第十章抗生素

第十章抗生素第一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日抗感染藥物一、定義：用于治療病原性微生物（細(xì)菌/真菌/病毒/

寄生蟲(chóng)等）引起的感染疾病的藥物。二、分類：細(xì)菌：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韋寄生蟲(chóng)：青蒿素、阿苯達(dá)唑1、按病原性微生物第二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日2、根據(jù)來(lái)源天然：大蒜中大蒜素黃連中的黃連素海洋魚(yú)中的魚(yú)素人工合成：微生物發(fā)酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹諾酮類動(dòng)植物提取第三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日三、抗感染藥物在醫(yī)藥及工業(yè)領(lǐng)域中的地位1、感染疾病、心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病是影響人類健康的三大疾病★城市情況：兩管（心腦血管）、一瘤、糖尿病★農(nóng)村情況：消化、呼吸、傳染病第四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日2、感染疾病傳播途徑：呼吸道傳播（結(jié)核桿菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物經(jīng)口）皮膚傳播（皮膚損傷）性傳播（淋病奈瑟菌感染）血液傳播（乙肝、愛(ài)滋?。┙佑|性傳播（沙眼衣原體引起沙眼）第五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日3、感染藥物臨床應(yīng)用術(shù)后預(yù)防感染疾病治療基礎(chǔ)疾病引發(fā)的合并感染4、藥物研發(fā)及市場(chǎng)份額

91—00年全球上市新藥441個(gè)其中抗感染藥103個(gè)，占23%；心血管68個(gè)，占15%；抗腫瘤及輔助藥57個(gè)，占13%；神經(jīng)、精神系統(tǒng)54個(gè)；消化系統(tǒng)30個(gè)。第六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日近年來(lái)有報(bào)道估計(jì)全球抗感染藥市場(chǎng)銷售額在340億美元。我國(guó)化學(xué)藥物制劑銷售前10位的產(chǎn)品中，有6位是抗感染藥物青霉素G、先鋒5號(hào)、阿莫西林、 氨芐西林、羅紅霉素、頭孢氨芐第七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第十章抗生素第一節(jié)：概述1、定義：抗生素是某些微生物的代謝產(chǎn)物或合成的類似物，在小劑量的情況下能抑制微生物的生長(zhǎng)和存活，而對(duì)宿主不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒性。

特點(diǎn)：由生物體產(chǎn)生或人工合成低濃度有機(jī)物質(zhì)對(duì)他種生物體有抑制作用第八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日Antibiotics和antibacterial，第四屆抗生素年會(huì)---七十年代以前2、名稱演變：抗菌素——抗生素

60-70年80年后第九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日3、作用抗菌：真菌、細(xì)菌抗腫瘤：博來(lái)霉素治療皮膚癌抗寄生蟲(chóng)：巴龍霉素（氨基糖甙類）治療阿米巴痢疾心腦血管疾?。簝尚悦顾谺具有降膽固醇作用他汀類美伐他汀——桔青霉菌中產(chǎn)生刺激植物生長(zhǎng)：赤霉素第十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日4、來(lái)源微生物、動(dòng)植物提取、人工合成5、發(fā)展40-50年代：微生物發(fā)酵得到天然抗生素階段60年代：半合成抗生素階段70-80年代：半合成頭孢類、大環(huán)內(nèi)酯類90年代：三代口服及四代頭孢類第十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日1929年英國(guó)Fleminy發(fā)現(xiàn)青霉素未得到純品1941年英國(guó)Florey提取得到青霉素純品1945年意大利Broton撒丁島海灘土分離出頭孢菌素1955年英國(guó)Newton頭孢菌素液中分離出頭孢菌素C1962年半合成頭孢菌素的誕生70-80年代頭孢菌素的發(fā)展時(shí)期80年代后含酶抑制劑復(fù)合制劑及三代、四代頭孢第十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日6、分類種類繁多，結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜多種分類方法產(chǎn)生菌，生物發(fā)酵和合成的條件抗菌譜化學(xué)結(jié)構(gòu)第十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日按抗生素的抗菌譜----適合臨床用藥按抗生素的化學(xué)結(jié)構(gòu) β-內(nèi)酰胺抗生素大環(huán)內(nèi)酯類抗生素四環(huán)素類抗生素氨基糖甙類抗生素氯霉素類第十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日半合成抗生素通過(guò)結(jié)構(gòu)改造增加穩(wěn)定性降低毒副作用擴(kuò)大抗菌譜減少耐藥性改善生物利用度提高治療效力第十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日7、作用機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁

