藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學

藥物的體內(nèi)過程和藥物代謝動力學第一頁，共七十八頁，2022年，8月28日藥物代謝動力學(藥動學)，研究藥物的體內(nèi)過程及體內(nèi)藥物濃度隨時間而量變(時量關系)的規(guī)律藥物的體內(nèi)過程是機體對藥物的處置(disposition)過程：轉運(吸收、分布、排泄)轉化(代謝)轉運和轉化的動力學(速率)規(guī)律以數(shù)學公式和圖表示之體內(nèi)、血漿內(nèi)、細胞內(nèi)藥物在體內(nèi)(作用部位或血漿中)形成和維持有效濃度與其作用密切相關，藥動學是制訂給藥方案的依據(jù)第二頁，共七十八頁，2022年，8月28日

游離型藥物體循環(huán)結合型藥物代謝物生物轉化(代謝)吸收排泄結合

游離作用部位“受體”組織庫結合游離

結合達到并維持一定濃度時刻在變化圖2-1藥物的體內(nèi)過程和作用部位藥物濃度的變化分布第三頁，共七十八頁，2022年，8月28日第1節(jié)藥物的跨膜轉運藥物通過細胞膜的方式是否消耗能量：主動轉運和被動轉運是否需要載體：載體轉運和非載體轉運通過細胞膜的方式：濾過：水溶性擴散簡單擴散：脂溶性擴散載體轉運：易化擴散

主動轉運被動轉運藥物在體內(nèi)轉運的基本屏障藥物通過的方式和影響因素相似藥物在體內(nèi)通過各種生物膜的運動，稱藥物的跨膜轉運或藥物的轉運(吸收、分布和排泄)第四頁，共七十八頁，2022年，8月28日圖2-2藥物通過各種生物膜的轉運而產(chǎn)生的吸收、分布和排泄第五頁，共七十八頁，2022年，8月28日細胞外細胞膜細胞內(nèi)通過脂質擴散通過水性信道通過載體轉運圖2-3藥物通過細胞膜的方式第六頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、被動轉運(passivetransport)依賴于膜兩側的濃度差從濃度高的一側向濃度低的一側進行的、通過脂質或孔道的擴散性轉運，又稱下山轉運或順梯度轉運特點：不消耗能量、無飽和性、無競爭性抑制、當膜兩側藥物濃度達平衡時則無凈轉運被動轉運包括濾過、簡單擴散、易化擴散等被動轉運是大多數(shù)藥物的轉運方式第七頁，共七十八頁，2022年，8月28日(一)濾過又稱水溶性擴散藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性信道(aqueouschannel)由細胞膜的一側到達另一側稱為濾過(filtration)大多數(shù)細胞(如結膜、腸道、泌尿道等上皮細胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(極性或非極性)物質可濾過多數(shù)無機離子由跨膜電位差和主動轉運通過細胞膜大多數(shù)毛細血管上皮細胞間的孔隙較大，多數(shù)藥物(MW>20-30KD)可濾過，但垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)，脈絡叢的腦內(nèi)大部分毛細血管壁無孔隙第八頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、被動轉運(一)濾過又稱水溶性擴散藥物分子借助于流體靜壓或滲透壓隨體液通過細胞膜的水性信道(aqueouschannel)由細胞膜的一側到達另一側稱為濾過(filtration)大多數(shù)細胞(如結膜、腸道、泌尿道等上皮細胞膜)的水性信道很小，小分子(MW<100-150Da)水溶性(極性或非極性)物質可濾過多數(shù)無機離子由跨膜電位差和主動轉運通過細胞膜大多數(shù)毛細血管上皮細胞間的孔隙較大，多數(shù)藥物(MW>20-30KD)可濾過，但垂體、松果體、正中隆起、極后區(qū)，脈絡叢的腦內(nèi)大部分毛細血管壁無孔隙第九頁，共七十八頁，2022年，8月28日(二)簡單擴散

