第十六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥

第十六章解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥第一頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日自膜磷脂生成的活性物質(zhì)及其作用以及NSAIDs作用環(huán)節(jié)COX-1COX-2

NSAIDs收縮子宮血栓素環(huán)內(nèi)過氧化物白三烯第二頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)氧酶花生四烯酸(AA)膜磷脂血栓素前列腺素合成過程第三頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日環(huán)氧化酶COX-1COX-2生成結(jié)構(gòu)型自然存在誘導(dǎo)型通過IL-1、TNF等細(xì)胞因子來源血管、胃、腎等炎癥細(xì)胞主要生理功能病理作用血管舒縮血小板聚集胃粘膜血流和分泌腎血流調(diào)節(jié)細(xì)胞間信號(hào)傳遞骨骼肌細(xì)胞生長(zhǎng)分娩炎癥反應(yīng)阿司匹林166、吲哚美辛60、吡羅昔康250、舒林酸100COX-2抑制藥：塞來昔布0.003、尼美舒利0.007、依托度酸、美洛昔康0.08無/低選擇性抑制藥布洛芬15、對(duì)乙酰氨基酚7.5、雙氯芬酸0.7、萘普生0.6、保泰松環(huán)氧化酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義以及藥物分類IC50cox-2IC50cox-1第四頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日選擇性：相對(duì)的不可逆性抑制：阿司匹林可逆性抑制：其他NSAIDs

不良反應(yīng)

COX-1:較多

COX-2:較少。但羅非昔布因有可能增加心血管疾病的發(fā)生率而全球撤回。鎮(zhèn)痛作用部位：外周為主要。也存在中樞直接作用第五頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日解熱作用

COX解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥對(duì)內(nèi)熱原引起的發(fā)熱有解熱作用，對(duì)直接注射PG引起的或調(diào)定點(diǎn)正常的發(fā)熱無效，對(duì)正常者體溫?zé)o影響體溫調(diào)定點(diǎn)↑PLA2某些疾病（感染、組織炎癥、器官移植、腫瘤）內(nèi)熱原增加（IL-1/6、TNF、IFN等細(xì)胞因子）PG（PGE2）合成增多花生四烯酸膜磷脂CNS下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)熱cAMP－第六頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日

鎮(zhèn)痛作用

組織損傷、炎癥等化學(xué)致痛物質(zhì)PGs花生四烯酸膜磷酯（組胺、緩激肽等）痛覺感受器（神經(jīng)末梢）疼痛

COX作用部位：主要在外周組織起作用，但不排除中樞作用特點(diǎn)：強(qiáng)度比嗎啡弱；對(duì)慢性鈍痛有很好療效，對(duì)各種創(chuàng)傷劇痛、內(nèi)臟絞痛無效；無欣快感，無成癮性，無呼吸抑制PLA2

解熱鎮(zhèn)痛藥＋－第七頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日抗炎作用炎癥過程：急性炎癥期早期局部血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)。其后出現(xiàn)白細(xì)胞向炎癥區(qū)域游走、聚集。晚期炎癥組織增生?？寡鬃饔茫?/p>

PGs是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，ng水平即可引起炎癥反應(yīng)。NSAIDs抑制炎癥局部的PGs合成，減輕或消除炎癥反應(yīng)，只是對(duì)癥治療。抑制某些細(xì)胞黏附分子活性表達(dá)。NSAIDs的治療作用強(qiáng)度與其抑制COX的強(qiáng)度正相關(guān)。但也有例外，如吲哚美辛的抗炎能力就明顯高于其抑制COX的能力，提示其抗炎機(jī)制可能除了抑制PGs合成外，尚有其他機(jī)制。第八頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日抗炎作用

炎癥組織

PGs花生四烯酸膜磷酯

炎癥早期反應(yīng)

COXPLA2

1.PGs是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，NSAIDs抑制炎癥局部的PGs合成，減輕或消除炎癥反應(yīng)2.抑制某些細(xì)胞黏附分子活性表達(dá)致炎物質(zhì)

