藥物合成反應第六章重排反應

藥物合成反應第六章重排反應第一頁，共二十四頁，2022年，8月28日第一節(jié)概述重排反應的定義同一分子內，某一原子或基團從一個原子遷移到另一個原子形成新的分子的反應。重排反應的分類W表示遷移基團（或子），A、B分別表示遷移的起點和終點原子。親核重排親電重排自由基重排按遷移的方式分按反應機理分碳原子到碳原子重排碳原子到雜原子重排雜原子到碳原子重排第二頁，共二十四頁，2022年，8月28日第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用一、從碳原子到雜原子的重排（一）貝克曼（beckmann）重排反應醛肟或酮肟類化合物在酸性催化劑作用下，烴基從碳向氮原子遷移，生成取代酰胺的反應。1.機理第三頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—酮肟結構芳脂酮肟較為穩(wěn)定，不易異構化，重排時主要是芳基發(fā)生遷移，得到具有芳酰胺結構的產(chǎn)物。脂環(huán)酮進行重排時，易發(fā)生擴環(huán)，生成內酰胺類化合物。如第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第四頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（2）催化劑的影響催化劑不限于質子酸(硫酸、鹽酸、多聚磷酸和三氟甲磺酸等)和Lewis酸(三氯化鋁、四氯化鈦和三氟化硼等)，實際上，凡是能與肟羥基反應，并使其成為更好的離去基團的物質，都可能成為Beckmann重排的催化劑，如氯化亞砜、五氯化磷、三氯氧磷和甲磺酰氯等酸酐或酰氯。其中質子酸作催化劑在極性溶劑中重排時，順反兩種異構體可以互相轉化，使原來處于肟羥基順位的基團在重排前轉化成反位羥基，再進行遷移，往往得到酰胺的混合物。用Lewis酸或酰氯可以避免上述副反應。（3）溶劑的影響質子酸催化時，極性溶劑的存在使基團遷移的選擇性降低，所以溶劑以非極性為主?；鶊F遷移后，形成一個碳正離子，所以使用親核性溶劑時，往往得不到期望的酰胺，而是生成該溶劑的相應反應產(chǎn)物。第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第五頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（4）溫度的影響反應溫度會直接影響重排反應的收率，因此，在溫度的選擇上，應對催化劑、溶劑、酮肟的結構及產(chǎn)物的性質進行綜合考慮3.應用抗高血壓藥胍乙啶中間體庚內酰胺的合成：第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第六頁，共二十四頁，2022年，8月28日一、從碳原子到雜原子的重排（二）霍夫曼（hofmann）重排反應酰胺用鹵素（溴或氯）及堿處理，失去酰胺中的羰基，生成的伯胺的反應。1.機理第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第七頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—酰胺的結構當酰胺的α碳原子上有羥基、氨基、鹵素、烯鍵時，經(jīng)霍夫曼重排，生成的胺或烯胺不穩(wěn)定，易繼續(xù)水解，生成醛或酮第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第八頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（2）溶劑的影響霍夫曼重排的反應溶劑有水和醇類。對于能溶于氫氧化鈉水溶液的酰胺，則采用霍夫曼重排的經(jīng)典操作方法；對于某些碳原子個數(shù)大于8的脂肪酰胺若改用醇作溶劑，以醇鈉代替氫氧化鈉，可以使反應速度加快，反應溫度降低，從而減少酰脲的生成，使收率提高，舉例：月桂酰胺在不同條件下進行霍夫曼重排

第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第九頁，共二十四頁，2022年，8月28日二、從碳原子到碳原子的重排（一）頻哪醇（pinacol）重排反應連乙二醇類化合物在酸催化下，失去一分子水，得到醛或酮的反應。1.機理第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結構①四取代連乙二醇的重排a.如果四個取代基相同，得單一產(chǎn)物；b.如果是對稱的鄰二醇，產(chǎn)物分配主要取決于遷移基團的遷移能力：一般而言，芳基＞烴基＞H；在芳基中，遷移能力隨芳環(huán)上電子云密度的增加而增大，對位有供電子基的芳基遷移能力最強，間位的次之，鄰位取代基則抑制芳基的遷移

