抗菌藥和抗真菌藥

第十九章抗菌藥和抗真菌藥

AntimicrobialandAntifungalDrugs

引言自從化學(xué)治療劑發(fā)現(xiàn)以來，抗菌藥得以迅速發(fā)展，它們是一類能抑制或殺滅病原微生物的藥物，其中抗生素類藥物已列專章討論。本章將討論喹諾酮類抗菌藥、抗結(jié)核病藥、磺胺類抗菌藥、抗真菌藥物第一節(jié)磺胺類藥物及抗菌增效劑

AntimicrobialSulfonamides

andAntibacterialSynerists

磺胺類藥物主要是對氨基苯磺酰胺的衍生物，其發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用開創(chuàng)了化學(xué)治療的新紀(jì)元，使死亡率很高的細(xì)菌性傳染疾病如腦膜炎、肺炎等得到了控制?？股氐陌l(fā)展及喹諾酮類抗菌藥物的出現(xiàn)雖使磺胺類藥物在化學(xué)治療中所占地位有所下降，但磺胺類藥物仍有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如療效確切、性質(zhì)穩(wěn)定、使用方便、價(jià)格低廉等，故在化療藥中仍占有一定的地位對磺胺類藥物作用機(jī)制的闡明，開辟了一條從代謝拮抗來尋找新藥的途徑，對藥物化學(xué)的發(fā)展起了重要的作用。通過對磺胺類藥物的深入研究，發(fā)現(xiàn)了具有磺胺結(jié)構(gòu)的利尿藥和降血糖藥。雖然磺胺類藥物現(xiàn)已較少使用，而降糖和利尿作用已成為其主要用途磺胺類藥物的發(fā)展磺胺類藥物是從偶氮染料發(fā)展而來的。對氨基苯磺酰胺（Sulfanilamide，又稱磺胺）早在1908年就被合成，但當(dāng)時(shí)僅作為合成偶氮染料的中間體。1932年Domagk發(fā)現(xiàn)一種紅色偶氮染料百浪多息（Prontosil）對鏈球菌和葡萄球菌有很好的抑制作用，從此偶氮染料受到了人們的重視當(dāng)時(shí)人們曾認(rèn)為偶氮基團(tuán)是染料的生色基團(tuán)，也是抑菌作用的生效基團(tuán)。但研究結(jié)果表明，只有具有磺酰胺基的偶氮染料才有抗鏈球菌的作用，而沒有磺酰胺基的偶氮染料則無效，從而證明偶氮基團(tuán)并非生效基團(tuán)后來人們發(fā)現(xiàn)百浪多息在體外無效，在體內(nèi)經(jīng)代謝后分解為對氨基苯磺酰胺才產(chǎn)生抗菌作用，而對氨基苯磺酰胺在體內(nèi)及體外均有抑菌作用，由此確定了對氨基苯磺酰胺是這類藥物顯效的基本結(jié)構(gòu)，合成了一系列對氨基苯磺酰胺的衍生物進(jìn)行研究磺胺類藥物的研究工作發(fā)展極為迅速，從發(fā)現(xiàn)、應(yīng)用到作用機(jī)制學(xué)說的建立，只用了短短十幾年的時(shí)間。從1935年~1946年間共合成了5500多種化合物，有20多種在臨床上使用，如磺胺醋酰（Sulfacetamide,SA）、磺胺吡啶（Sulfapyridine,SP）、磺胺噻唑（Sulfathiazole,ST）、磺胺嘧啶（Sulfadiazine,SD）等。在此期間還建立了磺胺類藥物的作用機(jī)制學(xué)說1940年青霉素在臨床上應(yīng)用后，磺胺類藥物的研究發(fā)展受到一些影響。但隨著青霉素缺點(diǎn)的暴露，如不穩(wěn)定性、過敏性、耐藥性等，磺胺類藥物的研究再度受到關(guān)注，又出現(xiàn)一個(gè)新時(shí)期，主要是尋找中長效磺胺類藥物，如磺胺甲異噁唑（Sulfamethoxazole,SMZ，半衰期11h）、磺胺多辛（Sulfadoxine,周效磺胺，半衰期150h）等。此外還發(fā)現(xiàn)了磺胺增效劑（甲氧芐啶）1970年，合成磺胺西?。⊿ulfacitine），吸收快、抗菌活性高、溶解度大、幾乎全部以原藥排出體外。在這期間，又發(fā)現(xiàn)磺胺藥物的利尿作用和降血糖作用，經(jīng)一步將磺胺藥物開發(fā)成利尿藥和降糖藥物甲氧芐啶（trimethoprim）磺胺西?。⊿ulfacitine）近年來，磺胺類藥物的研究速度放慢，但仍有少數(shù)優(yōu)良藥物被發(fā)現(xiàn)并用于臨床，如磺胺乙基胞嘧啶（Sulfa-1-ethyl-cytosine）和柳氮磺胺吡啶（Salazosulfapyridine）此外還發(fā)現(xiàn)甲氧芐啶對G+和G-具有廣泛的抑制作用，其作用機(jī)理為可逆抑制二氫葉酸還原酶，使二氫葉酸還原四氫葉酸的過程受阻，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，使其生長繁殖受到抑制