（組胺/緩激肽

/5-HT/LTs等）

＋NSAIDs

－第九頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日水楊酸類阿司匹林苯胺類對(duì)乙酰氨基酚吲哚乙酸類吲哚美辛、舒林酸芳基烷酸類布洛芬、萘普生鄰氨基苯甲酸類雙氯芬酸烯醇酸類吡羅昔康，美洛昔康吡唑酮類保泰松烷酮類萘丁美酮二芳基吡唑類

塞來昔布磺酰苯胺類

尼美舒利非選擇性COX抑制藥和選擇性COX-2抑制藥第十頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日概述治療作用不良反應(yīng)第十一頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日水楊酸類（salicylates）水楊酸鈉，刺激性大，僅外用，抗真菌及溶解角質(zhì)阿司匹林，最常用第十二頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日阿司匹林aspirin

（乙酰水楊酸acetylsalicylicacid）吸收

口服迅速吸收，并迅速被酯酶水解分布以水楊酸鹽形式分布全身組織，包括關(guān)節(jié)、腦脊液。血漿蛋白結(jié)合率高消除

氧化→結(jié)合→腎排泄，尿液pH影響排泄小劑量（＜1g/日）,一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,t1/2=2～3h大劑量（＞1g/日）,零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除,t1/2=15～30h

體內(nèi)過程第十三頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日1.解熱、鎮(zhèn)痛常用劑量（0.3~0.6g/日）適用于多種原因引起的發(fā)熱、輕中度疼痛如頭痛、牙痛、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、痛經(jīng)等。解熱作用與氯丙嗪不同,鎮(zhèn)痛作用與鎮(zhèn)痛藥不同。2.抗炎、抗風(fēng)濕作用用最大耐受量（4～6g/d）適用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，急性風(fēng)濕熱的診斷。3.抗血栓形成作用（小劑量抑制血小板聚集）小劑量（40～325mg/日）,適用于防治動(dòng)脈粥樣硬化、心梗、腦血栓形成及手術(shù)后的血栓形成。較大劑量可抑制血管PGI2合成。4.其他：抗白內(nèi)障；抗老年性癡呆；防止妊娠高血壓等。藥理作用及臨床應(yīng)用第十四頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日-+花生四烯酸阿司匹林血小板花生四烯酸血管內(nèi)膜COX-1COX-1PGH2PGH2TXA2合成酶PGI2合成酶TXA2PGI2血小板聚集血栓形成--第十五頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日不良反應(yīng)1、胃腸道反應(yīng)臨床表現(xiàn)：惡心、嘔吐；較大劑量長(zhǎng)期大量服用，可致為粘膜損傷，胃出血。胃粘膜損傷機(jī)制：直接損傷：水楊酸刺激。COX－1能促胃粘膜細(xì)胞分泌胃粘膜本身所需的PG，如PGE2。禁忌癥：胃潰瘍、胃出血禁用措施：飯后服；服腸溶片；合用抗酸藥。第十六頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日2、凝血障礙小劑量抑制血小板聚集，延長(zhǎng)出血時(shí)間，如果不是用于治療方面，則成了副作用。大劑量長(zhǎng)期應(yīng)用，可抑制肝臟合成凝血酶原，使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，需補(bǔ)充維生素K。禁忌癥：出血傾向者、術(shù)前、產(chǎn)婦臨產(chǎn)前。3、水楊酸反應(yīng)中毒癥狀：大劑量（5g/日）以上可出現(xiàn)惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、耳鳴、聽力下降。處理措施：停藥，堿化尿液。第十七頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日自膜磷脂生成的活性物質(zhì)及其作用以及NSAIDs作用環(huán)節(jié)COX-1COX-2

NSAIDs收縮子宮血栓素環(huán)內(nèi)過氧化物白三烯第十八頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日4、過敏反應(yīng)少數(shù)可出現(xiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等皮膚粘膜過敏反應(yīng)?！鞍⑺蛊チ窒保喊兹┥稍龆?。處理：腎上腺素不是理想的藥物，需停藥，給氧，適量氨茶堿和地塞米松。5、瑞夷（Rey’s）綜合征（急性肝脂肪變性-腦病綜合征）