非極性藥物分子以其所具有的脂溶性溶解于細胞膜的脂質層，順濃度差通過細胞膜稱簡單擴散(simplediffusion),又稱被動擴散(passivediffusion)，絕大多數(shù)藥物藉此通過生物膜膜兩側藥物濃度差藥物脂溶性分子量解離度在具備脂溶性的同時，仍需具有一定的水溶性通過速度通過程度第十頁，共七十八頁，2022年，8月28日

絕大多數(shù)藥物均為弱酸性或弱堿性化合物分子狀態(tài)(非解離型)藥物疏水而親脂，易通過細胞膜離子狀態(tài)藥物極性高，不易通過細胞膜的脂質層，這種現(xiàn)象稱為離子障(iontrapping)第十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日KaKaHAH++A-BH+H++B10pH-pKa=10pKa-pH=當pH=pKa時，當pH=pKa時,[HA]=[A-][B]=[BH+]pKa是弱酸性或弱堿性藥物在50%解離時的溶液的pH值各藥有其特有的、固定的pKa；pKa與藥物屬于弱酸性或弱堿性無關；當pH與pKa的差異以數(shù)學值增減時，解離型與非解離型藥物的濃度差異比值卻相應地以指數(shù)值變化第十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日

-3-2-10123低pHpH=pKa高pH堿性(B)酸性(HA)805020分子型藥物濃度（%）圖2-4體液pH對弱酸性或弱堿性藥物解離的影響第十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日

圖2-5常用的弱酸性藥物和弱堿性藥物及其pKa值第十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日弱電解質的解離程度在pH變化較大的體內(nèi)對藥物轉運的影響更重要胃液pH變化范圍1.5-7,尿液為5.5-8，對脂溶性適中的藥物有重要臨床意義如苯巴比妥的清除在堿性尿內(nèi)比在酸性尿內(nèi)快7倍大多數(shù)堿性藥物為含氮化合物季銨帶電荷，堿性強，不能通過脂質膜第十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日載體轉運跨膜蛋白(細胞膜上的一種特殊結構)在細胞膜的一側與藥物或生理性物質結合后，發(fā)生構型改變，在細胞膜的另一側將結合的藥物或內(nèi)源性物質釋出，這種轉運方式稱為載體轉運(carrier-mediatedtransport)，易化擴散和主動轉運雖皆屬之，但有不耗能與耗能之別第十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日載體轉運特點：選擇性、飽和性、競爭性、競爭性抑制兩種方式：主動轉運，易化擴散部位：腎小管、膽道、血腦屏障、胃腸道P-蛋白是一重要的主動轉運載體第十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日(三)

易化擴散是藥物以載體但毋需能量的跨膜運動，可加快藥物的轉運速率特點：需要載體、不消耗能量、不能逆電化學梯度如VitB12經(jīng)胃腸道吸收、葡萄糖進入紅細胞、甲氨蝶呤進入白細胞第十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日二、主動轉運(activetransport)以載體及需要能量的跨膜運動，可從濃度低的一側向濃度高的一側轉運，又稱上山轉運或逆梯度轉運特點：特異性、飽和性、競爭性抑制、需要載體、消耗能量(ATP水解、其它離子如Na+的電化學梯度)、不依賴于膜兩側的濃度差、可逆電化學梯度、可使藥物聚集于某一組織或器官代謝物質和神經(jīng)遞質的轉運神經(jīng)元細胞、脈絡叢、腎小管細胞、肝細胞第十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日三、膜動轉運(cytosis)大分子物質的轉運伴有膜的運動，稱膜動轉運胞飲(pinocytosis)又稱吞飲或入胞，某些液態(tài)蛋白質或大分子物質，可通過生物膜的內(nèi)陷形成小胞吞噬而進入細胞內(nèi)，如腦垂體后葉粉劑可經(jīng)鼻粘膜給藥吸收胞吐(exocytosis)又稱胞裂外排或出胞，某些液態(tài)大分子物質可從細胞內(nèi)轉運至胞外，如腺體的分泌及遞質的釋放第二十頁，共七十八頁，2022年，8月28日影響藥物通過細胞膜的因素藥物的理化性質如分子量、脂溶性、極性、解離度體液的pH相對于pKa的變化跨膜轉運的速度符合Fick定律：通透量=(C1-C2)(面積通透系數(shù)/厚度)(單位時間分子數(shù))膜兩側藥物濃度差、可利用的膜面積、藥物分子的通透系數(shù)(藥物分子的脂溶度)和細胞膜的厚度影響通透率血流量豐富、流速快時則膜兩側的藥物濃度差增大，跨膜速率提高；擴血管藥物吸收快，縮血管藥物吸收慢第二十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日第2節(jié)藥物的體內(nèi)過程藥物自進入機體至離開機體，經(jīng)歷4個過程： 吸收(absorption)

