應(yīng)激性潰瘍及其防治策略煙臺(tái)2006.11

應(yīng)激性潰瘍及其

防治策略2005.3.281應(yīng)激性潰瘍(StressUlcer，SU)是機(jī)體在嚴(yán)重應(yīng)激狀況下發(fā)生的急性胃和十二指腸黏膜的糜爛，嚴(yán)重者可以并發(fā)出血(SUB)。合并SUB的重癥病人，其死亡率可高達(dá)80%。2005.3.282在休克、創(chuàng)傷、燒傷、重癥感染、重要臟器功能衰竭，以及多器官功能障礙綜合征(MODS)等嚴(yán)重應(yīng)激情況下，患者在數(shù)小時(shí)到數(shù)天內(nèi)即可發(fā)生SU，內(nèi)鏡檢查：此類患者SU的發(fā)生率幾乎可以高達(dá)100%，SUB發(fā)生率為2%～10%。SU發(fā)生率2005.3.283危重患者SU發(fā)生率顱腦創(chuàng)傷

10.4%～73.6%大面積燒傷

18.9%～37.0%腦血管意外

14.7%～55.6%MODS

43.5%～85.0%2005.3.284年齡65歲以上，特別是合并糖尿病者嚴(yán)重?zé)齻娣e>30%嚴(yán)重感染彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)嚴(yán)重創(chuàng)傷和大型手術(shù)休克或持續(xù)低血壓狀態(tài)SU的高危因素2005.3.285長(zhǎng)期應(yīng)用損傷胃粘膜的藥物心腦血管意外其他各種嚴(yán)重疾患如中毒等急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)行機(jī)械通氣3d以上MODSSU的高危因素2005.3.286SU發(fā)病機(jī)制中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82(14):1000-1001胃粘膜屏障功能削弱胃粘膜損傷因子作用增強(qiáng)神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)通常認(rèn)為應(yīng)激狀態(tài)下三大因素對(duì)SU的形成起主要作用2005.3.287各種原因引起胃粘膜微循環(huán)障礙，導(dǎo)致粘膜屏障功能降低。中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82(14):1000-1001①胃粘膜屏障功能削弱2005.3.288主要是胃酸分泌異常增加其次是胃蛋白酶原分泌增多，以及各類炎性介質(zhì)的過(guò)度釋放。②胃粘膜損傷因子作用增強(qiáng)中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82(14):1000-10012005.3.289下丘腦、室旁核和邊緣系統(tǒng)是應(yīng)激調(diào)節(jié)中樞，如功能異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂及甲狀腺素釋放激素(TRH)、5羥色胺(5-HT)、兒茶酚胺等中樞性介質(zhì)過(guò)量釋放，從而引發(fā)SU。③神經(jīng)內(nèi)分泌失調(diào)中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82(14):1000-10012005.3.2810

SU下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)機(jī)體嚴(yán)重的應(yīng)激反響交感神經(jīng)強(qiáng)烈興奮導(dǎo)致SU的各種誘因TRH、5-HT、兒茶酚胺增多胃腸黏膜缺血、黏液分泌減少迷走神經(jīng)興奮胃酸、胃蛋白酶增多2005.3.2811胃液(pH≈2)粘液-碳酸氫鹽屏障(pH≈7.4)粘液胃粘液-碳酸氫鹽屏障碳酸氫鹽2005.3.2812SU起病隱襲，局部患者出現(xiàn)噯氣、反酸、腹痛、腹脹等，但多無(wú)明顯臨床病癥，往往在出現(xiàn)嘔血/黑便后才被發(fā)現(xiàn)，因此SUB常為SU的首發(fā)病癥及主要表現(xiàn)。SU臨床表現(xiàn)2005.3.2813SU一般發(fā)生于燒傷、膿毒癥后的3～5d創(chuàng)傷和大手術(shù)后的7～10d腦血管病變和心梗的數(shù)小時(shí)至2周的時(shí)間內(nèi)2005.3.2814病情愈重，發(fā)病率越高一旦并發(fā)SUB，死亡率很高一般無(wú)明顯前驅(qū)病癥主要臨床表現(xiàn)：出血、嚴(yán)重可致休克黏膜病變多數(shù)在7～14d內(nèi)恢復(fù)SU臨床特點(diǎn)2005.3.2815主要依靠病史和臨床表現(xiàn)，對(duì)具有發(fā)生SU高危因素且出現(xiàn)噯氣、反酸、腹痛等病癥的患者，應(yīng)該高度警惕SU的可能性。胃鏡檢查及X線鋇餐透視為確診的重要手段。SU的診斷2005.3.2816凡在嚴(yán)重應(yīng)激狀況下突然出現(xiàn)嘔血、黑便甚至休克者，應(yīng)首先考慮SUBSUB的診斷輔助檢查胃鏡檢查

