癥病例占比約為57%，癌癥相關(guān)死亡病例占比為65%；診出率最高的癌種依次為肺癌（180萬例，占13%）、乳腺癌（170萬例，占11.9%）和結(jié)腸直腸癌（140萬例，占9.7%），死亡率最高的癌種依次為肺癌（160萬例，占19.4%）、肝癌（80萬例，占9.1%）和胃癌（70萬例，占8.8%）[1]。另據(jù)報(bào)告，2015年中國新發(fā)癌癥病例429.2萬例，癌癥相關(guān)死亡病例281.4萬例；診出率最高的癌種依次為肺癌、胃癌、肝癌、食管癌和結(jié)腸直腸癌，死亡率最高的癌種依次為肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和乳腺癌[2]。目前，惡性腫瘤治療手段主要有手術(shù)切除、放療和化療三種，但這些傳統(tǒng)的治療手段不良反應(yīng)大，且患者常還出現(xiàn)耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移等情況。隨著“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)（precisionmedicine）”概念的提出和現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上對惡性腫瘤的治療正逐步向個(gè)體化、精準(zhǔn)化、高效和安全的方向發(fā)展。美國于2010年首次提出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的概念。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬又在其國情咨文中提出了“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃（PrecisionMedicineInitiative ，PMI）”，希望達(dá)到更接近治愈癌癥和糖尿病等疾病的目標(biāo)，并使所有人獲得自己的基因信息而保護(hù)自己及家人的健康，開拓、進(jìn)入一個(gè)醫(yī)學(xué)新時(shí)代[3]。此后，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)迅速成為全球醫(yī)學(xué)界熱議和關(guān)注的焦點(diǎn)。2015年3月，中國科技部舉辦了首屆“國家精準(zhǔn)醫(yī)療戰(zhàn)略專家會議”并成立了由19人組成的專家委員會。精準(zhǔn)醫(yī)療已被納入國家“十三五”重大科技專項(xiàng)，上升為國家戰(zhàn)略目標(biāo)。本文在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的基礎(chǔ)上提出“腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)”的概念，希望其能在惡性腫瘤的臨床治療方面發(fā)揮重要作用，為患者提供精確、高效、安全和經(jīng)濟(jì)的治療方案。定義腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)是指針對一組惡性腫瘤患者的特征量體裁衣式地制定個(gè)性化的藥物治療方案并予以實(shí)施的精確的藥物治療實(shí)踐[4]。發(fā)展史2.1小分子激酶抑制劑腫瘤精準(zhǔn)藥學(xué)的出現(xiàn)可追溯到20世紀(jì)60年代。1960年，美國費(fèi)城的兩位細(xì)胞生物學(xué)家Nowell和Hungerford在慢性粒細(xì)胞性白血?。╟hronicmyeloidleukemia,CML）患者的癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一種異常的染色體費(fèi)城染色體（Philadelphiachromosome，這是9號和22號染色體長臂易位的結(jié)果。這種易位會使9號染色體長臂（9q34）上的原癌基因ABL和22號染色體（22q11）上的基因BCR重新組合為新的融合基因BCR-ABL引起酪氨酸激酶的持續(xù)激活，使白細(xì)胞過分增殖，從而導(dǎo)致CML。因此，抑制BCR-ABL相關(guān)的酪氨酸激酶的活性對CMLL治療具有重要意義[5]。1996年，美國腫瘤學(xué)家Druker和生物化學(xué)家Lydon篩選出一種BCR-ABLjf關(guān)的酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼， 后者可特異性地殺滅含有BCR-ABL的CML細(xì)胞，使患者的5年生存率達(dá)到89%且不良反應(yīng)也少⑹。2001年5月，美國FDAB準(zhǔn)這種新藥用于臨床。甲磺酸伊馬替尼是基于對惡性腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制的了解而開發(fā)出的第一種抗癌藥物，開創(chuàng)了惡性腫瘤分子靶向治療的新時(shí)代。此后，多種小分子激酶抑制劑被開發(fā)成功并獲得美國FDA批準(zhǔn)用于臨床，如用于治療表皮生長因子受體(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR基因19夕卜顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變的非小細(xì)胞肺癌的吉非替尼(gefitinib)和?｝酸厄洛替尼(erlotinibhydrochloride)、用于治療BRAF基因突變的轉(zhuǎn)移性黑素瘤的 vemurafenib和vabrafenib等。 2.2單克隆抗體類藥物1975年，德國免疫學(xué)家K？hler和阿根廷分子生物學(xué)家Milstein發(fā)明了雜交瘤制備單克隆抗體的方法。1982年，美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Levy等利用B細(xì)胞淋巴瘤患者的瘤細(xì)胞制備了一種抗獨(dú)特型單克隆抗體，患者經(jīng)該單克隆抗體治療后病情緩解、瘤體消失[7]。這是歷史上第一次使用單克隆抗體治療惡性腫瘤，它的成功使人們對使用單克隆抗體治療惡性腫瘤產(chǎn)生了極大期望。1997年，第一種單克隆抗體類藥物抗CD20的人-鼠嵌合型單克隆抗體利妥昔單抗(rituximab)被美國FDA批準(zhǔn)，用于治療非霍奇金淋巴瘤。然而，由于鼠源性抗體被人體認(rèn)為是異源蛋白，因此會發(fā)生人抗鼠抗體(humananti-mouseantibody，HAMA)反應(yīng)，加快鼠源性抗體的清除，有時(shí)還可引起過敏反應(yīng)。為降低HAMA反應(yīng)的發(fā)生幾率，單克隆抗體類藥物的高度人源化顯得非常重要。隨著抗體庫技術(shù)和轉(zhuǎn)基因小鼠技術(shù)的發(fā)展，開發(fā)人源化的單克隆抗體類藥物成為可能。1998年，第一種人源化的單克隆抗體類藥物曲妥珠單抗(trastuzumab)被美國FDA批準(zhǔn)，用于治療人表皮生長因子受體-2陽性的乳腺癌。2011年，美國FDA又批準(zhǔn)了第一種抗體-藥物偶聯(lián)物brentuximabvedotin，后者由抗CD30的嵌合型單克隆抗體brentuximab和auristain E組成，用于治療淋巴瘤。2013年，美國FDA還批準(zhǔn)了曲妥珠單抗和maitansine組成的抗體-藥物偶聯(lián)物ado-trastuzumabemtansine，用于治療乳腺癌。2.3免疫檢查點(diǎn)抑制劑ipilimumab是一種抗細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4(cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4 ，CTLA-4)的人源化單克隆抗體，能通過阻斷 CTLA-4與抗原遞呈細(xì)胞表面的共刺激分子B7結(jié)合所介?囊種菩孕藕哦？促進(jìn)T細(xì)胞的激活[8-9],2011年被美國FDA批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤，成為美國FDA批準(zhǔn)的第一種靶向免疫檢查點(diǎn)的藥物。 2014年，美國FDA批準(zhǔn)了兩種抗細(xì)胞程序性死亡受體-1藥物nivolumab和pembrolizumab，用于治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤； 2016年，美國FDA又批準(zhǔn)了抗細(xì)