病毒性感染伴有發(fā)熱的兒童及青年，有少數(shù)用阿斯匹林后出血嚴(yán)重肝壞死、死亡。發(fā)生率低。6、對(duì)腎臟的影響：見于少數(shù)老年人或心、肝、腎功能不良者，出現(xiàn)水腫、多尿。7、其他（呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)）禁忌癥：胃潰瘍、嚴(yán)重肝損害、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏、鼻息肉、慢性蕁麻疹等第十九頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日水楊酸鹽血藥濃度與藥效及并發(fā)癥的關(guān)系第二十頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日藥物的相互作用競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白：阿斯匹林血漿蛋白結(jié)合率80～90％與抗凝藥雙香豆素合用時(shí)，易出血置換口服降糖藥，可致低血糖反應(yīng)置換腎上腺皮質(zhì)激素，可誘發(fā)潰瘍加重競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌：妨礙抗癌藥甲氨蝶呤從腎小管分泌而增加毒性與速尿合用，因競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌系統(tǒng)而水楊酸排泄減慢，造成蓄積中毒；需堿化尿液、補(bǔ)液第二十一頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日苯胺類對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛paracetamol）常用的非處方藥，治療劑量下安全可靠。非那西丁（phenacetin），毒性大，不單用，但退熱效果是已知最強(qiáng)的。體內(nèi)過程對(duì)乙酰氨基酚是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，兩者的藥理活性相同，不良反應(yīng)不全相同，對(duì)乙酰氨基酚的毒性顯著低于非那西丁第二十二頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)氨基乙醚羥化代謝物毒性反應(yīng)20－30％70－80％60％35％5％高鐵血紅蛋白血癥溶血性貧血羥化酶第二十三頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日對(duì)乙酰氨基酚藥理作用：解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，但抗炎抗風(fēng)濕作用弱。機(jī)制：對(duì)中樞的COX抑制強(qiáng)；對(duì)外周，尤其是對(duì)炎癥組織COX抑制作用弱。臨床應(yīng)用：主要用于發(fā)熱、頭痛、神經(jīng)痛等，與阿斯匹林相當(dāng)，尤適于不能耐受阿司匹林者。不良反應(yīng)：輕，但長(zhǎng)期應(yīng)用可致肝損害，并有依賴性。過量中毒（10~15g以上）可引起急性中毒性肝壞死。服用非那西丁過量可產(chǎn)生高鐵血紅蛋白血癥和溶血性貧血。第二十四頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日其他解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）藥理作用

顯著的抗炎、解熱和鎮(zhèn)痛作用，抗炎作用比阿司匹林強(qiáng)10～40倍。臨床應(yīng)用因不良反應(yīng)發(fā)生率高且重，主要用于其他藥物不能耐受或無效的風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，不易控制的發(fā)燒特別是癌癥發(fā)燒。不良反應(yīng)常用量不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)30～50％，胃腸道、造血系統(tǒng)、CNS反應(yīng)，過敏反應(yīng)。同類藥舒林酸：為前藥，適應(yīng)證同吲哚美辛，胃腸道反應(yīng)及腎臟毒性較低。第二十五頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日苯丙酸衍生物口服吸收快而完全，緩慢進(jìn)入滑膜腔保持高濃度。短效，常用控釋劑。非選擇性COX抑制劑，較強(qiáng)的抗炎、抗風(fēng)濕、解熱鎮(zhèn)痛作用，療效近似阿司匹林。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等，也用于解熱鎮(zhèn)痛。長(zhǎng)期應(yīng)用病人耐受性較好，胃腸反應(yīng)比阿司匹林少見。同類藥萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬等

布洛芬

ibuprofen第二十六頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日雙氯酚酸(diclofenac)抑制環(huán)氧合酶的活性較吲哚美辛、萘普生等強(qiáng)，藥理作用比阿司匹林強(qiáng)26~50倍。可在關(guān)節(jié)滑液中蓄積。主要用于治療風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。不良反應(yīng)較為嚴(yán)重，發(fā)生率高達(dá)20%，2%因不能耐受而停藥。第二十七頁(yè)，共三十一頁(yè)，2022年，8月28日吡羅昔康（piroxicam；炎痛喜康）

美洛昔康（meloxicam）稀醇酸類衍生物抑制COX作用較強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)，日服一次。主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，療效與阿斯匹林、吲哚美辛相同而不良反應(yīng)少。美洛昔康對(duì)COX-2的抑制