陽(yáng)性率80%～90%選擇性動(dòng)脈造影

陽(yáng)性率50%～77%X線鋇餐透視

有活動(dòng)性出血不宜進(jìn)行放射性核素掃描

2005.3.2817病變形態(tài)

缺血、充血水腫、糜爛、潰瘍、出血、穿孔。SU及SUB胃鏡特點(diǎn)病變部位

胃體最多，十二指腸、食管、空腸。2005.3.2818SU胃鏡所見(jiàn)2005.3.2819②處理原發(fā)疾病、終止病理環(huán)節(jié)①對(duì)高危人群進(jìn)行胃腸道早期監(jiān)護(hù)(一)一般性預(yù)防胃液

pH或胃黏膜pHi。胃液、嘔吐物、大便潛血。③維持血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定和水電酸堿平衡SU的預(yù)防與治療2005.3.2820刺激消化液和胃腸道激素的分泌，提高免疫功能，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)維持胃腸粘膜細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能的完整性，防止腸道細(xì)菌、內(nèi)毒素移位明顯減少腸源性感染的發(fā)生④早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)改善營(yíng)養(yǎng)狀況，防止并發(fā)癥2005.3.2821⑤應(yīng)用谷氨酰胺保護(hù)腸屏障功能防止內(nèi)毒素、菌群易位提高免疫功能免疫及胃腸細(xì)胞能量來(lái)源2005.3.2822呼吸衰竭(機(jī)械通氣超過(guò)72ｈ)凝血機(jī)制障礙，一年內(nèi)有消化性潰瘍或上消化道出血史脊髓損傷一般認(rèn)為，具有以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素以上的患者應(yīng)采取藥物預(yù)防措施GCS評(píng)分≤10(二)藥物的應(yīng)用SU的預(yù)防與治療2005.3.2823燒傷面積>35%器官移植，局部肝切除術(shù)多發(fā)傷(創(chuàng)傷程度積分≥16)肝腎功能嚴(yán)重不全應(yīng)用大劑量皮質(zhì)激素對(duì)確診或高度疑心為SU者應(yīng)立即進(jìn)行藥物治療2005.3.2824抗酸劑

氫氧化鋁凝膠、5%碳酸氫鈉質(zhì)子泵拮抗劑(PPI)

奧美拉唑(洛賽克)、蘭索拉唑、潘拖拉唑H2受體阻斷劑(H2-RA)

西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁黏膜保護(hù)劑

硫糖鋁、米索前列醇抑酸劑①抑酸、抗酸與胃粘膜保護(hù)劑SU的預(yù)防與治療2005.3.2825PPI的抑酸作用最強(qiáng)

其療效明顯優(yōu)于H2-RA、抗酸劑和黏膜保護(hù)劑H2-RA的療效稍優(yōu)于黏膜保護(hù)劑和抗酸劑

但醫(yī)源性肺炎的發(fā)生率較高2005.3.2826抗酸劑

已被黏膜保護(hù)劑取代，臨床應(yīng)用逐漸減少黏膜保護(hù)劑通過(guò)吸附胃蛋白酶和膽酸、改善胃黏膜血流、保護(hù)胃黏膜屏障來(lái)到達(dá)防治SU的目的。由于對(duì)胃內(nèi)酸度影響較小，因此其醫(yī)源性肺炎發(fā)生率低2005.3.2827胃粘膜保護(hù)劑