磺胺類藥物的構(gòu)效關(guān)系1948年Northey通過對大量磺胺類化合物的結(jié)構(gòu)與活性的研究，總結(jié)出化學(xué)結(jié)構(gòu)和抑菌活性的關(guān)系：1、對氨基苯磺酰胺基是必需的基本結(jié)構(gòu)，即苯環(huán)上的氨基與磺酰胺基必須處于對位，而鄰位或間位異構(gòu)體無抑菌活性芳伯氨基上的取代基對抑菌活性有較大的影響，多數(shù)磺胺藥沒有取代基，如有取代基者，必須在體內(nèi)易被酶分解或還原為游離的氨基才有效，如RCONH―、―R―N=N―、―NO2等，否則無效磺酰胺基單取代可使抑菌作用增強(qiáng)，而以雜環(huán)取代時(shí)抑菌作用明顯增強(qiáng)，而雙取代化合物一般活性喪失苯環(huán)被其它芳環(huán)取代或在苯環(huán)上引入其它基團(tuán)，抑菌活性降低或喪失磺胺類藥物的作用機(jī)制

關(guān)于磺胺類藥物的作用機(jī)制有許多學(xué)說，其中以Wood-Fields學(xué)說為人們公認(rèn)和接受，并且被實(shí)驗(yàn)所證實(shí)。該學(xué)說認(rèn)為磺胺類藥物能與細(xì)菌生長所必需的對氨基苯甲酸（p-AminobenzoicAcid,PABA）產(chǎn)生競爭性拮抗，干擾細(xì)菌的酶系統(tǒng)對PABA的利用PABA是葉酸（FolicAcid）的組成部分，而葉酸是微生物生長中的必要物質(zhì)。在二氫喋酸合成酶的催化下，PABA與二氫喋啶焦磷酸酯（Dihydropteridinephosphate）及谷氨酸（GlutamicAcid）或二氫喋啶焦磷酸酯與對氨基苯甲酰谷氨酸（p-AminobenzoylglutamicAcid）合成二氫葉酸（DihydrofolicAcid,FAH2），再在二氫葉酸還原酶的作用下生成四氫葉酸（TetrahyclrofolicAcid,FAH4），四氫葉酸進(jìn)一步合成輔酶F，為DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶堿基的合成提供一個(gè)碳單位

磺胺類藥物之所以能和PABA競爭性拮抗是由于其分子大小和電荷分布和PABA極為相似的緣故PABA離子的長度是0.67nm，寬度是0.23nm，磺胺類藥物分子中的對氨基苯磺酰胺基部分的長度是0.69nm，寬度是0.24nm，兩者的長度及寬度幾乎相等經(jīng)分子軌道方法計(jì)算，兩者的表觀電荷分布也極為相似

代謝拮抗（MetabolicAntagonism)Wood-Fieds學(xué)說開辟了從代謝拮抗尋找新藥的途徑。所謂代謝拮抗就是設(shè)計(jì)與生物體內(nèi)基本代謝物的結(jié)構(gòu)有某種程度相似的化合物，使之競爭性地和特定的酶相作用，干擾基本代謝物的被利用，從而干擾生物大分子的合成；或以偽代謝物的身分摻入生物大分子的合成中，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成（LethalSynthesis），從而影響細(xì)胞的生長。代謝拮抗概念已廣泛應(yīng)用于抗菌、抗瘧及抗腫瘤等藥物的設(shè)計(jì)中?？勾x物的設(shè)計(jì)多采用生物電子等排原理

