第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥

第十二章抗癲癇藥抗驚厥藥第一頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗癲癇藥（antiepilepticdrugs）癲癇癲癇的病因癲癇發(fā)作臨床分型Antiepilepticdrugs抗癲癇藥作用方式常用的抗癲癇藥第二頁，共三十三頁，2022年，8月28日癲癇的定義：大腦局部神經元異常高頻放電，并向周圍正常組織擴散而出現(xiàn)大腦功能短暫失調的反復發(fā)作的慢性腦部疾病。表現(xiàn)：反復發(fā)作，突然發(fā)作，短暫的運動、感覺或精神異常，伴有異常腦電圖。發(fā)病率：全球人口0.5~1%。癲癇第三頁，共三十三頁，2022年，8月28日大發(fā)作小發(fā)作精神運動性發(fā)作腦電圖第四頁，共三十三頁，2022年，8月28日癲癇發(fā)作的病因反復發(fā)作第五頁，共三十三頁，2022年，8月28日癲癇的分型局限性發(fā)作全身性發(fā)作

單純性（意識尚存）

復合性（意識受損）大發(fā)作（強直－陣攣）小發(fā)作（失神性發(fā)作）肌陣攣性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)精神運動性發(fā)作第六頁，共三十三頁，2022年，8月28日

癲癇治療的現(xiàn)狀

藥物治療為主減少或阻止發(fā)作，不能預防和治愈長期甚至終身治療

常見的抗癲癇藥的作用方式

改變細胞膜對離子的通透性（如Na+，Ca2+

）。增強GABA能神經的中樞抑制作用。抑制興奮性神經遞質（如谷氨酸）的中樞興奮作用。病灶神經元異常放電或其擴散（傳導）第七頁，共三十三頁，2022年，8月28日常用抗癲癇藥物

苯妥英鈉卡馬西平苯巴比妥、撲米酮乙琥胺丙戊酸鈉苯二氮卓類上述傳統(tǒng)藥物—一線藥物1990年至今發(fā)展的新藥—備選藥物第八頁，共三十三頁，2022年，8月28日苯妥英鈉（phenytoinsodium，大侖?。?938年開始使用的非鎮(zhèn)靜催眠性抗癲癇藥苯妥因（二苯乙內酰脲）第九頁，共三十三頁，2022年，8月28日體內過程吸收：口服吸收不規(guī)則，達穩(wěn)態(tài)濃度需6~10天；不宜作肌內注射（強堿性）；癲癇持續(xù)狀態(tài)時可作靜脈注射分布：廣泛，血漿蛋白結合率85～90％消除：經肝藥酶的羥化代謝失活，與葡萄糖醛酸結合后經腎排泄

<10μg/ml一級動力學消除，t1/2=6~24h>10μg/ml零級動力學消除，t1/2=20~60h血藥濃度個體差異大，用藥個體化，血藥濃度監(jiān)測第十頁，共三十三頁，2022年，8月28日藥理作用及臨床應用1.抗癲癇:治療癲癇大發(fā)作和單純局限性發(fā)作的首選藥;對精神運動性發(fā)作也有效;不用于小發(fā)作的治療2.治療外周神經痛:如三叉神經、舌咽神經和坐骨神經等疼痛3.抗心律失常：快速型室性心律失常第十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗癲癇作用機制

阻止病灶異常放電的擴散，但不能阻止病灶本身的放電。抑制突觸傳遞的強直后增強（posttetanicpotentiation,PTP）。治療濃度阻斷電壓依賴性的Na+通道，抑制動作電位產生。治療濃度阻斷電壓依賴性的Ca2+通道：治療濃度選擇性阻斷L型和N型Ca2+通道，對T型Ca2+通道無效。抑制鈣調素激酶活性。第十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日強直后增強（PTP）返回第十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日↓

Ca2+—鈣調蛋白↓蛋白磷酸化遞質釋放去極化反應突觸前突觸后苯妥英鈉抑制鈣調素激酶系統(tǒng)↓減少Glu等釋放減弱突觸后反應Ca2+依賴性激酶第十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日苯妥英鈉不良反應給藥途徑有關的反應口服引起胃腸道刺激反應靜注過快可致心律失常，血壓下降.與劑量有關的毒性反應(神經系統(tǒng)反應)口服過量可致急性中毒，血藥濃度達20μg/ml，可影響小腦－前庭功能;血藥濃度>40μg/ml可致精神錯亂；達50μg/ml可昏迷.第十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日慢性毒性反應長期用藥20％可致牙齦增生,30％外周神經炎.偶見可致精神異常，男性乳房增大，多毛，淋巴結腫大.肝藥酶誘導劑，可加速VitD的代謝，引起佝僂病、骨軟化癥，可用VitD治療.可致葉酸的吸收和代謝障礙，致巨幼紅細胞性貧血，用甲酰四氫葉酸治療.過敏反應

皮膚瘙癢、皮疹，粒細胞缺乏、血小板減少、再生障礙性貧血，偶見肝損害，定期查血象和肝功能.致畸反應

胎兒妥因綜合征：小頭癥、智能障礙、斜視、眼距過寬、腭裂第十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日藥物相互作用苯妥英鈉為肝藥酶誘導劑，其代謝酶為肝藥酶.能加速多種藥物的代謝而降低藥效，如皮質激素、避孕藥、口服抗凝藥等;氯霉素等肝藥酶抑制劑,可提高苯妥英鈉血藥濃度;與具有肝藥酶誘導作用的抗癲癇藥－卡馬西平合用，彼此血藥濃度均下降.競爭結合血漿蛋白.保泰松、磺胺類、水楊酸類、BZ類藥物可提高苯妥英鈉血藥濃度。第十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日

苯巴比妥（魯米那）藥理作用與臨床應用癲癇大發(fā)作和癲癇持續(xù)狀態(tài)療效好.

