不對(duì)稱氧化反應(yīng)

關(guān)于不對(duì)稱氧化反應(yīng)第1頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二一、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)1、基本概念；2、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的特點(diǎn)：3、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的機(jī)理：4、

2,3—環(huán)氧醇的開環(huán)反應(yīng)；5、Payne重排后開環(huán)。

第2頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）基本概念：

烯丙醇及其衍生物在鈦酸酯參與下的不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)稱為Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)，簡(jiǎn)稱為AE反應(yīng)(asymmetricepoxidation)。

1980年，由SharplessK.B.等研究發(fā)現(xiàn)。第3頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（2）基本化學(xué)反應(yīng)：第4頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

應(yīng)用過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）為氧供體，四乙氧基鈦[Ti(OPri)4]和酒石酸二烷基酯（DET，常用的是酒石酸二乙酯）為催化劑，使各種烯丙伯醇衍生物發(fā)生不對(duì)稱過氧化。

化學(xué)產(chǎn)率為70-90%，光學(xué)產(chǎn)率大于90%。

第5頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（3）基本化學(xué)試劑：氧化劑：

過氧叔丁醇（t-BuOOH，TBHP）；催化劑：

四乙氧基鈦[Ti(OPri)4]，

酒石酸二烷基酯（DET）；反應(yīng)底物：

烯丙醇及其衍生物。第6頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（4）基本反應(yīng)過程：第7頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）合成手性環(huán)氧醇化合物；（2）得到的環(huán)氧醇可以進(jìn)行隨后的區(qū)域和立體控制的親核開環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過進(jìn)一步官能團(tuán)的變換，而獲得多種多樣對(duì)映體純的目標(biāo)化合物。在不對(duì)稱合成中的意義：第8頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)是一種通用的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室環(huán)氧化方法，其對(duì)映選擇性和催化性的本質(zhì)是：

通過選擇具有合適手性的酒石酸酯以及選用烯丙醇的Z-或E-幾何異構(gòu)體，可以構(gòu)建起所需要的環(huán)氧化產(chǎn)物

的絕對(duì)構(gòu)型。第9頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二AE反應(yīng)有利于產(chǎn)生1,2-反式產(chǎn)物。DIPT：酒石酸二異丙基酯第10頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

當(dāng)使用外消旋的烯丙基仲醇（1）時(shí)，對(duì)映體之一反應(yīng)較快。因此，就導(dǎo)致一個(gè)有速率差異的過程，它可以用來在一對(duì)對(duì)映體同時(shí)存在的情況下，選擇性的氧化其中的一個(gè)反應(yīng)活性較強(qiáng)的對(duì)映體。所以，可以利用Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)體系對(duì)外消旋的烯丙基仲醇進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分。第11頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的特點(diǎn)：

（1）簡(jiǎn)易性：所有的反應(yīng)組份都是廉價(jià)的，并且是商品化的；（2）可靠性：雖然大的R取代基是不利的，但對(duì)于大多數(shù)烯丙醇，反應(yīng)都能成功；第12頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（3）高光學(xué)純度：一般>90%d.e.，通常>95%d.e.；（4）對(duì)底物中的手性中心相對(duì)不敏感：在已帶有手性中心的烯丙醇底物中，手性鈦—酒石酸酯催化劑具有足夠強(qiáng)的非對(duì)映面優(yōu)先性，能夠克服手性烯烴底物所固有的非對(duì)映面優(yōu)先性的影響。第13頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二舉例說明:

對(duì)于AE反應(yīng)，E-取代的烯丙醇的反應(yīng)較相應(yīng)的Z-取代底物要快得多。手性E-烯丙醇A在(+)-DET存在下進(jìn)行環(huán)氧化，在15h內(nèi)能以大于20:1

的比例得到主要產(chǎn)物B；當(dāng)用(-)-DET反應(yīng)時(shí)，也能以大于20:1的非對(duì)映選擇性得到C。第14頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第15頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

然而，在Z-烯丙醇D的情況下，對(duì)于匹配對(duì)，要用2周時(shí)間以E:F=30:1的比例得到產(chǎn)物；而對(duì)于錯(cuò)配對(duì)，則以E:F=3:2的低得多的比例得到環(huán)氧化物。第16頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第17頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（5）產(chǎn)物的絕對(duì)構(gòu)型可以預(yù)見：對(duì)潛手性烯丙醇衍生物而言，迄今對(duì)于圖所示的規(guī)律尚未見有例外。（6）2,3-環(huán)氧醇作為中間體的多用性：新的選擇性轉(zhuǎn)化擴(kuò)大了該反應(yīng)的實(shí)用性和意義。第18頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的機(jī)理：

在Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)體系中，存在著多種Ti-酒石酸酯配合物，其中，以雙核配合物（見右圖）占主導(dǎo)地位。

第19頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第20頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

反應(yīng)經(jīng)過Ti（IV）混合型配合物A（帶有烯丙氧基和TBHP陰離子為配體）進(jìn)行，烷基過氧化物二齒配位于Ti(IV)中心而受到親電活化，氧轉(zhuǎn)移至烯鍵上產(chǎn)生了配合物B。第21頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在B中，Ti(IV)由環(huán)氧烷氧基和叔丁氧基配位；然后烷氧基被烯丙醇和TBHP取代而再生A，完成催化循環(huán)?？梢钥吹?，對(duì)映選擇性是由在Ti(IV)上的手性配體，通過決定配位的烯丙醇的構(gòu)象來控制的。

第22頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、2,3-環(huán)氧醇的開環(huán)反應(yīng)：

Sharpless環(huán)氧化反應(yīng)的最大應(yīng)用價(jià)值在于：

生成的環(huán)氧醇可以與多種親核試劑發(fā)生區(qū)域選擇性和立體選擇性開環(huán)反應(yīng)；而立體化學(xué)選擇性常常取決于底物中的官能團(tuán)或底物與試劑之間的配位作用。第23頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二環(huán)氧醇開環(huán)可能的方式：第24頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

2，3-環(huán)氧-1-醇(1)的開環(huán)可以發(fā)生在C2或C3位置上。此時(shí)，發(fā)生親核開環(huán)位置上的碳產(chǎn)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，分別得到1，3-二醇和1，2-二醇。第25頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在堿性條件下，也可以通過Payne重排，首先由結(jié)構(gòu)1轉(zhuǎn)變?yōu)槟┒谁h(huán)氧化合物2；此時(shí)，C2位構(gòu)型翻轉(zhuǎn)并且親核進(jìn)攻發(fā)生在Cl上。第26頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）

Ti(OPri)2(N3)2參與的親核開環(huán)：

在150mol%的Ti(OPri)4存在下，親核試劑（如仲醇、疊氮化物、硫醇和游離醇）主要進(jìn)攻2,3-環(huán)氧-1-醇（1）的C3位，C3發(fā)生構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。

具體開環(huán)方式見下圖：第27頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

Ti(OPrii)4的存在不僅增大了反應(yīng)的速度，而且提高了多種親核試劑對(duì)C3的位進(jìn)攻的選擇性。第28頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二Ti(OPri)2(N3)2開環(huán)舉例說明如下：第29頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

如圖所示：C3疊氮開環(huán)得到的主要產(chǎn)物是3-疊氨基-1，2-二醇（2）。

（2）經(jīng)過還原即是1，2-二醇-3-胺，其骨架可以作為合成一系列藥物分子的中間體。

第30頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用實(shí)例：第31頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二Greene采用此法，從順式肉桂醇（1）出發(fā)，經(jīng)過不對(duì)稱環(huán)氧化反應(yīng)和將末端羥基氧化成羧酸；再以重氮甲烷酯化，合成得到環(huán)氧化合物（2），76%-80%e.e.；接著以疊氮開環(huán)得到（3），經(jīng)過一系列反應(yīng)后，得到紫杉醇側(cè)鏈（4）。第32頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二反應(yīng)條件如下：第33頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在化學(xué)計(jì)量的Ti(OPri)4存在下，用等摩爾量的鹵素（Br2，I2）處理2，3-環(huán)氧醇，可以在溫和條件下，高通用性、高區(qū)域選擇性的合成得到鹵代醇。(2)X2—Ti(OPri)4參與的開環(huán)反應(yīng)：第34頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二舉例說明如下:第35頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第36頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

實(shí)現(xiàn)2,3-環(huán)氧醇區(qū)域選擇性開環(huán)的另一條途徑:通過將潛在的N—親核試劑或O—親核試劑連接到羥基上，從而利用其分子內(nèi)親核性的優(yōu)勢(shì)，進(jìn)行分子內(nèi)開環(huán)。例如：L—和D—鞘氨醇的對(duì)映選擇性合成。（3）由分子內(nèi)的親核試劑開環(huán)：第37頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二L—鞘氨醇的手性合成：第38頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

2,3-環(huán)氧醇（1）在DBU存在下用過量的CC13CN處理，得到的三氯亞胺酯（2）可用作N-親核試劑；化合物（2）用三乙基鋁處理，生成單一產(chǎn)物（3）[原來的環(huán)氧乙烷（2）或（3）中C3的構(gòu)型被反轉(zhuǎn)]；說明：第39頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

