屈螺酮炔雌醇片 (2說明書)

核準日期：XXXX年XX月XX日屈螺酮炔雌醇片（II）說明書請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用警示語吸煙和嚴重心血管事件：吸煙增加復(fù)方口服避孕藥（COC）導(dǎo)致的嚴重心血管事件風險。該風險隨年齡（尤其是在超過35歲的女性中）及吸煙數(shù)量升高而升高。因此，超過35歲并且吸煙的女性不應(yīng)使用COCs（見【禁忌】?！舅幤访Q】通用名稱：屈螺酮炔雌醇片（II）英文名稱：DrospirenoneandEthinylestradiolTablets（II）漢語拼音：QuluotongQuecichunPian（I）【成份】24片含有激素的淺粉色薄膜包衣片：每片含有0.02mg炔雌醇（以-環(huán)糊精包合物形式存在）和3mg屈螺酮。4片不含激素的白色薄膜包衣片。【性狀】含激素的藥片為淺粉紅色薄膜衣片，除去包衣后顯白色。不含激素的藥片為白色薄膜衣片，一面刻有正六邊形，中間刻有“DP”字樣。【適應(yīng)癥】女性口服避孕。中度尋常座瘡，適用于三14歲、沒有口服避孕藥已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕藥作為避孕措施時才能使用本品治療痤瘡?！疽?guī)格】每片含屈螺酮3mg與炔雌醇（B-環(huán)糊精包合物）0.02mg【用法用量】給藥途徑口服給藥方案如何服用本品每天同一時間口服一片。如果漏服或服用不正確，失敗率會升高。為了實現(xiàn)最大的避孕效果，必須按照說明書正確服用本品。如果漏服，應(yīng)在想起時盡快補服一片。如何開始服用本品告知患者在月經(jīng)周期的第1天（第1天開始）或月經(jīng)周期開始后的第1個星期天（星期天開始）開始服用本品。第1天開始在使用本品的第一個周期，告知患者每日服用一片淺粉紅色藥片，從月經(jīng)周期的第1天開始（第1天指的是月經(jīng)的第1天）。應(yīng)每日服用1片淺粉紅色藥片，連續(xù)服用24天，隨后在第25?28天每日服用1片白色無活性片。必須按照包裝所標明的順序，每天約在同一時間用少量液體送服，最好在晚餐或睡前服用。服用本品不需要考慮是否進食。如果首次服用本品晚于月經(jīng)周期的第1天，只有在前7天的連續(xù)給藥后，才能認為本品是有效的避孕方法。應(yīng)告知患者前7天中使用非激素避孕措施作為備用方法。應(yīng)考慮服用藥物前的排卵和受孕可能。星期天開始在使用本品的第一個周期，告知患者每日服用一片淺粉紅色藥片，從月經(jīng)周期開始后的第1個星期天開始。應(yīng)每日服用1片淺粉紅色藥片，連續(xù)服用24天，隨后在第25?28天每日服用1片白色無活性片。必須按照包裝所標明的順序，每天約在同一時間用少量液體送服，最好在晚餐后或睡前服用。服用本品不需要考慮是否進食。只有在前7天的連續(xù)給藥后，才能認為本品是有效的避孕方法。應(yīng)告知患者前7天中使用非激素避孕措施作為備用方法。應(yīng)考慮服用藥物前的排卵和受孕可能。患者應(yīng)在與首次給藥那一周的同一天開始服用本品的下一盒藥以及以后的藥物，并遵循相同的方案。應(yīng)在口服最后1片白色藥片后第2天開始服用淺粉紅色片，無論月經(jīng)周期是否已開始或仍在月經(jīng)中。在任何時間，如果后續(xù)本品治療周期的開始時間晚于最后1片白色片給藥后第2天，患者應(yīng)使用其它避孕措施，直到已連續(xù)服用了7天的淺粉紅色藥片。從不同的避孕藥片換用本品在從其它避孕藥片換用本品時，應(yīng)在新的一盒既往口服避孕藥預(yù)期開始的那一天開始本品。從避孕藥片之外的其它方法換用本品如果從透皮貼劑或陰道環(huán)換用本品，應(yīng)在下次預(yù)期使用透皮貼劑或陰道環(huán)的時間開始本品。如果從注射劑換用本品，應(yīng)在下一次預(yù)期注射的時間開始本品。如果從宮內(nèi)節(jié)育裝置或植入劑換用本品，應(yīng)在取出日開始本品。通常會在服用最后一片淺粉色片3天內(nèi)發(fā)生撤退性出血。如果在服用本品過程中發(fā)生點滴或突破性出血，告知患者按照上面描述的方案繼續(xù)服用本品。應(yīng)告知患者這種出血通常是一過性的，沒有意義；但是，要告知患者，如果出血時間延長，應(yīng)咨詢醫(yī)生。盡管根據(jù)說明書服用本品發(fā)生妊娠的可能性低，但是，如果沒有發(fā)生撤退性出血，應(yīng)考慮妊娠可能。如果患者沒有遵守規(guī)定的給藥方案（漏服1片或多片活性片或開始時間晚于應(yīng)該開始的時間），在首次未發(fā)生月經(jīng)時，要考慮妊娠可能，并采取適當?shù)脑\斷措施。如果患者遵守了規(guī)定的方案，但連續(xù)兩次沒有發(fā)生月經(jīng)，應(yīng)排除妊娠。如果證實妊娠，終止本品給藥。隨著活性淺粉色片的漏服數(shù)量的增加，妊娠風險增加。如果在漏服后發(fā)生了突破性出血，通常是一過性的，不會發(fā)生重要后果。