分布(distribution)ADME系統(tǒng)(過程)

代謝(metabolism)

排泄(excretion)在體內(nèi)(效應部位)形成和維持血藥濃度藥物作用開始快慢、作用強弱、持效久暫第二十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、吸收藥物自用藥部位進入血液循環(huán)的過程稱為吸收藥物只有經(jīng)吸收后才能發(fā)揮全身作用皮膚、粘膜局部用藥，腸腔內(nèi)發(fā)揮作用的藥物無需吸收，但仍可能被吸收靜脈注射不存在吸收理化性質、給藥途徑?jīng)Q定吸收速度（作用快慢）和程度(作用強弱)多數(shù)藥物的吸收過程屬被動轉運第二十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日給藥途徑：口服(peros,po)、舌下(sublingual)、直腸(rectal)、吸入(inhalation)、皮膚(transdermal)、肌內(nèi)注射(inramuscular,im)、皮下注射(subcutaneous,sc)、靜脈注射(intravenous,iv)等吸收快慢的順序：吸入、舌下、直腸、肌內(nèi)注射、皮下注射、口服、皮膚吸收程度：吸入、舌下、直腸、im、sc較完全，口服次之，完整的皮膚不易通過多數(shù)藥物第二十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日(一)口服最常用給藥方便，多數(shù)藥物能充分吸收(簡單擴散)通過胃腸粘膜毛細血管吸收，弱酸性藥物雖可在胃中吸收，大部分仍在腸中吸收影響因素：飲水量、空腹與否、胃腸蠕動度、pH、內(nèi)容物的理化性質、酸、酶、腸道菌群、藥物顆粒大小首過(關)消除

(firstpasselimination)，也稱首過(關)代謝(firstpassmetabolism)或首過(關)效應(firstpasseffect)第二十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日指藥物制劑口服后首次經(jīng)門靜脈系統(tǒng)到達全身循環(huán)前，經(jīng)受肝臟、腸壁細胞代謝滅活，或由膽汁排泄過多，使進入全身血循環(huán)內(nèi)的有效藥物量減少，這種作用稱為首過(關)消除胃腸道外給藥，在首次達到作用部位或靶器官之前，如部分藥物在肺內(nèi)排泄或代謝，也是一種首過(關)消除首過(關)消除多，則生物利用度低；加大用量時應注意其代謝物的毒性和消除過程第二十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日圖2-6口服、舌下、直腸、吸入用藥后與首關效應的關系第二十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日(二)吸入

肺泡表面積大，與血液只隔肺泡上皮和毛細血管內(nèi)皮，血流量大，藥物只要能到達肺泡，吸收極其迅速氣態(tài)麻醉藥、治療性氣體可吸入給藥，容易氣化的藥物可霧化吸入，難溶的色甘酸鈉可制成5m的極微細粉末吸入以氣霧劑解除支氣管痙攣則屬局部用藥第二十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日(三)舌下給藥

由血流豐富的頰粘膜吸收，直接進入全身循環(huán)，避免口服后的首過消除，比口服小得多的劑量即有效如硝酸甘油應舌下給藥而不能口服

(四)局部用藥

皮膚、眼、鼻、咽喉、陰道、直腸等部位用藥以產(chǎn)生局部作用但多數(shù)直腸給藥是為了產(chǎn)生吸收作用硝酸甘油軟膏等經(jīng)皮膚給藥以維持較長時間的血藥濃度，屬全身給藥第二十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日(五)注射給藥