抗菌增效劑所謂抗菌增效劑（Antibacterialsynerists）是一類與某類抗菌藥物配伍使用時(shí)，以特定的機(jī)制增強(qiáng)該類抗菌藥物活性的藥物。目前臨床上使用的抗菌增效劑不多，增效原理亦各不相同，一般是一種抗菌增效劑只能對某類特定的抗菌藥物增效，而不能廣泛地對各類抗菌藥物起增效作用甲氧芐啶（Trimethoprim,TMP）是在研究抗瘧藥的過程中發(fā)現(xiàn)的藥物，能可逆性地抑制二氫葉酸還原酶，阻礙二氫葉酸還原為四氫葉酸，影響輔酶F的形成，從而影響微生物DNA、RNA及蛋白質(zhì)的合成，抑制微生物的生長繁殖。甲氧芐啶對革蘭氏陽性菌和陰性菌具有廣泛的抑制作用甲氧芐啶對磺胺類藥物有增效作用，原因是磺胺類藥物干擾二氫葉酸合成酶對PABA的利用，阻斷二氫葉酸的合成，而甲氧芐啶抑制二氫葉酸還原酶，阻斷二氫葉酸還原成四氫葉酸，合用時(shí)可使細(xì)菌體內(nèi)的四氫葉酸合成受到雙重阻斷，產(chǎn)生協(xié)同抗菌作用，作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍，故TMP稱為磺胺增效劑。后來發(fā)現(xiàn)TMP與四環(huán)素合用時(shí)也可增強(qiáng)抗菌作用

甲氧芐啶衍生物磺胺嘧啶（Sulfadiazine，SD）

為兩性化合物，在稀鹽酸及強(qiáng)堿中溶解鈉鹽水溶液能吸收空氣中的二氧化碳，析出磺胺嘧啶沉淀。本品在腦脊髓液中濃度較高，對預(yù)防和治療流行性腦炎有突出作用磺胺甲異噁唑（Sulfamethoxazol，SMZ）

化學(xué)名為4-氨基-N-（5-甲基-3-異噁唑基）苯磺酰胺，又名磺胺甲基異噁唑、新諾明（Sinomin）

具有芳伯氨基，會(huì)發(fā)生重氮化-偶合反應(yīng)，生成橙紅色沉淀為兩性化合物，在稀鹽酸、氫氧化鈉試液和氨試液中易溶半衰期為11小時(shí)，抗菌譜較廣，常與抗菌增效劑甲氧芐啶（TMP）合用，即將SMZ和TMP按5∶1比例配伍，組成復(fù)方新諾明，其抗菌作用可增強(qiáng)數(shù)倍至數(shù)十倍臨床主要用于泌尿道和呼吸道感染、傷寒及布氏桿菌病等甲氧芐啶（Trimethoprim,TMP）

化學(xué)名為5-[(3,4,5-三甲氧苯基)-甲基]-2,4-嘧啶二胺，又名甲氧芐氨嘧啶

為廣譜抗菌藥，對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有廣泛的抑制作用，與磺胺類藥物及四環(huán)素、慶大霉素等抗生素合用時(shí)有明顯的增效作用常與SMZ或磺胺嘧啶合用，治療呼吸道感染、尿路感染、腸道感染、腦膜炎和敗血癥等，也可以和長效磺胺（如磺胺多辛）合用，用于耐藥惡性瘧的防治

甲氧芐氨嘧啶的合成以3,4,5-三甲氧基苯甲醛為原料，在甲醇鈉存在下，與甲氧丙腈縮合，生成β-甲氧基-α-（3,4,5-三甲氧基苯甲叉基）-丙腈（I）；再在甲醇鈉存在下，與硝酸胍環(huán)合得甲氧芐氨嘧啶

甲氧芐氨嘧啶的合成路線甲氧芐氨嘧啶原料的合成以沒食子酸為原料，與硫酸二甲酯反應(yīng)，生成三甲氧基苯甲酸；在硫酸催化下與甲醇進(jìn)行酯化反應(yīng)，得3,4,5-三甲氧基苯甲酸酯，與水合肼反應(yīng)生成3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼；再在氨堿性溶液中，以鐵氰化鉀氧化，得3,4,5-三甲氧基苯甲醛甲氧芐氨嘧啶原料的合成路線第二節(jié)喹諾酮類抗菌藥物

QuinoloneAntimicrobialAgents具有1,4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸結(jié)構(gòu)的合成化合物。研究發(fā)現(xiàn)除喹啉酮以外的一些氮雜喹啉酮亦有抗菌活性，它們共同的基本結(jié)構(gòu)是1,4-二氫-4-氧代吡啶-3-羧酸，因此這一類藥物也可稱為吡酮酸類（PyridonecarboxylicAcids）藥物世界已上市的最常用的品種有：諾氟沙星、培氟沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、洛美沙星、妥舒沙星、氟羅沙星、斯帕沙星、佐氟沙星等十多個(gè)品種其特點(diǎn)是：抗菌譜廣，抗菌力強(qiáng)，副作用輕，可以口服與注射。適合于內(nèi)服與外用，不產(chǎn)生過敏反應(yīng)，耐藥性很小第一個(gè)喹諾酮類抗菌藥物