如果患者漏服1片或多片白色片，只要她在適當?shù)臅r間開始新的淺粉色片給藥周期，仍能夠預(yù)防妊娠。對于沒有哺乳的產(chǎn)后婦女或在妊娠三個月后流產(chǎn)的婦女，開始服用本品的時間不要早于產(chǎn)后4周，因為這會升高血栓栓塞風險。如果患者在產(chǎn)后開始了本品并且月經(jīng)尚未開始，應(yīng)評估可能的妊娠，并告知患者使用其它的避孕措施直到已連續(xù)服用了7天的本品。漏服藥片的管理若漏服1片淺粉色藥片：在想起來時盡快服用漏服的藥片。下一片藥物應(yīng)在常規(guī)時間服用。這意味著在一天可能服用兩片藥物。如果發(fā)生了性行為，不需采用額外的避孕措施。若在第1周或第2周連續(xù)漏服2片淺粉色藥片：在想起來當天服用2片，并在第二天再服用2片。然后每天服用1片直至服完該包裝所有剩余的藥片。若在重新開始服藥后7天內(nèi)發(fā)生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施（如避孕套和殺精子藥），作為那7天的備份。若在第3周或第4周連續(xù)漏服2片淺粉色藥片：若您是第一天開始者：扔掉該包裝剩余的藥片并在當天開始新的包裝。若您是星期天開始者：繼續(xù)每天服藥1片直至星期天。在星期天，扔掉該包裝剩余的藥片并在當天開始服用新的包裝的藥片。若在重新開始服藥后7天內(nèi)發(fā)生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施（如避孕套和殺精子藥），作為那7天的備份。本月您可能沒有月經(jīng)，但這是預(yù)料到的結(jié)果。但是，若您連續(xù)2個月沒有來月經(jīng)，聯(lián)系醫(yī)生，您有可能懷孕。在任何一周，若連續(xù)漏服3片或更多的淺粉色片劑：若您是第一天開始者：扔掉該片劑包裝剩余的藥片并在當天開始新的包裝。若您是周日開始者：繼續(xù)每天服藥1片直至周日。在周日，扔掉該包裝剩余的藥片并在當天開始服用新的包裝的藥片。若在重新開始服藥后7天內(nèi)發(fā)生性行為，可能懷孕。必須使用額外的避孕措施（如避孕套和殺精子藥），作為那7天的備份。若您沒來月經(jīng)，聯(lián)系醫(yī)生，您有可能懷孕。若在第4周，漏服4片白片中的任何一片：扔掉漏服的藥片。繼續(xù)每天服藥1片直至服完該包裝所有剩余的藥片。不需額外的避孕措施。最后，若您仍不確定漏服如何處理：任何時候發(fā)生性行為時都使用額外的避孕措施（如避孕套和殺精子藥）。聯(lián)系醫(yī)生并繼續(xù)每天服用1片淺粉色藥片直到醫(yī)生指導(dǎo)采取其他的處理方法對發(fā)生胃腸道紊亂者的建議如果發(fā)生重度胃腸道紊亂，則吸收可能不完全，應(yīng)采取額外的避孕措施。如果服用活性藥物后3－4小時內(nèi)發(fā)生嘔吐，可以按照漏服藥進行處理。若婦女不想改變正常的服藥計劃，則需要從另一盒中取出藥物補服。如何改變或延遲月經(jīng)周期如需延遲一個周期，婦女應(yīng)繼續(xù)服用另外一盒本品，而不服用不含激素的白色薄膜包衣片周期可隨著服藥者的意愿延遲，直至服完第二盒的淺粉色薄膜包衣片。延遲期間，婦女可能會出現(xiàn)突破性出血或點滴出血。在服用完不含激素的白色藥片階段后再恢復(fù)本品的正常服用。婦女若要將目前的月經(jīng)期移至當周的另一天，可建議她根據(jù)自身意愿，縮短接下來的不含激素白色藥片的服藥期。間隔期越短，在服用第二盒藥物時出現(xiàn)突破性出血和點滴出血，而非撤退性出血的風險就越高（正如延遲一個周期時一樣）。關(guān)于特殊人群的附加信息肝功能損傷患者肝病患者禁忌使用本品［見【禁忌】和【注意事項】］。在中度肝功能損害女性中，屈螺酮的平均暴露量大約是肝功能正常女性暴露量的3倍。尚未在重度肝功能損害女性中對本品進行研究。腎功能損傷患者腎功能損害患者禁忌使用本品［見【禁忌】和【注意事項】］。在輕度腎功能損害受試者（肌酐清除率CLcr,50-80mL/min）中，血清屈螺酮水平與腎功能正常受試者相似（CLcr,>80mL/min）。在中度腎功能損害（CLcr,30-50mL/min）受試者中，血清屈螺酮平均水平比腎功能正常受試者組高37%。此外，在血清鉀處于參考范圍上限的腎功能損害受試者、以及伴隨使用保鉀利尿劑的女性中，有發(fā)生高鉀血癥的可能［見【藥代動力學】］。【不良反應(yīng)】在說明書的【注意事項】處討論使用COCs時發(fā)生的下列嚴重不良反應(yīng)：?心血管事件和吸煙血管事件?肝病COC使用者報告的常見不良反應(yīng)：?不規(guī)則子宮出血惡心?乳房觸痛?頭痛國外研究：國際臨床試驗經(jīng)驗因為臨床試驗是在不同的條件下開展的，一項藥物臨床試驗中觀察到的不良反應(yīng)率可能不能與其它藥物臨床試驗中的發(fā)生率進行直接比較，也可能不能反映臨床實踐中觀察到的發(fā)生率。避孕和痤瘡臨床試驗所提供的數(shù)據(jù)體現(xiàn)的是良好對照的避孕試驗(N=l,056)和中度尋常座瘡治療試驗(N=536)中得出的本品的使用經(jīng)驗。