靜脈注射直接入血，作用迅速；以很高的濃度、極快的速度到達靶器官，也最危險藥物水溶液肌內(nèi)注射，通過毛細血管內(nèi)皮細胞膜脂質層(簡單擴散)和上皮細胞間隙(濾過)進入血內(nèi)，吸收快而完全。油溶藥物肌內(nèi)注射可減慢吸收而起存儲作用，以較高血藥濃度維持較長時間皮下注射吸收途徑同肌內(nèi)注射，但吸收較慢，刺激性藥物可引起劇痛動脈內(nèi)和鞘內(nèi)注射為特殊給藥途徑，以在特定的靶器官產(chǎn)生較高的藥物濃度第三十頁，共七十八頁，2022年，8月28日二、分布

藥物從血液向組織、細胞間液和細胞內(nèi)液轉運的過程稱分布(distribution)，大部分藥物的分布屬于被動轉運影響因素：藥物與血漿蛋白和組織蛋白的結合能力毛細血管通透性、器官和組織的血流量藥物的脂溶性、pKa、局部pH轉運載體的數(shù)量和功能狀態(tài)特殊組織膜的屏障作用第三十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日(一)血漿蛋白的結合藥物與血漿蛋白結合形成結合型藥物(bounddrug)，與游離型藥物(freedrug)同時存在于血液中，并以一定百分數(shù)的結合率達到平衡弱酸性藥物主要與白蛋白結合；弱堿性藥物與白蛋白、脂蛋白、β-球蛋白及1酸性糖蛋白結合藥物和血漿蛋白的結合符合：

[DP]/[PT]=[D]/(KD+[D])血漿蛋白結合率的決定因素：游離型藥物濃度、血漿蛋白量和藥物與血漿蛋白的親和力(解離常數(shù)KD值)第三十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日特點與意義藥物與血漿蛋白的結合是疏松的、可逆的，結合型藥物與游離型藥物處于動態(tài)平衡結合型藥物不能跨膜轉運，暫時貯存于血液中；不呈現(xiàn)藥理活性；不易穿透毛細血管壁；不能通過血腦屏障；不被代謝滅活；不經(jīng)腎排泄只有游離型藥物能跨膜轉運并發(fā)揮藥理活性特異性低，在同一結合點上的與血漿蛋白結合率都很高的藥物，可發(fā)生競爭性置換，使游離型藥物濃度劇增，如保泰松與華發(fā)林血漿蛋白結合率高的藥物在結合部位達到飽和后，如稍增藥量，可使血漿游離藥物大增血漿蛋白含量過低或變質，可增加游離藥物第三十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日(二)器官血流量組織器官的血流量和膜的通透性決定藥物的分布速度血流豐富的器官(肝、腎、肺、腦等)藥物分布較快，尤其是在早期，隨后還可再分布如靜脈注射麻醉藥硫噴妥鈉，首先分布到血流量大的腦組織發(fā)揮作用，隨后由于其脂溶性高又向血流量少的脂肪組織轉移，使病人迅速蘇醒，這種現(xiàn)象稱為藥物在體內(nèi)的再分布(redistribution)

第三十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日(三)組織細胞結合藥物與某些組織細胞成分具有特殊的親和力，使這些組織中的藥物濃度高于血漿游離藥物濃度，使藥物的分布具有一定的選擇性碘集中在甲狀腺，鈣沉積于骨骼，肝內(nèi)氯喹濃度高，慶大霉素與角質蛋白親和力強藥物在體內(nèi)的一種貯存方式，如脂肪組織是脂溶性藥物的巨大儲庫，如硫噴妥鈉不可逆結合則引起毒性反應，如四環(huán)素引起小兒生長抑制、牙齒變黃或畸形第三十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日(四)體液的pHpH

7.0pH

7.4

細胞外，弱酸性藥物解離增多，細胞外液濃度高于細胞內(nèi)液；升高血液pH可使弱酸性藥物由細胞內(nèi)向細胞外轉運；降低血液pH則使弱酸性藥物向細胞內(nèi)轉移弱堿性藥物則相反