PPI

H2RA

西咪替丁

口服200mg或靜滴400mg，qid，連續(xù)4周雷尼替丁

口服150mg或靜滴50mg，bid，連續(xù)3周法莫替丁

口服20mg或靜滴20mg，bid，連續(xù)2周藥物具體使用方法洛賽克40mg靜滴，q12h，連續(xù)1～2周硫糖鋁1g，tid～qid，連續(xù)4～6周2005.3.282817.9%0胃內(nèi)pH<4胃內(nèi)pH>4201612840預(yù)防SU，胃內(nèi)pH一定要>4MartinLF，MaxMH，PolkHGJr.FailureofgastricpHcontrolbyantacidsorcimetidineinthecriticallyill;availd，1980，88(1)59-68潰瘍發(fā)生率%2005.3.2829不同胃內(nèi)pH時(shí)SUB發(fā)生率MartinLFetal.Surgery1980;88(1):59例數(shù)

SUB發(fā)生率(%)

pH<39例

55 077例

18 02005.3.2830預(yù)防應(yīng)激性潰瘍，全面持久抑酸是關(guān)鍵。2005.3.2831中國(guó)應(yīng)激性潰瘍防治建議中華醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì).應(yīng)激性潰瘍防治建議.中華醫(yī)學(xué)雜志2002;82(14):1000-1001對(duì)嚴(yán)重創(chuàng)傷、高危人群應(yīng)作為預(yù)防的重點(diǎn)，應(yīng)在疾病發(fā)生后靜脈滴注PPI(如洛賽克40mgq12h)，使胃內(nèi)pH迅速上升至4以上。2005.3.2832②微循環(huán)改善劑硝酸甘油莨菪堿類SU的預(yù)防與治療前列腺素E12005.3.2833SUB一旦發(fā)生病情兇險(xiǎn)，必須高度警惕、及早治療。一旦發(fā)現(xiàn)胃液呈咖啡色、鮮紅色或大便為柏油樣，即使生命體征平穩(wěn)，也應(yīng)立即開(kāi)始治療。SUB的治療2005.3.2834一般治療

適當(dāng)應(yīng)用止血?jiǎng)?，糾正凝血障礙加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)支持，大量出血者應(yīng)禁食放置胃管，充分引流胃液停用胃黏膜損害藥物維持有效血容量(輸血、補(bǔ)液)2005.3.2835迅速提高胃內(nèi)pH，使之>6藥物治療藥物治療的目的迅速止血并防止?jié)冞M(jìn)一步出血2005.3.2836pH對(duì)止血過(guò)程的影響GreenFW，etal，1978pH4.0以下纖維蛋白血栓溶解止血過(guò)程為高度pH敏感性反響，酸性環(huán)境不利止血pH6.8以下止血反響異常止血反響正常pH5.4以下血小板聚集及凝血不能pH6.0以下血小板解聚凝血時(shí)間延長(zhǎng)使胃內(nèi)pH持續(xù)維持在6以上可以持續(xù)阻止胃酸分泌使胃蛋白酶失活，穩(wěn)定已形成的血栓使凝血反響得以正常進(jìn)行局部恢復(fù)血小板聚集功能2005.3.2838病灶處血栓形成是止血的關(guān)鍵，而胃蛋白酶可以溶解血栓，但胃蛋白酶的活性呈pH依賴性。胃蛋白酶在pH為1～4時(shí)才有活性，pH為4～6時(shí)失活，pH>6時(shí)被徹底破壞。2005.3.2839

pH1～4之間有兩個(gè)最適pH，

可溶解血栓

pH=4時(shí)