干擾核酸的復(fù)制作用細(xì)菌細(xì)胞膜作用機(jī)制干擾蛋白質(zhì)合成氨基糖苷類/四環(huán)素類利福霉素/博來(lái)霉素β-內(nèi)酰胺類多烯類、多粘菌素第十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥機(jī)制使抗生素分解或是去活性使靶點(diǎn)發(fā)生改變細(xì)菌產(chǎn)生藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗菌素泵出細(xì)胞第十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日8、生物合成發(fā)酵菌種篩選培養(yǎng)基：生長(zhǎng)必須物質(zhì)——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米餅等）；無(wú)機(jī)鹽類（S、P、Mg、Zn、K）前體物質(zhì)：定向合成某種結(jié)構(gòu)抗生素需無(wú)氧菌、攪拌、PH、t℃提純坐落成都的一家抗生素產(chǎn)生企業(yè)，生產(chǎn)6-APA、7-ACA第十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日生產(chǎn)規(guī)模占地600畝；投資13億人民幣6-APA生產(chǎn)250噸/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生產(chǎn)60噸/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千噸玉米/每月第十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日9、抗生素在農(nóng)牧業(yè)方面的應(yīng)用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于農(nóng)業(yè)，如豬的病毒性肺炎。飼料中加入少量金霉素、土霉素可使幼豬、雞等生長(zhǎng)加快在動(dòng)物的肝、肉、脂肪等中殘留抗生素第二十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第二節(jié)β-內(nèi)酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第二十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日一、β-內(nèi)酰胺抗生素的結(jié)構(gòu)特征★指分子中含有由四個(gè)原子組成β-內(nèi)酰胺環(huán)★是該類抗生素發(fā)揮生物活性的必需基團(tuán)★和細(xì)菌作用時(shí)，內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；饔靡种萍?xì)菌的生長(zhǎng)?！镆颚?內(nèi)酰胺由四個(gè)原子組成，分子張力較大，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定易發(fā)生開(kāi)環(huán)導(dǎo)致失活。第二十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺環(huán)四原子環(huán)組成的β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗生素第二十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日二、分類：經(jīng)典結(jié)構(gòu)藥物青霉素類(Penicillins)頭孢菌素(Cephalosporins)第二十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日1、兩者結(jié)構(gòu)特征及性質(zhì)比較均含COOH，酸性、與堿可成鹽均含內(nèi)酰胺環(huán)，張力大、易水解五元?dú)浠邕颦h(huán)六元部分氫化噻嗪環(huán)C6氨基側(cè)鏈R改變，活性不同C7氨基側(cè)鏈及C3R改變，活性不同、藥代不同抗菌譜窄抗菌譜廣第二十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)特征第二十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日立體化學(xué)稠合環(huán)不共平面沿著C-5和N-1(C-6/N-1)軸折疊青霉素類2S,5R,6R頭孢類6R,7R第二十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)單環(huán)的β-內(nèi)酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亞胺培南（泰能）克拉維酸氨曲南分類：非典型結(jié)構(gòu)藥物第二十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日三、青霉素及半合成青霉素Benzylphenicillin芐青霉素，青霉素G，盤(pán)尼西林第二十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)和化學(xué)名第三十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日（一）青霉素G，PG（青霉素鉀）1、來(lái)源：霉菌屬的青霉菌發(fā)酵液中提取天然青霉素有7種G、V、N、K、X、F等其中PG的活性最高、產(chǎn)量最高2、結(jié)構(gòu)：24561構(gòu)型：2S，5R，6R第三十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日酰胺側(cè)鏈青霉素類結(jié)構(gòu)組成β-內(nèi)酰胺環(huán)四氫噻唑環(huán)6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氫噻唑環(huán)β-內(nèi)酰胺環(huán)6-酰胺側(cè)鏈第三十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日3、Penicillins的結(jié)構(gòu)性質(zhì)★Penicillins類化合物母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和五元的氫化噻唑環(huán)駢合而成，二個(gè)環(huán)的張力都比較大24561★Benzylpenicillin結(jié)構(gòu)中β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基和氮原子的孤對(duì)電子不能共軛，易受到親核性或親電性試劑的進(jìn)攻，使β-內(nèi)酰胺環(huán)破裂第三十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日青霉素發(fā)現(xiàn)以前，因?yàn)閭诩?xì)菌感染導(dǎo)致的傷口惡化，是困擾醫(yī)學(xué)界一個(gè)很大的難題，這讓即使手術(shù)成功的病人還是不得不承受著很大的生命危險(xiǎn)。而金色葡萄球菌就是一種常見(jiàn)的病原菌。金色葡萄球菌有嗜肉菌之名。人的傷口感染之后極易引起感染，傷口惡化。4、Penicillins的發(fā)現(xiàn)背景在科學(xué)史中有兩個(gè)極為有名的關(guān)于“偶然”的故事------機(jī)會(huì)總是給為有準(zhǔn)備的人準(zhǔn)備的。第三十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日4、Penicillins的發(fā)現(xiàn)第一個(gè)臨床使用的抗生素由青霉菌的培養(yǎng)液中分離而得1928年的夏天，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家Fleming發(fā)現(xiàn)，四年的研究無(wú)化學(xué)知識(shí)第三十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日5研究歷程第三十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第三十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日青霉素的發(fā)現(xiàn)始于一個(gè)現(xiàn)象的意外觀察，而我唯一的功勞僅是沒(méi)有忽視觀察----A.Fleming細(xì)心與協(xié)作精神的勝利第三十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日化學(xué)家和經(jīng)過(guò)生物學(xué)訓(xùn)練或具有生物學(xué)知識(shí)的行家之間的合作是非常關(guān)鍵之處，這也是在此之前對(duì)大批已知抑制劑的研究成果甚少的原因之所在----Flory細(xì)心與協(xié)作精神的勝利第三十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日