對單純局限性發(fā)作及精神運動性發(fā)作有效.

對小發(fā)作和嬰兒痙攣效差.

有CNS抑制作用，故均不作為首選藥.優(yōu)點：起效快、療效好、毒性小和價廉.缺點：中樞抑制、易產生耐受性、強肝藥酶誘導劑.第十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日苯巴比妥作用機制

能抑制病灶放電和異常放電擴散增強GABA的功能，增加Cl－電導.阻斷突觸前膜Ca2+的攝取，減少遞質釋放.較高濃度可阻斷Na+和L、N型Ca2+

通道.第十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日撲米酮（撲癇酮）

特點：在體內代謝產物為苯巴比妥和苯乙丙二酰胺，原藥和代謝產物有抗癲癇作用臨床用途似苯巴比妥，主要用于癲癇大發(fā)作，也用于局限性發(fā)作，精神運動性發(fā)作的輔助藥常見ADR，鎮(zhèn)靜、嗜睡、眩暈、復視等；還可見血液系統(tǒng)毒性反應：白細胞、血小板減少等.

價格貴，與苯巴比妥比無特殊的優(yōu)點

第二十頁，共三十三頁，2022年，8月28日卡馬西平

carbamazepine（酰胺咪嗪）

(1974年)第二十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日體內過程

口服吸收慢而不規(guī)則，2～4h達峰。經肝藥酶代謝產生活性代謝產物－環(huán)氧卡馬西平效果與母藥相似。

肝藥酶誘導劑，單次給藥t1/2=36h，久用t1/2縮短。第二十二頁，共三十三頁，2022年，8月28日藥理作用與臨床應用抗癲癇藥：對精神運動性發(fā)作療效較好；單純局限性發(fā)作、大發(fā)作有效；對小發(fā)作效果差。對三叉神經痛、舌咽神經痛的療效優(yōu)于苯妥英鈉，為首選藥?？乖昕褡饔茫捎糜阡圎}無效的躁狂癥。治療尿崩癥，機制不明。第二十三頁，共三十三頁，2022年，8月28日作用機制阻滯Na+通道以及Ca2+通道，抑制病灶及周圍神經元放電。增強GABA在突觸后的抑制效應。第二十四頁，共三十三頁，2022年，8月28日

卡馬西平不良反應用藥早期的不良反應眩暈、惡心、嘔吐、視力模糊較常見，共濟失調、手指震顫，水鈉潴留等少見而嚴重的不良反應骨髓抑制，肝損害，剝脫性皮炎奧卡西平（2000年）：作用弱于卡馬西平；過敏反應少，且與卡馬西平少有交叉。第二十五頁，共三十三頁，2022年，8月28日乙琥胺（ethosuximide）

特點：只對失神小發(fā)作有效，首選藥。療效不及氯硝西泮和丙戊酸鈉，但副作用和耐受性較少見。偶見粒細胞缺乏癥，再障。機制：抑制丘腦T型Ca2+通道。高于治療濃度，抑制Na+，K+-ATP酶和GABA轉氨酶。第二十六頁，共三十三頁，2022年，8月28日丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）（1964年）

第二十七頁，共三十三頁，2022年，8月28日

丙戊酸鈉（德巴金、敵百痙）藥理作用與臨床應用廣譜抗癲癇藥。對大發(fā)作療效不如苯妥英鈉和苯巴比妥，但對二藥無效者可有效。對精神運動性發(fā)作，療效近似卡馬西平。對失神小發(fā)作療效優(yōu)于乙琥胺，但有肝毒性，不作首選藥。是大發(fā)作合并小發(fā)作的首選藥。

第二十八頁，共三十三頁，2022年，8月28日抗癲癇作用機制增強腦內GABA作用：抑制GABA轉氨酶和琥珀酸半醛脫氨酶。提高谷氨酸脫羧酶活性。抑制GABA轉運體。提高突觸后膜對GABA的反應性。抑制電壓敏感性Na+通道抑制L型Ca2＋通道。第二十九頁，共三十三頁，2022年，8月28日突觸后抑制GABA轉氨酶代謝谷氨酸脫羧酶再攝取轉運體丙戊酸鈉（+）（—）（—）第三十頁，共三十三頁，2022年，8月28日

不良反應

一過性消化系統(tǒng)癥狀；CNS癥狀少見。

肝損害，

40％用藥最初幾個月出現(xiàn)無癥狀的肝損害，12歲以下多藥合用易致肝壞死。少數(shù)出現(xiàn)皮疹、脫發(fā)、血小板減少等。

第三十一頁，共三十三頁，2022年，8月28日苯二氮卓類地西泮癲癇持續(xù)狀態(tài)首選藥硝西泮小發(fā)作，特別是肌陣攣性發(fā)作