關(guān)于避孕適應(yīng)癥，已開展了一項3期、多中心、多國家、開放試驗，在1,027例17-36歲服用了至少一次本品的女性中評估了長達1年的安全性和有效性。第2項3期試驗是單中心、開放、活性對照試驗，在29例18-35歲女性中評估了本品在7個28-天周期中對碳水化合物代謝、脂質(zhì)和凝血功能的影響。關(guān)于痤瘡適應(yīng)癥，開展了2項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，在試驗中的536例接受了至少一次本品給藥的14-45歲中度尋常痤瘡女性中，評估了長達6個周期的安全性和有效性。2種適應(yīng)癥之間的不良反應(yīng)有重疊，根據(jù)匯總的數(shù)據(jù)集報告了發(fā)生率。最常見的不良反應(yīng)(>2%使用者)包括：頭痛/偏頭痛(6.7%)、月經(jīng)不規(guī)律(包括陰道出血［主要是點滴出血］和子宮不規(guī)則出血(4.7%)、惡心/嘔吐(4.2%)、乳房疼痛/觸痛(4%)和情緒變化(情緒波動、抑郁、抑郁情緒和情感不穩(wěn)定)(2.2%)。導(dǎo)致中止試驗的不良反應(yīng)(>1%)避孕臨床試驗在1,056例女性中，6.6%因不良反應(yīng)而中止試驗；導(dǎo)致中止試驗的最常見不良反應(yīng)是頭痛/偏頭痛(1.6%)和惡心/嘔吐(1%)。痤瘡臨床試驗在536例女性中，5.4%因不良反應(yīng)而中止試驗；導(dǎo)致中止試驗的最常見不良反應(yīng)是月經(jīng)不規(guī)律(包括月經(jīng)過多、子宮不規(guī)則出血和陰道出血)(2.2%)。嚴重不良反應(yīng)：避孕臨床試驗：偏頭痛和宮頸非典型增生痤瘡臨床試驗：臨床試驗中未報告嚴重不良反應(yīng)2．國際上市后經(jīng)驗在批準后的本品的使用中，已確定出了下列不良反應(yīng)。因為這些不良反應(yīng)是來自數(shù)量不明確的人群的自發(fā)報告，所以往往不能可信地估計不良反應(yīng)的發(fā)生率，或者確定與藥物使用的因果關(guān)系。將不良反應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)器官類別進行了分組，并按發(fā)生率排序。血管病癥：靜脈和動脈血栓栓塞事件(包括肺栓塞、深靜脈血栓、腦血栓形成、視網(wǎng)膜血管血栓、心肌梗死和卒中)、高血壓(包括高血壓危象)肝膽病癥：膽囊疾病、肝功能障礙、肝臟腫瘤免疫系統(tǒng)病癥：超敏反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）。代謝和營養(yǎng)病癥：高鉀血癥、高甘油三酯血癥、葡萄糖耐量改變或影響外周性胰島素抵抗（包括糖尿?。┢つw和皮下組織病癥：黃褐斑、血管性水腫、結(jié)節(jié)性紅斑、多形性紅斑胃腸道病癥：炎性腸病肌肉骨骼和結(jié)締組織病癥：系統(tǒng)性紅斑狼瘡國內(nèi)研究：避孕臨床試驗與本品相關(guān)的最常見不良事件為惡心（3.4%）、血甘油三酯升高（1.3%）、乳房觸痛頭暈和陰道出血（各1.2%）。研究中無死亡事件，嚴重不良事件均與研究藥物無關(guān)。痤瘡臨床試驗與本品相關(guān)的最常見不良事件為月經(jīng)過多（8.0%）、子宮不規(guī)則出血（8.0%）、腹痛（2.3%）和乳房疼痛（1.1%）。未出現(xiàn)死亡或嚴重不良事件?！窘伞恳阎邢铝星闆r的婦女不能使用本品：? 腎功能損害? 腎上腺功能減退? 動脈或靜脈血栓栓塞疾病風險升高者。包括已知有下列情況的婦女：- 吸煙并且大于35歲- 現(xiàn)在或過去有深靜脈血栓或肺栓塞- 腦血管疾病- 冠心病- 血栓形成性心臟瓣膜病或血栓形成性心臟節(jié)律疾病（例如亞急性細菌性心內(nèi)膜炎伴瓣膜疾病或心房纖顫）- 遺傳性或獲得性高凝疾病- 未控制的高血壓- 糖尿病伴血管疾病- 伴局灶性神經(jīng)癥狀的頭痛；或伴有或不伴有先兆的偏頭痛，并且年齡超過35歲? 未診斷的異常子宮出血? 現(xiàn)在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌癥? 肝臟良、惡性腫瘤或肝臟疾病妊娠，因為在妊娠中沒有理由使用COCs復(fù)方對本品活性成份或其任何賦形劑過敏【注意事項】1血栓栓塞疾病和其它血管問題如果發(fā)生了動脈或靜脈血栓（VTE）事件，停止服用本品。使用COCs可升高靜脈血栓栓塞風險。但是，妊娠導(dǎo)致的靜脈血栓栓塞風險與使用COCs導(dǎo)致的風險相同或更高。在使用COCs的女性中，靜脈血栓栓塞風險估計為3?9例/10,000女性-年。VTE的風險在使用第1年中最高。根據(jù)一項大型、不同COCs的、前瞻性安全性隊列試驗的中期數(shù)據(jù)，與非COC使用者相比，風險升高幅度在COC使用的前6個月中最大。