生產(chǎn)五種天然的Penicillins第四十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日1）白色結(jié)晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成鹽，溶于水，肌注靜脈

PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）穩(wěn)定性：內(nèi)酰胺，水解水溶液，4℃時(shí)，可保質(zhì)4-5天室溫，24h粉針劑，有效期2年臨床用粉針劑，現(xiàn)用現(xiàn)配5Penicillins理化性質(zhì)第四十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日4）對(duì)堿或酶(β-內(nèi)酰胺酶)不穩(wěn)定，水解OH-青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也發(fā)生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH-

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2第四十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日5）對(duì)稀酸不穩(wěn)定，發(fā)生重排；PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2對(duì)羰基親核反應(yīng)分解重排第四十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日6）對(duì)強(qiáng)酸不穩(wěn)定，重排PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-環(huán)開(kāi)裂,-CO2aHOOCbbβ-內(nèi)酰胺環(huán)對(duì)水、光、熱、酸、堿、酶、醇、胺不穩(wěn)定，β-環(huán)開(kāi)裂、活性降低或消失第四十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日為什么penicillin不可口服？為何臨床用葡萄糖配制不如生理鹽水為何靜脈輸注需在1h左右臨床用藥指導(dǎo)—注射給藥

說(shuō)明β-內(nèi)酰胺環(huán)的完整性與活性密切相關(guān)第四十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日40—70年代，PG療效確切，作用強(qiáng)幾十萬(wàn)單位/1天；療程3-5天目前幾百--幾千萬(wàn)單位/1天，療程7天左右因細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性8）鑒別反應(yīng)：羧酸衍生物具有異羥肟酸鐵鹽反應(yīng)，用于鑒別（與NH2-0H/0H-；FeCl3）7）聚合反應(yīng)：在生產(chǎn)、儲(chǔ)存中，內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)，發(fā)生分子間成酰胺的聚合反應(yīng)成高聚物第四十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日6作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁的合成第四十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第四十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日乙酰葡糖胺Glc-Nac，乙酰壁氨酸Mur-Nac第四十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日與葡聚糖的D-Ala-D-Ala丙氨酸結(jié)構(gòu)類似，轉(zhuǎn)肽反應(yīng)終止，細(xì)胞壁形成受阻，細(xì)菌死亡第五十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日7、用途：G+引起的局部或全身感染優(yōu)點(diǎn)：安全、價(jià)廉、療效確切缺點(diǎn)：代謝快-------如何解決不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄譜-------廣譜的青霉素過(guò)敏-------皮試第五十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日內(nèi)源性過(guò)敏源——生產(chǎn)、儲(chǔ)存、使用中