1962，Lesher,萘啶酸

喹諾酮類抗菌藥物的發(fā)展第一階段(1962~1969年)主要代表藥物是萘啶酸、吡咯酸(Piromidicacid)等，對大多數(shù)革蘭氏陰性菌有抗菌作用，而對革蘭氏陽性菌和綠膿桿菌幾乎無活性。第一階段的藥物與其它抗生素之間無交叉耐藥作用，口服吸收良好，但在體內(nèi)易被代謝失活，在泌尿道、膽道和腸道濃度較高，被用于治療泌尿道、膽道和腸道的感染?，F(xiàn)已少用第二階段（1970~1977年）主要代表藥物西諾沙星（Cinoxacin）和吡哌酸（Pipemidicacid），只對革蘭氏陽性菌有作用與第一階段藥物相比，體內(nèi)較穩(wěn)定，大部分以原藥形式從尿中排泄，抗菌譜有所擴(kuò)大、毒性低、副作用小，特別是吡哌酸對尿路和腸道感染的疾病療效優(yōu)異，故除用于尿路和腸道感染外，進(jìn)一步擴(kuò)大到耳、鼻和皮膚軟組織的感染第三階段(1978年以后)，是以諾氟沙星(Norfloxacin)的發(fā)現(xiàn)為起點(diǎn)，先后合成一系列氟代或多氟代喹諾酮類藥物，主要代表藥物有：依諾沙星(Enoxacin)、環(huán)丙沙星(Ciprofloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)等這類含氟喹諾酮類抗菌藥物的抗菌譜廣，不僅對革蘭氏陰性菌有較強(qiáng)的抑菌作用，而且對革蘭氏陽性菌也顯示出較強(qiáng)的活性。并且在大多數(shù)組織中有良好的滲透性，除腦組織和腦髓液外，在各種組織和體液中均有較好的分布。可用于全身性的細(xì)菌感染疾病的治療一、作用原理喹諾酮類藥物抑制DNA螺旋酶（gyrase），從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的DNA是以高度螺旋的形式存在于菌體內(nèi)，如果不卷緊，則其長度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過細(xì)胞壁，根本無法容納在細(xì)胞中，也無法進(jìn)行正常的DNA復(fù)制螺旋酶的作用就是使DNA保持高度卷緊狀態(tài)喹諾酮類藥物與DNA雙鏈中非配對的堿基結(jié)合，抑制DNA螺旋酶的A亞單位，使DNA超螺旋結(jié)構(gòu)不能封口，這樣DNA單鏈暴露，導(dǎo)致mRNA與蛋白合成失控，細(xì)菌死亡對細(xì)菌的螺旋酶親和力為人的100-1000倍喹諾酮類藥物的作用機(jī)制二、喹諾酮藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)類型R7=哌嗪三、諾氟沙星的發(fā)現(xiàn)及氟喹諾酮類藥物構(gòu)效關(guān)系研究諾氟沙星的發(fā)現(xiàn)是用定量構(gòu)效關(guān)系（QuantitativeStructure-ActivityRelationship，QSAR）指導(dǎo)新藥研究和設(shè)計(jì)的一個(gè)具體的例子定量構(gòu)效關(guān)系是試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系。其中最常用的是Hansch－藤田創(chuàng)立的線性自由能相關(guān)分析法Hansch－藤田通式lg1/C=b1π+b2π2+b3Es+b4σ+……+b0C:化合物產(chǎn)生一定效應(yīng)的摩爾濃度π:化合物取代基的疏水性參數(shù)Es:化合物取代基的立體效應(yīng)參數(shù)σ:化合物取代基的電子效應(yīng)參數(shù)日本:古賀弘等以R1~R8=H作為先導(dǎo)化合物，在這些取代位置上引入不同取代基，并以對大腸桿菌NIHJJC-2的最低抑制濃度（MIC）作為QSAR分析中的活性參數(shù)第一步分析：事先確定R1=Et,R7=R8=H,考察R6取代基變化對生物活性的影響，共合成化合物共8個(gè)（H、F、Cl、Br、I、Me、OCH3、NO2），得方程：log1/MIC=-3.318(±0.59)[Es(6)]2-4.371(±0.85)[Es(6)]+3.924n=8;r=0.989;s=0.108;F=112.29其中Es(6)表示6位取代基的立體參數(shù)表明R6對活性影響主要是立體效應(yīng)