如巴比妥類中毒時以碳酸氫鈉堿化血液和尿液第三十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日(五)體內(nèi)屏障1.血腦屏障(blood-brainbarrier)是血液與腦細胞、血液與腦脊液、腦脊液與腦細胞之間的三種隔膜的總稱

腦組織內(nèi)的毛細血管內(nèi)皮細胞緊密相連，內(nèi)皮細胞之間無間隙，毛細血管外表面為星形膠質細胞包圍只有脂溶性高的藥物才可以簡單擴散的方式通過血腦屏障新生兒血腦屏障發(fā)育未全，易受藥物影響血腦屏障的通透性可改變，腦膜炎時，對青霉素的通透性增高第三十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日2胎盤屏障(placentalbarrier)胎盤絨毛與子宮血竇之間的屏障稱胎盤屏障胎盤對藥物的轉運其實并無屏障作用幾乎所有的藥物都能穿透胎盤進入胎兒體內(nèi)孕婦應禁用致畸或對胎兒有毒性的藥物3血眼屏障(blood-eyebarrier)是血液與視網(wǎng)膜、血液與房水、血液與玻璃體屏障的總稱吸收入血的藥物在房水、晶狀體和玻璃體等組織的濃度遠低于血液宜局部用藥，滴眼或眼周邊注射脂溶性或小分子藥物較易通過第三十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日三、代謝(一)藥物代謝的作用藥物在體內(nèi)所發(fā)生的化學結構的改變，即藥物轉化(transformation)，或稱生物轉化，又稱藥物代謝(metabolism)藥物作為一種異物進入體內(nèi)后，機體動員各種機制使藥物從體內(nèi)消除代謝是藥物在體內(nèi)消除的重要途徑藥物代謝途徑的多種性不同種族和個體間可有不同途徑和程度的代謝代謝形式，決定于給藥劑量、藥物相互作用、機體的肝、腎功能第三十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日生物轉化的意義藥物經(jīng)轉化后，藥理作用減弱或消失(失活)藥理作用可發(fā)生活化，出現(xiàn)作用(如抗癌藥)代謝產(chǎn)物仍保持母體原有的藥理學活性，但強度可能改變，作用或毒性增強(包括致突變、致癌、致畸)轉化也是藥物自機體消除的方式之一第四十頁，共七十八頁，2022年，8月28日(二)藥物代謝部位代謝器官肝臟為主胃腸道、肺、腎、皮膚亞細胞水平內(nèi)質網(wǎng)、線粒體、胞質液、溶酶體、核膜和質膜上的藥物代謝酶代謝環(huán)節(jié)經(jīng)肝微粒體混合功能氧化酶(非特異性)通過特異性細胞酶催化不經(jīng)酶促而自動發(fā)生

第四十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日(三)藥物代謝步驟代謝:在組織器官上多數(shù)在吸收入血后，腎排泄前少數(shù)發(fā)生在腸腔和腸壁細胞內(nèi)，等代謝:在化學反應中I相(phaseI)反應：氧化、還原、水解引入或脫去功能基團成極性增高的代謝產(chǎn)物代謝物無活性或有活性；多數(shù)進入II相反應II相(phaseII)反應：結合與葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等結合高度極性的結合物，經(jīng)尿排泄；不均無活性I相和II相反應先后進行，但異煙肼先II相反應

第四十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日(三)細胞色素P450單氧化酶系名稱：細胞色素P450，肝藥酶，單加氧酶概念：細胞色素P450(cytochromeP450，CYP450)為一類亞鐵血紅素-硫醇鹽蛋白的超家族，它參與內(nèi)源性物質和包括藥物、環(huán)境化合物在內(nèi)的外源性物質的代謝存在部位：哺乳動物的微粒體和線粒體肝細胞內(nèi)質網(wǎng)的脂質中，肝外反應過程：形成Fe2+；復合物；氧化型藥物釋出