β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)自身聚合產(chǎn)生的高聚物青霉素在臨床使用時(shí)，對(duì)某些病人易引起過(guò)敏反應(yīng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致死亡。青霉素產(chǎn)生過(guò)敏原因：外源性過(guò)敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽類高分子使用前應(yīng)進(jìn)行皮試第五十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日8、吸收和排出注射給藥后，能快速吸收以游離酸的形式經(jīng)腎臟排出第五十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日與丙磺舒合用:后者可延長(zhǎng)酸性藥物的體內(nèi)代謝，降低排泄速度，重新收1）如何解決在體內(nèi)作用時(shí)間短問(wèn)題COOH酯化—在體內(nèi)緩慢釋放.普魯卡因青霉素與胺類的堿性物成難溶性鹽——第五十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日青霉素缺點(diǎn)：代謝快-------如何解決不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄譜-------廣譜的青霉素嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)-------皮試第五十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素廣譜的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素第五十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日半合成青霉素自五十年代開(kāi)始，研究了數(shù)以萬(wàn)計(jì)的半合成Penicillins衍生物取得重大進(jìn)展---口服的耐酸青霉素---廣譜---耐酶青霉素第五十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日6-APA為半合成的原料第五十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日1、耐酸青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：★R構(gòu)型★氨芐西林阿莫西林R構(gòu)型天然青霉素V對(duì)酸穩(wěn)定因C6側(cè)鏈含吸電子基團(tuán)-O-降低側(cè)鏈羰基上氧的電子密度，不能對(duì)內(nèi)酰胺進(jìn)攻。R青霉素V第五十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日★

發(fā)現(xiàn)青霉素類似物側(cè)鏈含三苯甲基，對(duì)青霉素酶穩(wěn)定★人們?cè)O(shè)想是三苯甲基有較大空間位阻，阻止化合物與酶活性中心結(jié)合★又因空間阻礙限制酰胺側(cè)鏈R與羧基間的單鍵旋轉(zhuǎn)，而降低分子與酶活性中心作用的適應(yīng)性★加之R基比較靠近β-內(nèi)酰胺環(huán)，也可能有保護(hù)作用苯唑西林C-6側(cè)鏈含大基團(tuán),空間位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等(OxacillinSodium)2、耐酶青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)及設(shè)計(jì)原理第六十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日天然青霉素N結(jié)構(gòu)側(cè)鏈含NH2對(duì)G-作用增強(qiáng)的特點(diǎn)1）合成了含NH2的吸電子基團(tuán)，抗菌譜增加,阿莫西林等3、廣譜青霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)青霉素NR=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2）-NH2用COOH；SO3H替換，得到羧芐和磺芐青霉素第六十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日3)側(cè)鏈的NH2與取代的酸?；?，得到哌拉西林等，抗菌譜更廣第六十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日（三）半合成青霉素的合成-了解6-APA是半合成青霉素的原料青霉素酰胺酶/大腸桿菌酰胺酶酶裂解PG6-APA

（6-氨基青霉烷酸）PG經(jīng)青霉素酰化酶(Penicillinacylase)進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，第六十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日得到6-APA后，再與相應(yīng)的側(cè)鏈酸進(jìn)行縮合

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法第六十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日臨床上半合成青霉素衍生物鈉鹽的制備第六十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日半合成青霉素典型藥物★阿莫西林(Amoxicillin)側(cè)鏈為對(duì)羥基苯甘氨酸，有一個(gè)手性碳原子，臨床用其右旋體，其構(gòu)型為R-構(gòu)型共含4個(gè)手性C第六十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日阿莫西林的氨基側(cè)鏈引起聚合反應(yīng)第六十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日青霉素的構(gòu)效關(guān)系R基的不同影響活性、抗菌譜、穩(wěn)定性、腸道的吸收，半合成3個(gè)手性中心構(gòu)型是必須基團(tuán)3位二甲基為非活性基團(tuán)6-位的-H被-OCH3取代增加對(duì)β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性第六十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日因其存在共同的抗原決定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉過(guò)敏現(xiàn)象青霉素及半合成青霉素的交叉過(guò)敏率青霉素類藥物臨床用青霉素皮試，青霉素過(guò)敏，其他青霉素類藥物禁用第六十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日半合成頭孢菌素四、半合成頭孢菌素第七十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日發(fā)現(xiàn)：頭孢菌素c四十-五十年代，意大利，Brotzu撒丁島，污水河，頭孢菌屬真菌，產(chǎn)生的天然Cephalosporins錢(qián)諾和弗洛里，與青霉素接近，1.5億英鎊的專利費(fèi)第七十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日天然頭孢菌素C及頭霉素C結(jié)構(gòu)兩者療效差、無(wú)臨床療效意義但其對(duì)酸、酶比青霉素穩(wěn)定（結(jié)構(gòu)拼合原因）與青霉素交叉過(guò)敏小毒性小頭孢菌素C(CephalosporinC)頭霉素C(CephamycinC)六元的氫化噻嗪環(huán)第七十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日頭孢菌素C的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與穩(wěn)定性母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)駢合而成;