該安全性試驗的中期數(shù)據(jù)表明，在最初開始COC或重新開始&4周的未服藥間隔）同一或不同COC后，VTE風險最大。使用COCs還升高動脈血栓風險，如卒中和心肌梗死，尤其是在具有這些事件的其它風險因素的女性中。在中止COC使用后，口服避孕藥所致的血栓栓塞疾病風險逐漸消失。如果可行，在重大手術(shù)或其它已知有血栓栓塞風險升高的其它手術(shù)前至少4周以及術(shù)后2周，停用本品。在不哺乳的女性中，服用本品不要早于分娩后4周。在產(chǎn)后第3周之后，產(chǎn)后血栓栓塞疾病的風險下降，而在產(chǎn)后第3周之后，排卵風險升高。已發(fā)現(xiàn)COCs可以升高腦血管事件（血栓性和出血性卒中）的相對和絕對風險，不過,總體上，該風險在年齡較大（＞35歲）、并且吸煙的高血壓女性中最高。在合并其它基礎(chǔ)風險因素女性中，COCs也可以增加卒中風險。在有心血管疾病風險因素的女性中，必須慎用口服避孕藥。如果有無法解釋的視力下降、眼球突出、復(fù)視、視神經(jīng)乳頭水腫或視網(wǎng)膜血管病變，停用本品。并立即對視網(wǎng)膜靜脈血栓形成進行評估。［見【不良反應(yīng)】］。有關(guān)含屈螺酮的COC的流行病學研究在幾項試驗中，研究了使用含有屈螺酮的COC（優(yōu)思明?，含0.03mg炔雌醇和3mg屈螺酮）女性的血栓栓塞相對風險，并與使用含其它孕激素COCs的女性進行了比較。在批準優(yōu)思明⑻時，發(fā)起了2項前瞻性隊列試驗，評估了靜脈和動脈血栓栓塞和死亡風險1,2。第1項研究（EURAS）表明，在優(yōu)思明?者中，血栓栓塞（特別是靜脈血栓栓塞）和死亡風險與其它口服避孕藥相似，包括那些含有左炔諾孕酮:也稱為第2代COC）的藥物。第2項前瞻性隊列研究（Ingenix）也表明，優(yōu)思明?使用者中的血栓栓塞風險與其它COCs使用者相似,包括含有左炔諾孕酮的COCs。在第2項研究中，COC對照組的選擇是基于與服用優(yōu)思明?的女性具有相似的特點。另外2項流行病學研究、1項病例對照研究（vanHylckamaVliegetal3）和1項前瞻性隊列研究（Lidegaardetal.4）表明，優(yōu)思明?使用者中的靜脈血栓栓塞風險高于含左炔諾孕酮COCs使用者，但低于含去氧孕烯/孕二烯酮COCs（所謂的第3代COCs）使用者。然而在病例對照研究中，優(yōu)思明?組樣本量很少（總數(shù)的1.2%）,使得出的風險評估不可靠。在回顧性隊列研究中，對于使用避孕藥品少于1年的女性，優(yōu)思明?使用者相對風險高于其它COC制品的使用者。但是，這些1年估計值可能并不可靠，因為該分析中包括了具有不同風險水平的女性。在使用1?4年避孕藥物的女性中，優(yōu)思明?使用者的相對風險與其它COC使用者相似。高鉀血癥本品含有3mg孕激素屈螺酮，它具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，可能在高風險患者中有導(dǎo)致高鉀血癥的可能，這一作用與25mg螺內(nèi)酯相似。在有促發(fā)高鉀血癥情況（即腎功能損害、肝功能障礙和腎上腺功能減退）的患者中，不應(yīng)使用本品。對于因慢性疾病而每天接受有可能升高血鉀藥物的長期治療的女性，在第1個治療周期中應(yīng)監(jiān)測血清鉀水平?？赡苌哐浀乃幬锇ˋCE抑制劑、血管緊張素II受體拮抗劑、保鉀利尿劑、鉀增補劑、肝素、醛固酮拮抗劑和NSAIDS。乳腺和生殖器官癌當前有或曾經(jīng)有乳腺癌的女性不應(yīng)使用本品，因為乳腺癌是激素敏感性腫瘤。有大量證據(jù)表明，COCs并不升高乳腺癌的發(fā)生率。盡管過去的某些研究提示，COCs可能升高乳腺癌的發(fā)生率，但是，近期的多項研究并沒有確認這些發(fā)現(xiàn)。一些試驗表明，COCs伴宮頸癌或上皮內(nèi)瘤樣變風險升高。但是，關(guān)于這些發(fā)現(xiàn)與性行為和其它因素差異的相關(guān)程度仍存在爭議。肝病如果發(fā)生黃疸應(yīng)停用本品。類固醇激素在肝功能損害患者中的代謝很慢。如果有急性或慢性肝功能障礙，可能需要中止COC，直到肝功能標志物恢復(fù)到正常并排除與COC的相關(guān)性之后。COC使用可伴發(fā)肝臟腺瘤。可歸因風險的估計值為3.3例/1OO,OOOCOC使用者。肝臟腺瘤破裂可因腹腔內(nèi)出血而導(dǎo)致死亡。研究表明，在長期（＞8年）COC使用者中，發(fā)生肝細胞癌的風險升高。但是，在COC使用者中，可歸因風險的肝癌低于1例/100萬使用者。在有妊娠相關(guān)膽汁淤積病史的女性中，可能會發(fā)生口服避孕藥相關(guān)性膽汁淤積。有COC相關(guān)膽汁淤積史的女性在后來使用COC時可能再次發(fā)生膽汁淤積。高血壓在高血壓充分控制的女性中，如果血壓顯著升高，應(yīng)監(jiān)測血壓和停用本品。如果血壓未充分控制或高血壓并伴發(fā)血管疾病的女性不應(yīng)使用COCso在服用COCs的女性中，曾經(jīng)報告有血壓升高，血壓升高更可能發(fā)生在年齡較大并且長期使用的女性中，高血壓的發(fā)生率隨孕酮濃度升高而升高。