第四十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日分類：根據(jù)氨基酸序列的同一性分為17個家族、許多亞家族、單一同工酶，分別用阿拉伯數(shù)字、大寫英文字母和阿拉伯數(shù)字表示寫法：CYP表示酶蛋白或mRNA，cyp則表示編碼酶蛋白的基因意義：人類肝中與藥物代謝有關的是CYP3、CYP2C，如CYP3A4代謝1/30的藥物，其它則涉及類固醇激素、脂肪酸、維生素等內(nèi)源性物質的合成和降解，CYP2D6酶活性差異大特點：活性有限，易發(fā)生競爭性抑制不穩(wěn)定，個體差異大(先天性、年齡、營養(yǎng)、疾病)易受藥物的誘導或抑制第四十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日(五)藥物代謝酶的誘導與抑制參與I相反應的CYP450氧化酶和Ⅱ相反應的結合酶的活性可因某些藥物(如巴比妥類、格魯米特、苯妥英鈉、卡馬西平、灰黃霉素、利福平)的反復應用而被誘導，加速肝微粒體酶合成或減慢其降解，使酶活性增高，引起合用的底物藥物代謝速率加快，藥理作用和毒性反應可減弱或增強(有活性代謝物時)具有遺傳多態(tài)性特征的藥物代謝酶的被誘導程度受其表型和基因型多態(tài)性的制約第四十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日有些藥物本身為其誘導的藥物代謝酶的底物，反復應用后，使藥物代謝酶的活性增高，其自身代謝也加快，這一作用稱自身誘導，如苯巴比妥、格魯米特、甲丙氨酯、苯妥英、保泰松自身誘導使用量越來越大而產(chǎn)生耐受性有些藥物(如氯霉素、異煙肼、別嘌醇、西咪替丁)可抑制肝微粒體酶活性，導致同時應用的酶底物藥物代謝減慢

第四十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日四、排泄排泄(excretion)是藥物原形或其代謝產(chǎn)物通過排泄器官或分泌器官排出體外的轉運過程，大多數(shù)藥物的排泄屬于被動轉運排泄途徑：腎、肺、膽、腸道及腺體(乳腺、唾液腺、汗腺)排泄是大多數(shù)藥物自體內(nèi)消除的重要方式根據(jù)排泄程度和速度，按一定間隔時間給一定量藥物；利用轉運特點可加速或延緩排泄利用藥物在排泄器官的濃度較高治療其疾病如鏈霉素治療泌感；如藥物損害排泄器官，則高濃度影響更大，尤其功能不全時第四十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日(一)腎臟排泄排泄方式：腎小球濾過，腎小管分泌經(jīng)腎小球濾過的藥物經(jīng)腎小管重吸收(對已經(jīng)進入尿內(nèi)藥物的回收再利用過程)后，將剩下的藥物排出，屬于被動轉運1.腎小球濾過濾過對象：游離型藥物及其代謝產(chǎn)物

(除外與血漿蛋白結合的結合型藥物)影響濾過速度的因素藥物分子量血漿藥物濃度腎小球濾過率：與藥物濾過速度有密切關系第四十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日2.7藥物自腎臟排泄過程的示意圖第四十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日2.腎小管分泌藥物經(jīng)近曲或遠曲小管分泌入腎小管而排出屬主動轉運特異性轉運機制：葡萄糖、氨基酸非特異性轉運機制分泌陰離子(酸性藥物離子)陽離子(堿性藥物離子)經(jīng)同一機制分泌的藥物可競爭轉運載體而發(fā)生競爭性抑制，可使療效增強或毒性增加，如丙磺舒與青霉素，氫氯噻嗪與尿酸與近曲小管上的主動轉運載體的親和力高于與血漿蛋白的親和力腎小管分泌藥物的速度不受血漿蛋白結合的影響第五十頁，共七十八頁，2022年，8月28日3.腎小管重吸收遠曲小管細胞以被動擴散方式對腎小管內(nèi)藥物重吸收腎小管腔尿和血漿間的藥物濃度差抵達遠曲小管時尿中藥物被濃縮近曲小管的主動分泌只有分子型藥物的濃度差對重吸收過程起作用血、尿pH，藥物pKa尿液酸性增高時，堿性藥物解離增多，重吸收減少，酸性藥物則相反；尿液堿性增高時相反腎功能受損時，主要經(jīng)腎排泄的藥物消除減慢第五十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日(二)消化道排泄胃腸通過胃腸道壁脂質膜自血漿內(nèi)以被動方式排入胃腸腔內(nèi)腸上皮細胞膜的P-糖蛋白直接將藥物及其代謝產(chǎn)物從血液內(nèi)分泌排入腸道血內(nèi)堿性藥物濃度很高時，消化道排泄極重要，如嗎啡中毒洗胃第五十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日膽道被分泌到膽汁內(nèi)的藥物及其代謝產(chǎn)物經(jīng)由膽道及膽總管進入腸腔，隨糞便排泄經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收，經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)，這種肝臟、膽汁、小腸間的循環(huán)稱肝腸循環(huán)