四元環(huán)駢六元環(huán)”稠合體系環(huán)張力比青霉素小;環(huán)結(jié)構(gòu)中C-2與C-3雙鍵與N-1未共用電子對(duì)共軛比青霉素更穩(wěn)定;C-3乙酰氧基帶負(fù)電易失去，導(dǎo)致β-內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)環(huán)，藥物失活第七十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日半合成頭孢菌素合成方法頭孢菌素C7-ACA7-ADCA去乙酰氧基頭孢霉烷酸用化學(xué)方法：亞硝酰氯法或硅酯法；酶解法不適合—技術(shù)難度高合成PG氫化催化7-ACA及7-ADCA是合成半合成頭孢菌素的重要原料第七十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日半合成頭孢菌素結(jié)構(gòu)改造部位1、影響抗菌譜；2、影響對(duì)酶的穩(wěn)定性（OCH3,頭霉素類）；3、影響抗菌效力（S用O替換成拉氧頭孢）；4、影響藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)-活性降低3

41213456782第七十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日結(jié)構(gòu)改造的位置決定抗菌譜影響對(duì)內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性影響抗菌效力影響抗生素效力和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)第七十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日與青霉素相比都是半合成藥物可修飾部位較多市場(chǎng)利益大上市藥物較多第七十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日交叉過(guò)敏低的原因半合成頭孢菌素的特點(diǎn)種類多：可變部位多抗菌譜廣：G+G-過(guò)敏反應(yīng)?。核幍錈o(wú)明確皮試要求對(duì)酶穩(wěn)定，療效好：中、重度感染應(yīng)用多數(shù)藥物可口服：一代、二代、三代均有價(jià)格較貴：三代口服及四代產(chǎn)品第七十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日DIANXING典型藥物：頭孢氨芐(Cefalexin)

–先鋒霉素IV結(jié)構(gòu)：★構(gòu)型：6R，7R；7位側(cè)鏈為R構(gòu)型作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位取代基的改變，得到好的藥物命名：（6R,7R）-3-甲基-7-[(R)-2-氨基-2-苯乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-2-甲酸第七十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日DIANXING發(fā)現(xiàn)-苯甘氨酸側(cè)鏈Penicillins結(jié)構(gòu)改造的經(jīng)驗(yàn)將Ampicillin,amoxicillin的側(cè)鏈與7-ACA相接第八十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日能夠抑制絕大多數(shù)G+和奈瑟菌，大腸桿菌及奇異變形桿菌使用較高濃度在臨床上不再使用

易迅速代謝轉(zhuǎn)化成活性很差的去乙酰氧基代謝產(chǎn)物第八十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日構(gòu)型：6R，7R；7位側(cè)鏈為R構(gòu)型作用：一代頭孢，G+；口服效果好意義：C-3位甲基，口服效果好，更穩(wěn)定，得到好的藥物結(jié)構(gòu)：★發(fā)現(xiàn)-cephalexin,頭孢氨芐第八十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日過(guò)敏反應(yīng)比青霉素過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率低彼此不引起交叉過(guò)敏反應(yīng)頭孢菌素過(guò)敏反應(yīng)中沒(méi)有共同的抗原決定簇內(nèi)酰胺環(huán)開(kāi)裂后不能形成穩(wěn)定的頭孢噻嗪基生成以側(cè)鏈（R）為主的各異的抗原簇第八十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日DIANXING作用用于敏感菌所致的感染治療

呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位第八十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日構(gòu)效關(guān)系第八十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第一代對(duì)G-的β-內(nèi)酰胺酶抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。第二代

對(duì)G+抗菌效能與第一代相近或較低，對(duì)G-的作用較為優(yōu)異。主要特點(diǎn)為：抗酶性能強(qiáng)，抗菌譜廣。第三代

對(duì)G+的抗菌效能普遍低于第一代(個(gè)別品種相近)，對(duì)G-的作用較第二代更為優(yōu)越。第四代3位含有帶正電荷的季銨基團(tuán)，增加了藥物對(duì)細(xì)胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成頭孢菌素分類第八十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日典型藥物：頭孢噻肟(CefotaximeSodium)P277結(jié)構(gòu)HH第八十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日作用：屬三代頭孢，對(duì)G-敏感；對(duì)酶穩(wěn)定順式OCH3，增加了對(duì)酶的穩(wěn)定性2-氨基噻唑增加了與PBP的結(jié)合，抗菌活性提高故耐酶、廣譜順式活性＞反式40-100倍，光照構(gòu)型轉(zhuǎn)換，故注射時(shí)應(yīng)避光、快速滴注C-7側(cè)鏈第八十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日拉氧頭孢(Latamoxef)5位S被O置換成氧頭孢烯類，屬非天然的β-內(nèi)酰胺類抗生素，為全合成開(kāi)辟的新路，如拉氧頭孢P279作用同三代頭孢。結(jié)構(gòu)第八十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑

五、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第九十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日β-內(nèi)酰胺酶抑制劑β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因★產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，滅活β-內(nèi)酰胺類抗生素★改變細(xì)菌細(xì)胞外膜通透性，使抗生素?zé)o法進(jìn)入菌體發(fā)揮抗菌作用★改變靶位蛋白，使抗生素?zé)o法與之結(jié)合或降低抗生素對(duì)靶位蛋白的親合力而降低抗菌作用★流出泵機(jī)制：將菌體內(nèi)抗生素泵出而產(chǎn)生耐藥第九十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日80%因產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶8%因靶蛋白親和力改變12%因外膜通透障礙文獻(xiàn)：中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志.1998；14（1）：53β-內(nèi)酰胺類抗生素療效降低的原因第九十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日克拉維酸鉀/棒酸(ClavulanicAcid)，鏈霉菌

15432結(jié)構(gòu)乙烯基醚結(jié)構(gòu)的存在使β-內(nèi)酰胺環(huán)更不穩(wěn)定構(gòu)型：2R；5R；3Z式;和異噁唑環(huán)并合性質(zhì)：易吸潮、不穩(wěn)定、分解變色作用：與酶中活性基團(tuán)不可逆結(jié)合，達(dá)到抑酶作用；本身無(wú)抗菌活性。是第一個(gè)用于臨床的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第九十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶譜最強(qiáng)舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）口服吸收差β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第九十四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日舒它西林(Sultamicillin)-互聯(lián)體前藥舒巴坦口服吸收少，其與氨芐青霉素以1:1以次甲基相連形成雙脂結(jié)構(gòu)的前體藥物稱為舒它西林，口服具有較好的療效氨芐西林舒巴坦第九十五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日阿莫西林/克拉維酸：5/1力百汀替卡西林/克拉維酸：15/1特美汀氨芐西林/舒巴坦：2/1優(yōu)立新頭孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星含β—內(nèi)酰胺酶抑制劑的抗生素復(fù)合制劑第九十六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日1、亞胺培南(Imipenem)本品抗菌活性和抑酶作用強(qiáng)，對(duì)脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。其單獨(dú)使用，在腎臟受腎肽酶代謝而分解失活。臨床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin為腎肽酶抑制劑，保護(hù)Imipenem在腎臟中不被腎肽酶破壞六、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素第九十七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日2、單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam)第一個(gè)全合成單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對(duì)需氧G-有很強(qiáng)的活性（包括綠膿桿菌）對(duì)需氧G+和厭氧菌作用較小對(duì)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定可透過(guò)血腦屏障副反應(yīng)少第九十八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第三節(jié)氨基糖苷類抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)第九十九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日這類抗生素的基本結(jié)構(gòu)是：堿性環(huán)己多元醇做為甙元與氨基糖類縮合而成甙類。結(jié)構(gòu)中均有氨基或其他堿性基團(tuán)，故呈堿性，與無(wú)機(jī)酸及有機(jī)酸成鹽，臨床用其硫酸鹽。抗菌譜：G+、G-、霉菌抗菌機(jī)制：干擾蛋白質(zhì)的合成臨床常用藥：慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、