膽囊疾病研究表明，COC使用者發(fā)生膽囊疾病的相對風險有小幅度升高。碳水化合物和脂質(zhì)代謝影響在服用本品的糖尿病前期女性和糖尿病女性中應(yīng)密切監(jiān)測。COCs可能會劑量依賴性地降低葡萄糖耐量。在血脂異常未控制的女性中，應(yīng)考慮其它避孕措施。在COCs使用中，少數(shù)女性會發(fā)生血脂的不利變化。在有高甘油三酯血癥或有該家族史的女性中，使用COCs時的胰腺炎風險可能會升高。頭痛如果服用本品的女性發(fā)生了反復(fù)性、持續(xù)性或嚴重頭痛，應(yīng)評估原因，如果需要應(yīng)停用。在COC使用中，可能會因偏頭痛發(fā)生頻度或嚴重程度升高（這可能是心血管事件的前驅(qū)癥狀）而立即停用COCo不規(guī)則出血在服用COCs的患者中，可能會發(fā)生非預(yù)期的（突破性或經(jīng)間期）出血和點滴出血，尤其是在前3個月使用中。如果出血持續(xù)或在既往的規(guī)律周期后發(fā)生，應(yīng)查找原因如妊娠或惡性腫瘤。如果排除了疾病和妊娠，隨時間延長或換用不同COC后，不規(guī)則出血可消退。在2項有關(guān)本品的國外避孕臨床試驗中，根據(jù)患者日記，8%?25%女性在每28天周期中發(fā)生了非預(yù)期出血。在1,056例受試者中，總計12例受試者（1.1%）因月經(jīng)紊亂而中止試驗，包括月經(jīng)間期出血、月經(jīng)過多和子宮出血。使用本品的女性可能不發(fā)生撤退性出血，即使她們沒有妊娠。根據(jù)長達13個周期的避孕試驗中的受試者日記，6%?10%的女性出現(xiàn)沒有撤退性出血的月經(jīng)周期。一些婦女可能會在服藥后發(fā)生閉經(jīng)或月經(jīng)量少，尤其是原先存在這些情況時。如果沒有發(fā)生撤退性出血，考慮妊娠可能。如果患者沒有遵循給藥方案（漏服＞1片活性片或晚于計劃1天開始服藥），在首次月經(jīng)沒有來臨時考慮妊娠可能，并采用適當?shù)脑\斷措施。如果患者遵循給藥方案，并且連續(xù)2次月經(jīng)周期沒有來臨，應(yīng)排除妊娠。10?妊娠前或早孕中使用COC大量的流行病學研究表明，在妊娠前使用口服避孕藥的女性中，出生缺陷風險沒有升高。研究發(fā)現(xiàn)孕早期意外服用COC的病例中，沒有發(fā)現(xiàn)致畸影響，尤其是所關(guān)注的心臟異常和短肢缺陷。不應(yīng)將口服避孕藥進行撤退性出血作為妊娠試驗［見【孕婦及哺乳期婦女用藥】］o11?抑郁應(yīng)對有抑郁病史的女性進行密切觀察，如果抑郁復(fù)發(fā)并且達到嚴重程度應(yīng)停用本品。對實驗室檢查結(jié)果的影響使用COCs可能會改變一些實驗室檢查結(jié)果，如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和結(jié)合蛋白。接受甲狀腺素替代治療的女性可能需要增加甲狀腺素的劑量，因為在使用COCs時甲狀腺結(jié)合球蛋白的血清濃度升高。屈螺酮可因其輕度抗鹽皮質(zhì)激素活性而升高血漿腎素活性和血漿醛固酮活性。監(jiān)測服用COCs的女性應(yīng)每年到衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)檢查血壓和其它適用的檢查。其它情況在有遺傳性血管性水腫的女性中，外源性雌激素可能會誘發(fā)或加重血管性水腫癥狀?？赡軙紶柊l(fā)生黃褐斑，尤其是在有妊娠黃褐斑病史的女性中。有黃褐斑傾向的婦女，服用COCs期間應(yīng)避免暴露在陽光下或紫外線輻射?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠在妊娠早期意外服用了COCs的婦女中，出生缺陷風險升高很小或沒有升高。流行病學研究和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在受孕前或妊娠早期接受了低劑量COCs暴露后，生殖器或非生殖器出生缺陷（包括心臟異常和短肢缺陷）風險沒有升高。不應(yīng)使用COCs給藥誘導(dǎo)的撤退性出血作為妊娠試驗。在妊娠中不應(yīng)使用COCs治療先兆流產(chǎn)或習慣性流產(chǎn)。不哺乳的產(chǎn)后婦女服用COCs的時間不早于產(chǎn)后4周。哺乳如果可能，建議哺乳婦女在斷奶前使用其它避孕措施。含雌激素的COCs可降低哺乳婦女的乳汁生成量。一旦哺乳模式已經(jīng)建立，發(fā)生該情況的可能較小，但是，一些婦女可在任何時間發(fā)生。乳汁中存在少量口服避孕藥類固醇和/或代謝物。在3mg屈螺酮/0.03mg炔雌醇（優(yōu)思明?）片口服給藥后，24小時中大約有0.02%的屈螺酮劑量被分泌到產(chǎn)后女性的乳汁中。嬰兒的最大日攝入量大約為0.003mg屈螺酮。【兒童用藥】已在育齡女性中確定了本品的安全性和有效性。