(hepatoenteralcirculation)(腸肝循環(huán))較大藥量反復進行腸肝循環(huán)可延長藥物的半衰期和作用維持時間；中斷肝腸循環(huán)，半衰期和作用時間均可縮短強心苷中毒后，口服考來烯胺，可在腸內(nèi)和強心苷形成絡合物，加快其從糞便中排泄第五十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日(三)其它途徑汗腺、唾液腺、淚腺，通過腺上皮細胞被動擴散，與脂溶性和pH有關；也可以主動轉運方式分泌入腺體導管內(nèi)，并可重吸收乳汁(酸度較高)，堿性藥物在乳汁內(nèi)的濃度較血漿內(nèi)濃度略高；非電解質類(如乙醇、尿素)易進入乳汁頭發(fā)、皮膚第五十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日一、藥物消除動力學(一)一級消除動力學一級消除動力學(first—ordereliminationkinetics)是體內(nèi)藥物在單位時間內(nèi)消除的藥物百分率不變，也就是單位時間內(nèi)消除的藥物量與當時血漿藥物濃度成正比，血漿藥物濃度高，單位時間內(nèi)消除的藥物多，血漿藥物濃度降低，單位時間內(nèi)消除的藥物也相應減少，又叫定比消除一級動力學消除的藥-時曲線在坐標圖上作圖時呈曲線，在半對數(shù)坐標圖上則為直線，呈指數(shù)衰減，一級動力學過程也稱線性動力學過程(1inearkinetics)第二節(jié)體內(nèi)藥量變化的時間過程第五十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日一級動力學消除引起的血漿藥物濃度的衰減規(guī)律：dC/dt=-keCC為體內(nèi)可消除的藥物，ke為消除速率常數(shù)(eliminationrateconstant)，反映體內(nèi)藥物的代謝和排泄速率，負值表示藥物經(jīng)消除而減少；t為時間在t時的藥量Ct與初始藥量(t=0時)C0的關系：

Ct＝C0-ketlgCt=-ket/2.303+lgC0以最小二乘法算出斜率，根據(jù)斜率＝-ke/2.303求出ke值，根據(jù)回歸方程求出該直線的截距即lgC0

第五十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日第五十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日(二)零級消除動力學零級消除動力學(zero-ordereliminationkinetics)是藥物在體內(nèi)以恒定的速率消除，即不論血漿藥物濃度高低，單位時間內(nèi)消除的藥物量不變，又叫定量消除在半對數(shù)坐標圖上的藥-時曲線的下降部分呈曲線，又稱非線性動力學(nonlinearkinetics)，通常是由藥物在體內(nèi)的消除能力達到飽和所致零級動力學的計算公式為：

dC/dt=k0k0為零級消除速率常數(shù)(zeroeliminationrateconstant)第五十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日

經(jīng)積分得：

Ct=-k0t+C0

上式為一直線方程，表明體內(nèi)藥物消除速度與初始濃度無關(三)混合消除動力學一些藥物在體內(nèi)可表現(xiàn)為混合消除動力學，符合米-曼(Michaelis—Menten)方程式：

dC/dt=VmaxC/Km+C

式中Vmax為最大消除速率；Km為米氏(Michaelis-Menten)常數(shù)，是在50%最大消除速率時的藥物濃度；C為藥物濃度第五十九頁，共七十八頁，2022年，8月28日