[Es(6)]0=－0.66說明取代基最佳選擇應(yīng)在F與Cl之間，從合成難易考慮選定R6=F第二步分析：考察第8位的取代基效應(yīng)，確定R1=Et，設(shè)計(jì)的7個(gè)衍生物（R8=H、F、Cl、Me、OCH3、Et、OEt），得方程：log1/MIC=-1.016(±0.46)[B4(8)]2+3.726(±2.04)[B4(8)]±1.301

n=7;r=0.978;s=0.221;F=44.05;

其中B是Sterimol的分子體積參數(shù)。表明R8對活性的影響是立體效應(yīng)，拋物線的相關(guān)其最適值[B4(8)]0=1.83，定位在R8=Cl第三步分析：考察R7的影響，確定R1=Et、R7=H、NO2、Ac、Cl、Me、NMe2、哌嗪，在所得到的8個(gè)衍生物中，雖然R7引入取代基可使活性增加10~30倍，卻未能獲得顯著的相關(guān)方程第四步分析：綜合研究6、7、8位取代基的影響，并引入指示變量I（7），當(dāng)R7有取代時(shí)，I（7）=1，得方程：log1/MIC=-3.23(±0.89)[Es(6)]2-4.210(±1.26)[Es(6)]+1.358(±0.40)I(7)-1.024(±0.32)[B4(8)]2+3.770(±1.43)[B4(8)]+1.251n=21;r=0.978;s=0.205;F=67.50R7位置若有取代，可增加活性1.358個(gè)log單位。6、7、8位綜合分析，預(yù)示最適取代log1/MIC可達(dá)7.45；而單取代最高活性僅為5左右，可增加200倍以上第五步分析：進(jìn)一步研究R7位置的影響，合成了R6=F，R1=Et而7位有不同取代基的衍生物22個(gè)（如：Cl、Me、NMe2及雜環(huán)基團(tuán)如取代的哌嗪、吡啶基等），得方程：log1/MIC=-0.244(±0.05)[π(7)]2-0.675(±0.15)[π(7)]–0.705(±0.27)I(7N-CO)+5.987

n=22;r=0.943;s=0.242;F=47.97;[π(7)]0=-1.38活性與R7的疏水性成拋物線型，為要達(dá)到疏水常數(shù)的最適值，在R7=（π=1.74哌嗪基），R7=（π=-1.24甲基哌嗪）之一選擇可獲最佳取代由于上述五步均在R1=Et情況下獲得，為考察R1取代基效應(yīng)，在R6=F、R7=哌嗪基的情況下，共合成8個(gè)衍生物（Et、OMe、-CH=CH2、-CH2CH2F、-CH2CHF2等），得方程：log1/MIC=-0.492(±0.18)[L(1)]2+4.10(±1.59)[L(1)]–1.999n=8;r=0.955;s=0.126;F=25.78;L0=4.17L(1)是Sterimol長度參數(shù)，從方程可知最適值L0=4.17，恰好與乙基相符（L=4.11）第六步分析：綜合以上六步QSAR分析最佳選擇應(yīng)為R1=Et；R6=F或ClR7=哌嗪或NMe2

R8=Cl或Me第七步分析：將上述各步的化合物聚集一起，得方程：log1/MIC=0.362(±0.25)[L(1)]2+3.036(±2.21)[L(1)]-2.499(±0.55)[Es(6)]2-3.345(±0.73)[Es(6)]+0.986(±0.24)I(7)-0.734(±0.27)I(7N-CO)-1.023(±0.23)[B4(8)]2-3.72(±0.92)[B4(8)]-0.205(±0.05)[Σπ(6,7,8)]2-0.485(±0.10)Σπ(6,7,8)-0.681(±0.39)ΣF(6,7,8)-4.571