阿米卡星、新霉素、巴龍霉素等一、概述第一百頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日二、典型藥物：鏈霉素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：N-甲基葡萄糖+鏈霉糖+鏈霉胍含1個(gè)仲胺、2個(gè)胍基、1個(gè)醛基1.結(jié)構(gòu)第一百零一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日2.性質(zhì)：1)堿性：三個(gè)堿性中心，臨床用H2SO4鹽2)水解：甙鍵。PH=5-7.5穩(wěn)定3)氧化還原性：-CHO基團(tuán)[O]鏈霉酸無(wú)活性[H]雙氫鏈霉素仍有活性制劑中為什么避免與H+、OH-、O2接觸副作用：腎毒性、耳毒性耐藥原因：細(xì)菌產(chǎn)磷酸轉(zhuǎn)移酶等鈍化酶作用：抗結(jié)核、尿路等感染第一百零二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）為半合成氨基糖苷類抗生素由天然卡那霉素+氨基羥丁?；苽涠目咕V廣、對(duì)酶穩(wěn)定、毒性小、

L（-）活性＞D（+）目前臨床常用：對(duì)綠膿、大腸、金葡菌作用強(qiáng)硫酸依替米星（愛(ài)大霉素），自創(chuàng)一類新藥。慶大霉素的衍生物，半合成，副作用小慶大霉素：作用、毒性第一百零三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日阿米卡星(Amikacin)第一百零四頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日第四節(jié)四環(huán)素類抗生素(TetracyclineAntibiotics)第一百零五頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日苯并蒽環(huán)結(jié)構(gòu),C-4為α結(jié)構(gòu),是由放線菌產(chǎn)生的,天然有

一、天然四環(huán)素結(jié)構(gòu)特點(diǎn)ABCD4R1R2R3R4四環(huán)素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到第一百零六頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日二、作用：廣譜抗生素，G+、G-、部分立克次體、病毒、原蟲(chóng)等近年來(lái)四環(huán)素類抗生素新藥開(kāi)發(fā)不理想三、作用機(jī)制:干擾細(xì)菌蛋白質(zhì)的生物合成與細(xì)菌中的Mn+形成金屬離子絡(luò)合物第一百零七頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日四、理化性質(zhì)：黃色結(jié)晶性粉末1、酸堿兩性：Ar10-OH、=C3-OH為酸性

C4

–N=為堿性?？扇芩釅A臨床用其堿，成HCl鹽第一百零八頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日2、穩(wěn)定性：PH=2脫水產(chǎn)物（C6-OH；C5α-H）1)在酸性條件下發(fā)生消除反應(yīng),失活第一百零九頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日PH=2-6

差向異枸化（C4-N；由α→β）難易：土（氫鍵）＞四＞金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易發(fā)生差向異構(gòu)化,失活第一百一十頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日PH＞7成內(nèi)酯（C環(huán)，C6-OH；C11=O）3)OH-下C環(huán)開(kāi)裂,失活第一百一十一頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日五、臨床用缺點(diǎn)：耐藥性嚴(yán)重吸收不好，血藥濃度低影響骨骼生長(zhǎng)孕婦及兒童為何不可用四環(huán)素：牙齒變黃、骨骼生長(zhǎng)抑制4)和金屬離子的反應(yīng)含OH、C=O、=C-OH等基團(tuán)，可與Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe鹽等,生成不同色第一百一十二頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年，8月28日1、C6-OH：是不穩(wěn)定（差向、脫水等）和吸收差的主要原因且不是必須基團(tuán)去掉C6-OH，強(qiáng)力霉素（去羥基土霉素）穩(wěn)定性、活性、吸收性均增加2、C6-CH3：也不是必須基團(tuán),如米諾霉素等；米諾霉素為C7-

H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四環(huán)素結(jié)構(gòu).活性最強(qiáng)、用于臨床六、半合成四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)改造第一百一十三頁(yè)，共一百二十七頁(yè)，2022年