當Km>>C時，即體內(nèi)藥物消除能力遠大于藥物量時，C可以忽略不計，此時dC/dt=-VmaxC/Km，即Vmax/Km=ke,而成為一級動力學消除當C>>Km,即體內(nèi)藥物量超過了機體的代謝能力，則Km可以忽略不計，此時dC/dt=-Vmax，表明體內(nèi)消除藥物的能力達到飽和，機體在以最大能力消除藥物，即為零級消除動力學過程

第六十頁，共七十八頁，2022年，8月28日消除半衰期藥物消除半衰期(halflife，tl/2)指血漿藥物濃度下降一半所需要的時間,其長短可反映體內(nèi)藥物消除速度按一級動力學消除的藥物tl/2=0.693/ke,是一個常數(shù)，僅取決于ke值，不受初始濃度和給藥劑量的影響按零級動力學消除的藥物tl/2=0.5C0/k0,與血漿初始濃度呈正比二、藥物代謝動力學重要參數(shù)

第六十一頁，共七十八頁，2022年，8月28日

第六十二頁，共七十八頁，2022年，8月28日

第六十三頁，共七十八頁，2022年，8月28日半衰期的意義1根據(jù)tl/2確定給藥間隔時間2根據(jù)tl/2預計連續(xù)給藥后達到穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度的時間和停藥后藥物從體內(nèi)消除所需的時間第六十四頁，共七十八頁，2022年，8月28日清除率(Clearance,CL)

指機體消除器官在單位時間內(nèi)從體內(nèi)清除表觀分布容積的部分，即單位時間內(nèi)有多少毫升(升)血漿中所含藥物被機體清除實際上是總清除率(totalbodyclearance)：體內(nèi)肝臟、腎臟及其他所有消除器官清除藥物的總和。也稱血漿清除率，因根據(jù)血漿藥物濃度計算的器官清除率：僅計算某一器官在單位時間內(nèi)能將多少容積(L,mL)血漿中的藥物清除，稱該器官清除率，如CLH、CLR第六十五頁，共七十八頁，2022年，8月28日清除率計算公式：

CL=A/AUC0

A為體內(nèi)藥物總量一級消除動力學時，單位時間內(nèi)消除恒定百分率的藥物，清除率也是一個恒定值零級消除動力學時，單位時間內(nèi)清除的藥物量恒定不變，清除率是可變的第六十六頁，共七十八頁，2022年，8月28日表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution,Vd)是理論上或計算所得的表示藥物應占有的體液容積(以L或L/kg表示)當血漿和組織內(nèi)藥物分布達到平衡后，體內(nèi)藥物按此時的血漿藥物濃度在體內(nèi)分布時所需體液容積稱Vd。由于藥物在體內(nèi)的不均勻分布，Vd并非一個真正的空間容積，它只是當藥物在體內(nèi)所有部分都是按血漿藥物濃度均勻分布(即一室模型)時所需的容積第六十七頁，共七十八頁，2022年，8月28日

Vd＝A/C0(L或L/kg)A為體內(nèi)藥物總量，C0為血漿和組織內(nèi)藥物達到平衡時的血漿藥物濃度Vd變化范圍很大(8-13000L/kg)影響因素：藥物的pKa、血漿蛋白及組織蛋白結合率、脂肪組織內(nèi)的分布第六十八頁，共七十八頁，2022年，8月28日

Vd的意義：根據(jù)藥物的Vd，可計算產(chǎn)生期望藥物濃度(C)所需要的給藥劑量(藥物100%被利用時，A等于劑量),或從血漿濃度計算出機體內(nèi)的藥物總量根據(jù)Vd的大小，可估計藥物的分布范圍Vd=5L分布于血漿Vd=10L-20L細胞外液Vd=40L全身體液(細胞內(nèi)、外液)Vd=>100L集