化合物（3）經(jīng)過酸水解得到（4）；

（4）用Li/NH3還原之后，得到了L-赤式鞘氨醇（5a），并以其三乙酸醋（5b）來表征。第40頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二D—鞘氨醇的手性合成：第41頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

為了制備所需的D-赤式異構(gòu)體D-5，由碳酸對(duì)硝基苯酯（2）經(jīng)過一鍋反應(yīng)制備芐基氨基甲酸酯（3）。用5摩爾量叔丁醇鉀處理N-親核試劑（3），生成所需的惡唑烷（4），Li/NH3裂解產(chǎn)生了D-赤式鞘氨醇D-5a。它也以三乙酸酯D-5b得到表征。第42頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在堿性條件下，親核開環(huán)可以通過Payne重排在C1位上發(fā)生，生成2，3-二醇。多種親核試劑（如：PhS-、BH4-、CN-、TsNH-等）可以用于此目的。5、Payne重排后開環(huán)：第43頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

這一合成途徑為手性碳水化合物的非對(duì)映選擇性合成提供了一個(gè)新的方法。例如：在四、五、六碳糖的合成中，不對(duì)稱環(huán)氧化和環(huán)氧醇的開環(huán)是關(guān)鍵步驟。第44頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二舉例說明：丁糖醇的制備第45頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

化合物1(2R，3S)和2(2S，3R)

，在質(zhì)子性溶劑中，與苯硫酚和氫氧化鈉反應(yīng)，發(fā)生環(huán)氧醇部分的堿催化Payne重排。重排時(shí)，C2的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)，PhS-進(jìn)攻發(fā)生在C1位上，生成蘇式二醇3和赤式二醇

4

。通過隨后的反應(yīng)分別轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的L-蘇糖醇和L-赤糖醇的四乙酸酯。第46頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二二、非官能團(tuán)化烯烴的不對(duì)稱氧化：

在有機(jī)合成中，非官能團(tuán)烯烴的不對(duì)稱環(huán)氧化問題難度更大，也更具有普遍性。此時(shí)，在烯烴與金屬配合物之間不易形成螯合物，因此，要實(shí)現(xiàn)底物反應(yīng)點(diǎn)上對(duì)映面選擇性更加困難。

下面介紹Salen配合物對(duì)簡(jiǎn)單烯烴的對(duì)映選擇性催化環(huán)氧化反應(yīng)。第47頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二內(nèi)容提要：1、基本合成反應(yīng)；2、金屬salen配合物—催化劑；3、合成試劑及要求；4、應(yīng)用舉例。第48頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二1、基本合成反應(yīng)：第49頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、金屬salen配合物—催化劑：第50頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在氧化劑存在的條件下，金屬salen配合物作為催化劑，具有將氧化錳（或其它過渡金屬）活化中間體中的氧向烯烴轉(zhuǎn)移的作用。這是一個(gè)與細(xì)胞色素氧化酶P-450作用類似的仿生過程。其設(shè)計(jì)思想來源于對(duì)P-450活性部位—金屬卟啉配合物的化學(xué)模擬，并引入手性因子。第51頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、合成試劑及要求：氧化劑：亞碘酰苯(PhIO，用于有機(jī)溶劑中)、次氯酸鈉水溶液(用于水作溶劑的反應(yīng))。金屬salen配合物：許多過渡金屬離子均可以制備催化劑，但是，以Mn(III)-salen配合物最為有效。底物：對(duì)于底物基本無特殊要求。第52頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、應(yīng)用舉例：（1）第53頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二催化劑結(jié)構(gòu)：第54頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二應(yīng)用舉例:(2)Tonabersat的合成：英國(guó)SmithkineBeechamPlc.

公司正在研究的抗偏頭痛新藥，II期臨床。作用機(jī)制為：抑制K+介導(dǎo)的電勢(shì)傳導(dǎo)和相關(guān)的NO的釋放。化學(xué)結(jié)構(gòu)見右圖：第55頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二合成關(guān)鍵步驟——烯鍵不對(duì)稱環(huán)氧化：第56頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第57頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二三、烯烴的不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)(AD):1、基本合成反應(yīng)：2、反應(yīng)體系簡(jiǎn)介；3、金雞納生物堿體系的面選擇性；4、作用機(jī)理；5、應(yīng)用舉例。第58頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二1912年Hoffman首次表明：在次級(jí)氧供體（例如：氯酸鉀、氯酸鈉）的存在下，使用催化量的四氧化鋨(OsO4)，烯烴可以發(fā)生順式催化雙羥基化反應(yīng)。