在18歲以下的青春期少女中，預(yù)期安全性和有效性與〉18歲女性相同。本品不能在初潮前使用?！纠夏暧盟帯可形丛诮^經(jīng)后女性中對本品進行研究，本品不適用于該人群?！舅幬锵嗷プ饔谩科渌幬飳?fù)方激素避孕藥的影響減弱COCs效果的物質(zhì)：可誘導(dǎo)特定酶（包扌舌CYP3A4）的藥物或草藥可降低COCs的有效性或加重突破性出血?？山档图に乇茉兴幱行缘乃幬锘虿菟幇ǎ罕酵子?、巴比妥類、卡馬西平、波生坦、非爾氨酯、灰黃霉素、奧卡西平、利福平、托吡酯和含圣約翰草的（貫葉連翹）藥品?？诜茉兴幣c其它藥物之間的相互作用可能會導(dǎo)致突破性出血和/或避孕失敗。當將酶誘導(dǎo)劑與COCs合并使用時，建議婦女使用其它避孕措施或后備方法，并且在中止酶誘導(dǎo)劑后繼續(xù)使用28天的后備避孕法，以確保避孕可靠性?？缮逤OCs血漿水平的物質(zhì)：阿托伐他汀與含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大約20%?？箟难岷蛯σ阴０被涌缮哐獫{炔雌醇水平，可能是通過抑制結(jié)合。CYP3A4抑制劑如依曲康唑或酮康唑可升高激素的血漿水平。HIV蛋白酶抑制劑和非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑在合用了HIV蛋白酶抑制劑或非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的一些病例中，觀察到了雌激素和孕激素的血漿水平顯著變化（升高和降低）?？股兀涸谕瑫r使用激素避孕藥和抗生素時，曾經(jīng)有妊娠報告，但是，臨床藥代動力學試驗沒有發(fā)現(xiàn)抗生素對合成類固醇的血漿濃度有一致的影響。屈螺酮的影響：在人血漿中屈螺酮的主要代謝物生成與細胞色素P450系統(tǒng)無關(guān)。因此，該酶系統(tǒng)的抑制劑不太可能影響屈螺酮的代謝。復(fù)方口服避孕藥對其它藥物的影響含有炔雌醇的COCs可能會抑制其它化合物的代謝。已發(fā)現(xiàn)COCs可顯著降低拉莫三嗪的血漿濃度，可能是因誘導(dǎo)拉莫三嗪的葡萄糖醛酸結(jié)合。這可降低拉莫三嗪對癲癇的控制作用；因此，可能需要調(diào)整拉莫三嗪的劑量。如要獲得與COCs相互作用的其它信息或潛在酶變化，請參閱當前使用藥物的說明書。體外試驗和臨床試驗沒有發(fā)現(xiàn)屈螺酮在具有臨床意義的劑量下對人CYP450酶的抑制作用［見【藥代動力學】］。有可能升高血鉀的相互作用婦女在同時服用本品及其它可升高血鉀的藥物時，有可能升高血鉀濃度［見【注意事項】和【藥代動力學】］?！舅幬镞^量】尚未報告因過量導(dǎo)致的嚴重不良反應(yīng)報告，包括兒童攝入。過量可能會導(dǎo)致女性發(fā)生撤退性出血和惡心。屈螺酮是螺內(nèi)酯的一種類似物，它具有抗鹽皮質(zhì)激素特性。如果服用過量，應(yīng)監(jiān)測血清鉀和鈉濃度，并監(jiān)測代謝性酸中毒的跡象。【臨床試驗】避孕國際臨床試驗:在持續(xù)時間長達1年的、本品（3mg屈螺酮/0.02mg炔雌醇）的主要避孕有效性試驗中，1,027受試者入選，完成了11,480個28-天使用周期。年齡范圍為17?36歲。種族人口統(tǒng)計學：87.8%高加索人；4.6%西班牙裔；4.3%黑人；1.2%亞洲人；2.1%其它。試驗中排除了BMI超過35的女性。在治療開始后至末次本品給藥后14天內(nèi)，35歲或以上年齡的女性沒有接受其它避孕措施的情況下，根據(jù)發(fā)生的12例妊娠，比爾指數(shù)是1.41（95%CI［0.73,2.47］）/100女性-年。國內(nèi)臨床試驗：試驗A52976研究入選的為670例年齡在18到45歲之間，需要避孕保護的中國健康女性受試者，評估本品的出血模式、周期控制、避孕可靠性和總體安全性。根據(jù)PI得出避孕的可靠度。研究中觀察到4次發(fā)生在治療期間的妊娠，即估計的受孕日期在服用研究藥物期間或服用最后1次研究藥物后4天內(nèi)。根據(jù)603.8婦女年的暴露量和治療期間4次妊娠得出的未校正Pearl指數(shù)為0.7，因此本品具有可靠的避孕效果（根據(jù)502.5婦女年的暴露量和治療期間因方法失敗導(dǎo)致的3次妊娠得出的調(diào)整PI為0.6）。13個治療周期內(nèi)（364天）最后一次受孕日期之后的KaplanMeier估計值為0.0066，即避孕保護成功的概率為0.9934（即99.34%）。痤瘡國際臨床試驗：在兩項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗中,889例14?45歲的、中度座瘡受試者接受了6個28-天周期的本品或安慰劑。主要有效性終點是：炎性病變、非炎性病變和總病變的變化百分比，以及根據(jù)第6周期第15天的研究者靜態(tài)總體評估（ISGA）量表，評定為“干凈”或“幾乎干凈”受試者百分比。