第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十一頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結構①四取代連乙二醇的重排c.對于不對稱的連乙二醇類，重排產(chǎn)物主要取決于羥基失去后，所生成的碳正離子的穩(wěn)定性，穩(wěn)定性順序為叔碳＞仲碳＞伯碳。

第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十二頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結構②羥基位于脂環(huán)上的連乙二醇的重排

重排后生成螺環(huán)酮

重排后得到擴環(huán)脂肪酮

第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十三頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—連乙二醇類化合物結構

③Semipinacol重排

如：第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十四頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（2）催化劑的影響頻哪醇重排主要使用酸性催化劑，最常使用的是硫酸（3）溫度的影響對于頻哪醇重排，若在較低的溫度（低于室溫）下進行，則重排優(yōu)先于單純的脫水反應；反之，在較高溫度和強酸的條件下，連乙二醇類化合物發(fā)生脫水反應，生成副產(chǎn)物二烯烴。3.應用降壓藥胍乙啶（Guanethidine）原料環(huán)庚酮的合成

第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十五頁，共二十四頁，2022年，8月28日二、從碳原子到碳原子的重排（二）二苯基乙二酮-二苯乙醇酸（Benzil-Benzilicacid）型重排反應1.機理第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十六頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—α-二酮的結構芳香族α-二酮的重排方向，主要受取代基的種類和在芳環(huán)上的位置的影響。芳環(huán)的對位或間位有吸電子基時，使反應易于進行；反之，對位或間位有給電子基時，使重排反應速度減慢；當取代基位于芳環(huán)鄰位時，均使重排反應速率減慢。

脂肪族的α-二酮進行該重排時，可以發(fā)生縮環(huán)。（2）堿的影響反應所用的堿除選擇苛性堿（NaOH、KOH）外，還可以使用醇鹽，得到的產(chǎn)物為相應的酯。第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十七頁，共二十四頁，2022年，8月28日3.應用A-降膽甾烷的合成第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十八頁，共二十四頁，2022年，8月28日三、從雜原子到碳原子的重排（一）史蒂文斯（stevens）重排反應α-位上具有吸電子基（Z）的季銨鹽在強堿催化下，先脫去一個α活潑氫生成葉立德，然后季氮上的一個烴基遷移到鄰位的碳負離子上，生成叔胺的反應，稱為史蒂文斯重排反應。1.機理第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第十九頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—季銨鹽的結構

季銨鹽中常見的遷移基為烯丙基、芐基、烷基及吸電子取代的烷基等。若季銨鹽分子中的遷移基有光學活性時，重排后構型保持不變。這一現(xiàn)象說明，史蒂文斯重排具有高度的立體專一性。

（2）溶劑的影響

常用的堿是、NaOR、NaOH、等，所用堿性強弱取決于亞甲基上活潑氫的酸性大小。當亞甲基上的氫易離去時，重排可在氫氧化鈉的水溶液中進行，反應快，收率高；反之，則應選擇更強的堿，如苯基鋰、二甲基亞砜鈉等，并且在非質子溶劑中才能進行反應。

第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第二十頁，共二十四頁，2022年，8月28日3.應用胺基α-位有烴基取代的叔胺或螺環(huán)化合物的制備第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第二十一頁，共二十四頁，2022年，8月28日三、從雜原子到碳原子的重排（二）薩默萊特－豪斯（sommelet-hauser）重排反應芐基季胺鹽在氨基鈉、苯基鉀或烴基鋰等強堿性試劑催化作用下，重排生成鄰位烴基取代的芐基叔胺的反應。1.機理與史蒂文斯重排相似，在強堿的作用下，發(fā)生分子內的親電重排第二節(jié)重排反應及其在藥物

合成中的應用第二十二頁，共二十四頁，2022年，8月28日2.影響因素及反應條件（1）底物的影響—季銨鹽的結構

最常用的是三甲胺的季銨鹽，否則烴基上的氫原子在反應條件下，會發(fā)生消除反應。

（2）溶劑和溫度的影響

一般情況下，溫度升高，有利于發(fā)生史蒂文斯重排；而選擇極性較大的溶劑，則有利于發(fā)生薩默萊特－豪斯重排。3.應用