活性明顯降低

pH>6時(shí)

活性完全喪失AdaptedfromBerstad1970020406080100胃蛋白酶最大活性%1234胃液pHpH與胃蛋白酶活性2005.3.2840血小板的聚集對(duì)血栓形成起重要作用。血小板聚集也呈高度的pH依賴性，血小板在pH>6時(shí)才能聚集，血小板聚集的最正確狀態(tài)為pH7～8，血栓才能有效形成。因此，只有使胃液的pH持續(xù)>6才能控制SUB。2005.3.2841(FromgreenFW，etal，1978不同pH下血小板的聚集率0204060801007724130(pH)血小板聚集率(%)2005.3.2842在酸性環(huán)境中胃蛋白酶增強(qiáng)血小板解聚

將胃內(nèi)pH僅提高到4以上仍不夠理想010203040506070血小板解聚率(%)對(duì)照胃蛋白酶2005.3.2843藥物種類SUB的治療①PPI②H2RA

③黏膜保護(hù)劑④抗酸劑

⑤止血?jiǎng)?005.3.28442004年中國(guó)急性非靜脈曲張性上消化道出血診治指南明確指出:診斷明確后推薦使用大劑量PPI(如洛賽克80mg靜推后，以8mg/h輸注持續(xù)72h)①PPI洛賽克首劑80mg靜推后，40mg靜推，q8hSUB的治療2005.3.2845048121620±2.32(h)±1.63(h)洛賽克40mg，q8h洛賽克80mg+8mg/h24h胃內(nèi)pH>6的時(shí)間(P<0.006)兩種不同劑量洛賽克治療SUB比較研究LATERREPF，Horsmansomeprazoieincrticallyillpatients:arandomized，，29:1931-52005.3.284605152025治療后3d內(nèi)治療后7d內(nèi)治療后30d內(nèi)洛賽克顯著減少SUB再出血率10再出血率(%)洛賽克80mg+8mg/h撫慰劑LauJY,SungJJ,LeeKK,etal..Effectofintravenousomeprazoleonrecurrentbleedingafterendoscopictreamentofbleedingpepticulcers.NEnglJMed.2000,343:310-6P2005.3.2847Davidsonetal.DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1996;22(12):1173-85.2040608010080604020100

奧美拉唑膠囊(海南三葉)奧克(常州制藥)遼寧錦州洛賽克降解物含量%活性成分%洛賽克與仿制品

活性成分的穩(wěn)定性與降解程度的比較020406080100有效率%53%中華內(nèi)科雜志1999；38：533-536奧美拉唑膠囊?jiàn)W克洛賽克74%100%三種藥物最高血藥濃度比較2005.3.2849洛賽克*********0123456780123456789101112131415161718192021222324Time(h)pH奧克奧美拉唑膠囊中華內(nèi)科雜志1999；38：533-536三種藥物24h內(nèi)平均胃內(nèi)pH*p<0.05、**洛賽克起效快速起效：服藥后pH升至4以上并持續(xù)至少30min中華內(nèi)科雜志1999；38：533-536各組之間具有高度顯著性差異P<0.001)1002003004005000150min366min486min洛賽克奧克奧美拉唑(河南)2005.3.28512005.3.2852西咪替丁200mg靜滴，q6h雷尼替丁50mg靜滴，q8h法莫替丁20mg靜滴，bid②H2RASUB的治療2005.3.2853PPI與H2RA預(yù)防SUB效果比較LevyMJetal.DigDisSci.1997;42:1255-1259.%Patients2005.3.2854不同藥物具有不同的胃內(nèi)酸度控制ChineseJournalofDigestiveDiseases2001;2;13-162005.3.2855洛賽克、H2拮抗劑比較洛賽克H2受體拮抗劑抑制質(zhì)子泵(泌酸的最終環(huán)節(jié))