n=71;r=0.964;s=0.274;F=70.22可以看出每個(gè)取代基對活性的影響呈相加性由QSAR獲得了以上信息后，研究者注意到對不同細(xì)菌感染的實(shí)際抗菌作用、毒性和合成難易，選擇了諾氟沙星。它呈現(xiàn)了很高的活性，與萘啶酸相比，對不同細(xì)菌的抑制作用增強(qiáng)15~500倍，比以前選擇的任何一種吡酮酸類似物更具有廣譜的抗菌作用。而且對革蘭氏陰性菌包括對綠膿桿菌的抑制作用比慶大霉素更強(qiáng)用QSAR預(yù)測化合物的抗菌活性R1，R6，R8的立體因素對抗菌活性至關(guān)重要，還可以用預(yù)測某些化合物的抗菌活性預(yù)測那些R1取代基的長度（L）約為4.2×10-10m的基團(tuán)，如乙基、乙烯基、甲氧基、甲氨基、氟乙基、環(huán)丙基R6取代基Es值約為-0.65的基團(tuán)，如氟、氯、氧、氮R7取代基π值約為-1.4的基團(tuán)，如哌嗪基、氨基哌啶基、氨基吡咯烷基R8取代基的B4值約為1.8×10-10m的基團(tuán)，如氟、氯、溴、甲基、亞甲基、氧的化合物具有相當(dāng)于或優(yōu)于諾氟沙星的抗菌活性這一預(yù)測被后來的諸如氧氟沙星、氟羅沙星、環(huán)丙沙星等所證實(shí)。但所得的這一方程對某些藥物的預(yù)測也出現(xiàn)了較大的偏差。如1位的對氟苯基喹諾酮對大腸桿菌的活性與諾氟沙星相當(dāng)，但用方程預(yù)測時(shí)活性卻較低構(gòu)效關(guān)系N1位上的取代基對抗菌活性貢獻(xiàn)很大，其取代基可以為脂肪烴基和芳烴2位上引入取代基后，其活性減弱或消失。（這可能是因?yàn)?位取代基的空間位阻作用干擾吡喹酮類藥物與受體結(jié)合)與羧基和酮基相聯(lián)的3位和4位被認(rèn)為是喹諾酮與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合是必不可少的對3位羧基的較大修飾可使抗菌活性消失4-酮基用其它基團(tuán)取代都形成無活性的化合物在5位取代會(huì)降低抗菌活性，但5-氨基喹諾酮在體外的抗菌活性遠(yuǎn)強(qiáng)于環(huán)丙沙星。C5位氨基取代可提高吸收或組織分布C6位取代基中，氟原子的引入可導(dǎo)致其抗菌活性產(chǎn)生戲劇性的增加，F(xiàn)比H大30倍。與改善了與DNA旋轉(zhuǎn)酶的結(jié)合性（2~17倍）和細(xì)胞滲透性（1~70倍）有關(guān)在C7位有一個(gè)哌嗪基團(tuán)，其抗G-菌和G+包括許多綠膿桿菌菌株的抗菌作用大大增加，遠(yuǎn)優(yōu)于早期的喹諾酮類藥物

C8引入取代基對紫外光穩(wěn)定、減少光毒性吡哌酸化學(xué)名：8-乙基-5,8-二氫-5-氧-2-(1-哌嗪基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸微黃或淡黃結(jié)晶粉末；溶解度差(有機(jī)溶劑)；酸堿兩性(NaOHorAcOH)；對光不穩(wěn)定，會(huì)變?yōu)槲埸S色吡哌酸的代謝與藥效體內(nèi)代謝穩(wěn)定，24h尿中原藥占50%臨床主要用于：尿道、腸道感染的疾病療效優(yōu)異，耳道、鼻和皮膚軟組織感染諾氟沙星（別名：氟哌酸）化學(xué)名：1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氫-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)；口服吸收好，副作用小諾氟沙星的特點(diǎn)理化性質(zhì)：白色或淡黃色結(jié)晶；mp.218-224℃溶解度差；在醋酸、鹽酸或氫氧化鈉溶液中易溶藥效：廣譜；強(qiáng)效；口服吸收好，用于尿道、腸道感染代謝：體內(nèi)幾乎不被代謝，絕大部分自尿排出，尿中藥物濃度極高，T1/2=3.5h不穩(wěn)定性

諾氟沙星室溫保存5年未發(fā)現(xiàn)異常，但日光照射30天后，可檢出以下三種分解產(chǎn)物環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）理化性質(zhì)：白色或淡黃色結(jié)晶；溶解度差；mp.308-310℃，藥用鹽酸鹽和乳酸鹽藥效：廣譜；強(qiáng)效；優(yōu)于同類其他藥物，頭孢菌素和氨基糖甙類抗生素。在臨床被廣泛應(yīng)用，并用于耐藥菌引起的感染代謝：t1/2=3-5h,50%以原藥排出氧氟沙星Ofloxacin（奧復(fù)星）左旋光學(xué)異構(gòu)體S(-)：左氟沙星（來立信）活性是外消旋體的2倍，右旋體的8-12倍，水溶性大副作用小左氧氟沙星司帕沙星Sparfloxacin特點(diǎn)：抗菌譜廣，活性強(qiáng)，為環(huán)丙沙星的8倍，尤其對肺炎球菌、支原體、衣原體、結(jié)核桿菌活性強(qiáng)，與異煙肼和利福平相當(dāng)喹諾酮類藥物化學(xué)性質(zhì)研究早期藥物：3-羧酸的氫和4位酮羰基形成弱性氫鍵，使羧酸氫質(zhì)子的離解程度降低，pKa值約5.4~6.4第三代藥物7位都有一個(gè)堿性的哌嗪基團(tuán)產(chǎn)生另一個(gè)pKa值，約為8.1~9.3。這些化合物在生理pH條件下主要是以兩性離子的形式存在喹諾酮類藥物化學(xué)研究喹諾酮類藥物具有的3-羧酸-4-酮結(jié)構(gòu)極易和二價(jià)或三價(jià)的金屬離子如鈣、鎂、鐵、鋅等形成螯合物降低了藥物的抗菌活性，使體內(nèi)的金屬離子流失，引起缺鈣、貧血、缺鋅等副作用故不宜和牛奶等含鈣、鐵的食物同時(shí)服用諾氟沙星的合成路線環(huán)丙沙星的合成路線（1）環(huán)丙沙星的合成路線（2）2,4-二氯-氟苯甲酰氯、3-環(huán)丙胺基丙烯酸乙酯的合成第四節(jié)抗結(jié)核病藥