1980年，Sharpless首次報(bào)道了真正意義上的用四氧化鋨為雙羥基化試劑的烯烴不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)（AD反應(yīng)，或Sharpless雙羥基化反應(yīng)）：1、基本合成反應(yīng)：第59頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二雙羥基化基本合成反應(yīng)：第60頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二金屬鋨源：OsO4次級(jí)氧供體：過氧化氫、t-BuOOH、N-甲基嗎啉-N-氧化物、過碘酸鈉、O2、次氯酸鈉、鐵氰化鉀等。親核性配體：吡啶、叔胺等堿性物質(zhì)。例如：金雞納生物堿奎寧、奎尼定及其衍生物。溶劑：水或水性混合溶劑（非均相反應(yīng)）。2、反應(yīng)體系簡(jiǎn)介：第61頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（1）親核性配體舉例：第62頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二親核性配體設(shè)計(jì)思想：

通過大量的研究工作，人們總結(jié)出的親核性配體設(shè)計(jì)的經(jīng)驗(yàn)規(guī)律為：

配體與四氧化鋨配位結(jié)合越牢固，催化性配合物就越穩(wěn)定，最終產(chǎn)物的e.e.值就可能越高。

常用的親核性配體列表如下：第63頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第64頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第65頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二（2）標(biāo)準(zhǔn)化商用試劑：

將手性催化劑DHQD-OAr或DHQ-OAr、金屬鋨源、氧化劑和配體聯(lián)合配制成的AD-mix-α和AD-mix-β，可以控制雙羥基化反應(yīng)從底物平面的面上或面下發(fā)生。

AD-mix-α和AD-mix-β已經(jīng)商品化。利用AD-mix-α和AD-mix-β作為不對(duì)稱雙羥基化試劑，可實(shí)現(xiàn)各種烯烴的不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)。第66頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、金雞納生物堿體系的面選擇性：第67頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

通過使用立體結(jié)構(gòu)不同的金雞納生物堿衍生物（例如：9-乙酰氧基二氫奎尼定——DHQD-OAc或9-乙酰氧基二氫奎寧——DHQ-OAc），即可以控制雙羥基化反應(yīng)的面選擇性是β-面還是α-面。第68頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二4、作用機(jī)理：

在有機(jī)化學(xué)中，四氧化鋨與烯烴的不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)是最可靠并最具選擇性的轉(zhuǎn)化方法之一。應(yīng)用二胺和金雞納生物堿衍生物作手性配體，實(shí)現(xiàn)烯烴不對(duì)稱雙羥基化的作用機(jī)理為：第69頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二第70頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二5、應(yīng)用舉例：第71頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

芳基丙基醚（1），以良好的e.e.值進(jìn)行雙羥基化反應(yīng)，生成化合物（3），這是合成手性普萘洛爾（4）的途徑之一。第72頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二四、不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)(AA反應(yīng)):1、Sharpless不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)；2、反應(yīng)體系簡(jiǎn)介；3、反應(yīng)機(jī)理；4、應(yīng)用舉例。第73頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

許多生物活性的化合物(包括藥物)，均具有β-氨基醇的結(jié)構(gòu)單元。

將氨基和羥基直接引入到烯烴分子中，是制備β-氨基醇的最簡(jiǎn)單和最有效的方法。最理想的結(jié)果:所使用的反應(yīng)不但能高效的在目標(biāo)分子中同時(shí)引入氨基和羥基，而且，具有區(qū)域選擇性或?qū)τ尺x擇性。第74頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二

在鋨催化劑作用下，氮和氧對(duì)烯烴的不對(duì)稱加成反應(yīng)稱為Sharpless不對(duì)稱羥基氨基化反應(yīng)，也叫做不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)或簡(jiǎn)稱稱為AA反應(yīng)(asymmetricaminohydroxylation)。

Sharpless不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)能以優(yōu)異的對(duì)映選擇性和極好的產(chǎn)率，直接將羥基和氨基兩種官能團(tuán)引入到烯烴分子中去。1、Sharpless不對(duì)稱羥氨化反應(yīng)：第75頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二不對(duì)稱羥氨化基本合成反應(yīng)：第76頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二2、反應(yīng)體系簡(jiǎn)介：金屬鋨源：OsO4親核性配體：與不對(duì)稱雙羥基化反應(yīng)相同氮源供體：對(duì)甲苯磺?；然?氯胺T)等氧源供體：水底物要求：最好是強(qiáng)的缺電子烯烴及其衍生物；而且E-烯烴的反應(yīng)選擇性高于Z-烯烴。第77頁，共89頁，2023年，2月20日，星期二3、應(yīng)用舉例：

以對(duì)甲苯磺酰基氯化物（氯胺T）為氮源、用水作為氧源處理時(shí)，烯烴（1）發(fā)生磺酰氨基和羥基的對(duì)映選擇性加成反應(yīng)，得到羥氨化合物（