拮抗組胺受體，對(duì)胃泌素和乙酰膽堿受體無(wú)作用作用強(qiáng)大，完全阻止各種抑酸能力有限刺激引起的胃酸分泌持續(xù)用藥無(wú)耐受性

迅速產(chǎn)生耐受性作用持久、遞增，3~5d用藥12h后作用減弱、后達(dá)穩(wěn)態(tài)增加劑量不能克服

胃內(nèi)pH維持平穩(wěn)胃內(nèi)pH波動(dòng)較大DavidC.Metz，MDUniversityofPennsylvania2005.3.2856丙谷胺雷尼替丁哌侖西平GH2MPPH+K+壁細(xì)胞PPI不同抑酸劑的作用機(jī)理2005.3.2857胃管內(nèi)注入，q3～4h，30ml/次，注入后夾閉胃管30min，使胃內(nèi)pH>6q4～6h，1g/次SUB的治療③粘膜保護(hù)劑--硫糖鋁④抗酸劑--

5%碳酸氫鈉溶液2005.3.2858腎上腺素1～2mg+冰水50ml/次，3～4次/d，胃管注入，多用于出血量較大時(shí)凝血酶500～1000U胃管內(nèi)注入，4～6次/d⑤局部止血?jiǎng)?-凝血酶、腎上腺素SUB的治療2005.3.285943歲，女性，因車禍傷入院低血容量性休克診斷腹部外傷胃破裂十二指腸破裂兩側(cè)腎臟搓裂傷ARDS胰腺搓裂傷多處軟組織搓裂傷2005.3.2860術(shù)后發(fā)生MODS、腎性高血壓并反復(fù)SUB在應(yīng)用質(zhì)子泵拮抗劑、黏膜保護(hù)劑、止血?jiǎng)┘吧L(zhǎng)抑素的同時(shí)局部應(yīng)用凝血酶，胃腔內(nèi)雖形成大量的血凝塊，但出血并未停止2005.3.2861其他治療不變，改凝血酶為腎上腺素2mg+冰水50ml，q6h，胃管注入。24h后出血明顯減少，72h后出血根本停止，腎上腺素+冰水連續(xù)應(yīng)用10d2005.3.28622005.3.2863③生長(zhǎng)抑素抑制胃酸、胃蛋白酶及胃泌素的釋放分泌收縮內(nèi)臟血管，降低門脈壓力，減少出血減少組胺等應(yīng)激性因素的作用刺激胃黏液釋放，保護(hù)胃粘膜SUB的治療2005.3.2864善寧

皮下注射，q8～q6h思他寧

250ug靜脈注射，然后250ug/h靜滴和寧

250ug靜脈注射，然后250ug/h靜滴2005.3.2865生長(zhǎng)抑素治療SUB的臨床效果0246810輸血量止血時(shí)間生長(zhǎng)抑素雷尼替丁生長(zhǎng)抑素控制SUB效果優(yōu)于雷尼替丁JLBalibreaCancereetal12PP2005.3.28662005.3.2867男，78歲，大面積心梗合并呼衰于2005年2月14日入院。既往有喘息性支氣管炎、慢阻肺、胰腺炎和冠心病史。呼吸機(jī)輔助呼吸，后行氣管切開(kāi)。治療中曾先后3次發(fā)生SUB，并發(fā)MODS(心、肺、腎、消化道)。2005.3.2868肝素抗凝，500U/h，48h后出現(xiàn)柏油樣便，血色素從13g降至8g，大便潛血(+++)凝血酶500U，

q6h胃管注入洛賽克40mg，q8h靜脈推注硫糖鋁1g，q6h胃管注入3d后出血停止，5d停凝血酶，洛賽克q8h和q12h分別應(yīng)用7d，硫糖鋁應(yīng)用21d第一次SUB及治療2005.3.2869因肺內(nèi)感染給予抗生素控制感染，3d后出現(xiàn)柏油樣便，血色素從12g降至8g，大便潛血(+++)第二次SUB及治療2d