Tuberculostatics抗結(jié)核病藥是能抑制結(jié)核分支桿菌，并用于治療結(jié)核病和防止結(jié)核病傳播的藥物。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為抗生素類及合成類抗結(jié)核病藥。這些藥物用于臨床已三、四十年，目前仍為重要的抗結(jié)核病藥物合成抗結(jié)核病藥

1944年，發(fā)現(xiàn)苯甲酸和水楊酸能促進(jìn)結(jié)核桿菌的呼吸，從抗代謝學(xué)說出發(fā)，于1946年發(fā)現(xiàn)了對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用的對氨基水楊酸鈉(Sodiump-Aminosalicylate)，其作用機(jī)制和磺胺相似，與對氨基苯甲酸(PABA)競爭性地拮抗，抑制結(jié)核桿菌四氫葉酸的合成。1952年，偶然發(fā)現(xiàn)了對結(jié)核桿菌顯強(qiáng)大的抑制和殺滅作用的異煙肼(Isoniazid)，成為抗結(jié)核病的首選藥物之一。另一高效的合成抗結(jié)核病藥物鹽酸乙胺丁醇(EthambutolHydrochloride)是1962年用于臨床的對氨基水楊酸鈉（Sodiump-Aminosalicylate）

化學(xué)名為4-氨基-2-羥基苯甲酸鈉二水合物(PAS-Na)

為白色或類白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無臭，味甜帶咸。在水中易溶，乙醇中略溶，乙醚中不溶在酸性下較易脫羧，生成間氨基苯酚，在中性或偏堿性時(shí)脫羧較慢水溶液不穩(wěn)定，露置日光中或遇熱時(shí)色漸變深，原因是先脫羧生成間氨基苯酚，再被氧化生成棕色的聯(lián)苯醌化合物對結(jié)核桿菌有選擇性抑制作用，但無殺菌作用，易產(chǎn)生耐藥性，多與鏈霉素、異煙肼等合用，可增加療效，減少耐藥性異煙肼（Isoniazid）

化學(xué)名為4-吡啶甲酰肼，又名雷米封

為無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，無臭，味微甜后苦，mp170-173℃。本品遇光漸變質(zhì)。在水中易溶，在乙醇中微溶，在乙醚中極微溶含有肼基，與香草醛縮合，生成淡黃色異煙腙，mp228-229℃。而且肼基具還原性，與氨制硝酸銀試液作用，即被氧化生成異煙酸銨，并有黑色的金屬銀生成在堿性溶液中，有氧或金屬離子存在時(shí)，可分解產(chǎn)生異煙酸鹽、異煙酰胺及二異煙酰雙肼Isoniazid的不穩(wěn)定性具有很強(qiáng)的還原性，可被溴、碘、硝酸和溴酸鉀等氧化劑氧化，生成異煙酸，并放出氮?dú)膺€原性可與銅離子、鐵離子、鋅離子等金屬離子絡(luò)合，形成有色的螯合物。如與銅離子在酸性條件下生成單分子螯合物，顯紅色，在pH7.5時(shí)形成雙分子螯合物因?yàn)槲⒘拷饘匐x子的存在可使異煙肼溶液變色，故配制時(shí)應(yīng)避免與金屬器皿接觸