主要有效性變量的結(jié)果見下表：表I：痤瘡試驗的有效性結(jié)果*試驗1試驗2本品N=228安慰劑N=230本品N=218安慰劑N=213ISGA成功率35(15%)10(4%)46(21%)19(9%)炎性病變平均基線計數(shù)33333232平均絕對（％）減少15(48%)11(32%)16(51%)11(34%)非炎性病變平均基線計數(shù)47474444平均絕對（％）減少18(39%)10(18%)17(42%)11(26%)總病變平均基線計數(shù)80807676平均絕對（％）減少33(42%)21(25%)33(46%)22(31%)*在周期6的第15天評估，在意向治療人群中采用了末次觀察推進法。國內(nèi)臨床試驗：試驗A51123是一項多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照研究，評估和比較6個治療周期的本品和安慰劑在中國女性中度尋常座瘡患者中的有效性和安全性。 173（96.6%）名受試者適合入選全分析集，分別為本品治療組87名受試者，安慰劑治療組86名受試者。主要有效性指標為全分析集和符合方案集中從基線至第6周期座瘡皮損總數(shù)（開放性和閉合性粉刺、丘疹、膿皰和結(jié)節(jié)）平均變化的百分比。在2個分析組中，根據(jù)主要有效性指標，本品與安慰劑相比可產(chǎn)生有顯著臨床意義的抗座瘡效應(yīng)。在第6周期，2個治療組的皮損總數(shù)減少（改善表示為較大的百分比變化）。在符合方案集中，有效性優(yōu)于（本品治療組和安慰劑治療組平均減少72.6%和55.6%）全分析集（本品治療組和安慰劑治療組平均減少66.8%和37.7%）?！舅幚矶纠怼克幚碜饔们萃泊拼计↖I）是一種由屈螺酮和炔雌醇組成的復(fù)方口服避孕藥。屈螺酮具有抗鹽皮質(zhì)激素活性，對抗與雌激素相關(guān)的鈉潴留，具有抗雄激素活性。屈螺酮并不對抗與炔雌醇相關(guān)的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）增高，后者有利于與內(nèi)源性雄激素的結(jié)合并使其失活。炔雌醇為甾體激素類口服避孕藥，主要通過抑制排卵和改變宮頸粘液性狀發(fā)揮作用。毒理研究屈螺酮屈螺酮Ames試驗、哺乳動物細胞基因突變試驗、人肝細胞DNA試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性；人外周淋巴細胞染色體畸變試驗、大鼠肝細胞DNA試驗結(jié)果陽性。妊娠大鼠和兔經(jīng)口給予屈螺酮，屈螺酮和/或其代謝物可透過胎盤并進入胎仔體內(nèi)。在大鼠或兔中未見屈螺酮的致畸證據(jù)。小鼠和大鼠給予屈螺酮2年，未見腫瘤發(fā)生率升高。屈螺酮暴露量（基于AUC）是人推薦臨床劑量時的暴露量的3倍（小鼠）和8倍（大鼠）。炔雌醇在使用含炔雌醇的其它藥物中，既往觀察到炔雌醇可在嚙齒類動物中誘發(fā)腫瘤，認為這是因雌激素對嚙齒類催乳素分泌的種屬特異性影響所致。復(fù)方研究在妊娠后三分之一階段中，雌性大鼠聯(lián)合給予屈螺酮和炔雌醇，可劑量依賴性地引起雄性胎雌性化以及雌性胎雄性化。雄性胎雌性化與屈螺酮的抗雄性作用有關(guān)，全身暴露量大約是預(yù)期臨床暴露量（基于AUC）的8-13倍。發(fā)生雌性胎雄性化時的屈螺酮全身暴露量大約是臨床預(yù)期暴露量（基于AUC）的2?5倍。妊娠猴在器官發(fā)育和性器官分化階段每日給予屈螺酮和炔雌醇后，流產(chǎn)率呈劑量依賴性升高，但未見致畸作用。妊娠兔給予屈螺酮和炔雌醇后，可導(dǎo)致劑量依賴性的胚胎死亡率升高，著床前和著床后丟失增加。在大鼠與小鼠經(jīng)口給藥2年的致癌性試驗中，小鼠或大鼠給予屈螺酮10mg/kg/d或屈螺酮:炔雌醇為：1：0.01、3：0.03、10：0.1mg/kg/天的聯(lián)合給藥，小鼠屈螺酮暴露量（AUC）是人體給予一次避孕藥時暴露量的0.1?2倍，在屈螺酮單獨給組中，哈氏腺的癌癥發(fā)生率升高；大鼠暴露量是人體給予一次避孕藥時暴露量的0.8?10倍，高劑量屈螺酮試驗組中良性和惡性腎上腺嗜鉻細胞瘤發(fā)生率升高。聯(lián)合給予屈螺酮和炔雌醇后，下列部位的腫瘤發(fā)生率升高：小鼠和大鼠乳腺和子宮及小鼠垂體。單獨給予炔雌醇時腫瘤發(fā)生情況相似，但發(fā)生率進一步升高，提示炔雌醇與腫瘤發(fā)生率升高有關(guān)。屈螺酮與炔雌醇聯(lián)合給藥后，降低了炔雌醇對小鼠垂體和大鼠子宮及乳腺的潛在致癌性。需要注意的是，性類固醇激素可以促進某些依賴激素的組織生長及腫瘤生長?！舅幋鷦恿W】吸收采用單一片劑，屈螺酮的絕對生物利用度大約為76%。因入血前結(jié)合和首過代謝，炔雌醇的絕對生物利用度大約為40%。本品是屈螺酮和炔雌醇的復(fù)方片劑，炔雌醇通過卩-環(huán)糊精包合物形式進行穩(wěn)定（包合物），尚未本品的絕對生物利用度。當采用卩-環(huán)糊精包合物制劑給藥時，炔雌醇的生物利用度與游離類固醇方式給藥時是相似的。在本品給藥后1-2小時內(nèi)，屈螺酮和炔雌醇的血清濃度達到峰值。在1-10mg單次給藥后，屈螺酮的藥代動力學與劑量成比例。本品每日一次給藥后，在8天后觀察到屈螺酮的穩(wěn)態(tài)濃度。本品多次給藥后，屈螺酮的血清C和AUC（0-24h）蓄max積比大約為2?3倍（見表I）。炔雌醇穩(wěn)態(tài)濃度出現(xiàn)在治療周期的后半部分。本品每日一次給藥后，血清炔雌醇Cmax和AUC（0-24h）蓄積比大約為1.5?2（見表I）表II：本品（屈螺酮3mg和烘雌醇0.02mg）的藥代動力學參數(shù)表屈螺酮周期/天受試者數(shù)量Cmaxa(ng/mL)Tmaxb(h)AUC(0-24h)a(ng?h/mL)t1/2a(h)1/12338.4(25)1.5(1-2)268(19)NAc1/212370.3(15)1.5(1-2)763(17)30.8(22)炔雌醇周期/天受試者數(shù)量Cmaxa(pg/mL)Tmaxb(h)AUC(0-24h)a(pg?h/mL)t1/2a(h)1/12332.8(45)1.5(1-2)108(52)NAc1/212345.1(35)1.5(1-2)220(57)NAca） 幾何均數(shù)（幾何平均變異系數(shù)）b） 中位數(shù)（范圍）c） NA=不適用食物影響在一種與本品相似的制劑單次給藥后，進食后（高脂肪餐）的屈螺酮和炔雌醇的吸收速度減慢，兩種成份的血清C下降大約40%。不過，屈螺酮的吸收量沒有變化。在進食max后，炔雌醇的吸收量下降大約20%。分布屈螺酮和炔雌醇的血清濃度呈雙相下降。屈螺酮表觀分布容積大約為4L/kg,炔雌醇大約為4-5L/kgo屈螺酮并不與SHBG或皮質(zhì)類固醇結(jié)合球蛋白（CBG）結(jié)合，但是，與其它血清蛋白的結(jié)合率大約為97%。在3個周期進行多次給藥后，游離分類沒有變化（根據(jù)谷濃度測量）炔雌醇與血清白蛋白的結(jié)合率高（大約為98.5%）但為非特異性結(jié)合，可誘發(fā)血清SHBG和CBG濃度升高。在2?3mg的劑量范圍內(nèi)，炔雌醇對SHBG和CBG的作用并不受屈螺酮劑量變化的影響。代謝人血漿中的2種主要代謝物是內(nèi)酯環(huán)打開后而生成的屈螺酮的酸形式和4,5-二氫-屈螺酮-3-硫酸。這些代謝物沒有藥理學活性。在人肝微粒體體外試驗中，屈螺酮僅有少量被代謝，主要是通過細胞色素P4503A4（CYP3A4）。炔雌醇在入血前會在小腸粘膜和肝臟發(fā)生結(jié)合。炔雌醇主要通過芳香羥化作用被代謝,但是會產(chǎn)生多種羥化和甲基化代謝物，這些代謝物以游離形式存在，也可形成葡萄糖醛酸結(jié)合物及硫酸酯。肝臟中的CYP3A4與2-羥化有關(guān)，這是主要氧化反應(yīng)。在通過尿液和糞便排泄前，通過甲基化和葡糖醛酸結(jié)合而將2-羥化代謝物進一步轉(zhuǎn)化。排泄在單次給藥和多次給藥后，屈螺酮的血清濃度呈終末處置相，半衰期大約為30小時。10天后，屈螺酮幾乎完全排泄，糞便中的排泄量略微大于尿中的排泄量。屈螺酮發(fā)生廣泛代謝，僅有微量以原形屈螺酮從尿和糞便排泄。在尿和糞便中至少觀察到了20種不同的代謝物。尿中大約38-47%的代謝物為葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合。在糞便中，大約17-20%的代謝物以葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合方式排泄。炔雌醇的終末處置相半衰期大約為24小時。炔雌醇不以原形方式排泄。尿中和糞便中的炔雌醇為葡萄糖醛酸和硫酸酯結(jié)合方式，并發(fā)生腸肝循環(huán)。特殊人群種族：當進行21天的3mg屈螺酮/0.02mg炔雌醇每日給藥時，在日本人女性與高加索人女性（25?35歲）之間，沒有觀察到具有臨床意義的屈螺酮或炔雌醇藥代動力學差異。尚未專門對其他種族組進行研究。腎功能損害：腎功能損害患者禁忌使用本品。在具有正常腎功能損害和輕度和中度腎功能損害的女性受試者（n=28,30-65歲）中，研究了腎功能損害對屈螺酮（3皿&/日燈4天）藥代動力學的影響，以及屈螺酮對血鉀的影響。所有受試者均接受低鉀飲食。在該試驗中，7受試者繼續(xù)使用保鉀藥物治療她們的基礎(chǔ)疾病。在屈螺酮治療的第14天（穩(wěn)態(tài)），輕度腎功能損害組（肌酐清除率CLcr,50-80mL/min）的血清屈螺酮水平與腎功能正常組（CLcr,>80mL/min）是相似的。與腎功能正常的婦女相比，中度腎功能損害婦女（CLcr，30-50mL/min）的屈螺酮平均血清水平升高37%。屈螺酮治療對血清鉀濃度沒有產(chǎn)生具有臨床意義的影響。在該試驗中，盡管沒有觀察到高鉀血癥，但是，7例繼續(xù)保鉀藥物的受試者中有5例受試者在試驗中的平均血清鉀濃度升高達到0.33mEq/L.［見【禁忌】,【注意事項］和【用法用量］中“特殊人群使用”肝功能損害：肝病患者禁忌使用本品。在中度肝功能損害女性中，屈螺酮的平均暴露量大約比肝功能正常女