受光、重金屬、溫度、pH等因素影響變質(zhì)后，分解出游離肼，使毒性增大，所以變質(zhì)后不可再供藥用口服后迅速被吸收，食物可以干擾和延誤吸收，因此應(yīng)空腹使用為臨床常用的抗結(jié)核病藥，療效好，用量小?？膳c鏈霉素、卡那霉素和對氨基水楊酸鈉合用，減少耐藥性的產(chǎn)生異煙肼的代謝途徑鹽酸乙胺丁醇（EthambutolHydrochloride）

化學(xué)名：(2R,2R′)-(+)-2,2′-(1,2-乙二基二亞氨基)-雙-1-丁醇二鹽酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，無臭或幾乎無臭，mp199-204℃，熔融同時(shí)分解。略有引濕性，極易溶于水，略溶于乙醇，極微溶于氯仿，幾乎不溶于乙醚本品含有兩個(gè)構(gòu)型相同的手性碳原子，有三個(gè)旋光異構(gòu)體，右旋體的活性最強(qiáng)，是左旋體的200-500倍，是內(nèi)消旋體的12倍，藥用其右旋體

本品的氫氧化鈉溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成深藍(lán)色的絡(luò)合物，此反應(yīng)可用于鑒別在體內(nèi)大部分以原型被排泄，少部分被氧化代謝生成醛和酸衍生物，基本上沒有活性

主要用于治療對異煙肼、鏈霉素有耐藥性的結(jié)核桿菌所引起的各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核，多與異煙肼、鏈霉素合用

抗生素類抗結(jié)核病藥抗生素類抗結(jié)核病藥主要有鏈霉素（Streptomycin）、利福霉素（Rifamycins）類等硫酸鏈霉素是第一個(gè)成功應(yīng)用于臨床的抗結(jié)核病藥，現(xiàn)仍為抗結(jié)核病的常用藥物，通過與結(jié)核桿菌核蛋白30S亞基結(jié)合，使結(jié)核桿菌蛋白質(zhì)的合成受到抑制；臨床用于治療各種結(jié)核病，對急、慢性浸潤性肺結(jié)核有很好的療效；缺點(diǎn)是結(jié)核桿菌對其易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有顯著的損害，嚴(yán)重時(shí)可產(chǎn)生眩暈、耳聾等。此外，對腎臟也有毒性；為了克服耐藥性，鏈霉素常與對氨基水楊酸鈉或異煙肼合用利福平（Rifampicin）

化學(xué)名為3-[[(4-甲基-1-哌嗪基)亞氨基]甲基]利福霉素，又名甲哌利福霉素

為鮮紅或暗紅色結(jié)晶性粉末，無臭，無味，mp240℃(分解)。在氯仿中易溶，在甲醇中溶解，在水中幾乎不溶。其1%水混懸液的pH為4~6.5遇光易變質(zhì)，水溶液易氧化損失效價(jià)。由于分子中含有1,4-萘二酚結(jié)構(gòu)，在堿性條件易氧化成醌型化合物，而且在強(qiáng)酸中其醛縮氨基哌嗪易在C=N處分解，因此其酸度應(yīng)在pH4~6.5范圍內(nèi)作用機(jī)理：抑制分支桿菌依賴DNA的RNA聚合酶，導(dǎo)致RNA合成受到阻斷在腸道中被迅速吸收，由于食物會(huì)干擾這種吸收，應(yīng)空腹服用。由于其代謝物具有顯色基團(tuán)，因此尿液、糞便、唾液、淚液、痰液及汗液常呈桔紅色是目前臨床上廣泛使用的抗結(jié)核病藥物，為了減少耐藥性的發(fā)生，一般不單獨(dú)應(yīng)用，常與異煙肼、乙胺丁醇合用

衍生物構(gòu)效關(guān)系1，在利福平的5、6、17、19位應(yīng)存在游離羥基2，基團(tuán)共平面3，利福平的17、19位乙酰物無活性4，大環(huán)上的雙鍵被還原后，導(dǎo)致活性降低5，將大環(huán)打開，活性消失6，在C3上引入不同取代基往往使活性增加，亞胺基、肟類、腙類的引入可使活性顯著提高第五節(jié)抗真菌藥

AntifugalsDrugs真菌感染疾病是危害人類健康的疾病之一。按真菌感染機(jī)體的部位，真菌感染可分為淺表真菌感染和深部真菌感染。前者主要侵犯皮膚、毛發(fā)、指甲等部位，為一類常見病和多發(fā)病，占真菌患者的90%。后者主要侵犯內(nèi)臟器官引起炎癥，危害較大由于抗生素的濫用、皮質(zhì)激素等免疫抑制藥物的使用及器官移植、艾滋病等，機(jī)體對真菌的抵抗力降低，深部真菌感染明顯增加，因此對抗真菌藥物的研究與開發(fā)日益