不對稱反應及其應用

關于不對稱反應及其應用第1頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二主要內容緒論羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化加成反應醛醇縮合和有關反應不對稱氧化反應不對稱催化氫化及其他還原反應不對稱反應在天然產物合成中的應用第2頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二

一、緒論手性的意義不對稱性不對稱合成的定義及表述第3頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒈手性的意義生物大分子手性→藥物的兩個對映體以不同的方式參與作用手性的方式與受體部位相互作用→導致不同的藥理活性第4頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：L－多巴

L－多巴為多巴胺的前體，可通過血腦屏障在腦內脫羧生成多巴胺而發(fā)揮藥理作用。其脫羧酶DC為左旋手性化合物。僅L－多巴可以被它催化反應，D－多巴不能發(fā)生此反應。第5頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：（R）－噻嗎絡爾噻嗎絡爾為β－受體阻斷劑，其側鏈部分在受體的結合部位與β－激動劑的集合部位相同，他們的立體選擇性相同。R－構型具有強的β－受體阻斷作用，其對映體的活性則大為下降，甚至消失。第6頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：沙利度胺（thalidomide,反應停）

鎮(zhèn)靜止吐，應用于早期妊娠反應不良反應嚴重，導致“海豹兒”原因：（S）-異構體具有致畸性；（R）-異構體在動物試驗中，即使使用很大劑量也不會引畸變

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因此，獲得對映純的化合物對于化學的、生物學的或藥學的應用目的是必要的，在藥學上，服用對映純的藥物可減少劑量和代謝負擔，提高劑量的幅度并拓寬用途，對藥物動力學及劑量能有更好的控制，在劑量設定是幅度更寬，反應較小；在劑量選擇時更有信心，減少與其他藥物的相互作用，提高活性并減小劑量，提高專一性并降低由其對映體引起的可能的副作用。第8頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉不對稱性不對稱性的創(chuàng)立條件具有手性的化合物的命名第9頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉不對稱性2.1創(chuàng)立條件（通過以下任何一個條件而創(chuàng)立）(1)化合物帶有不對稱碳原子（然而，不對稱碳原子的存在對于光學活性既非必要條件也非充分條件）(2)化合物帶有其他四價共價鍵聯(lián)的不對稱原子，四個價鍵指向四面體的四個角，但四個基團不相同，它們是：Si,Ge,N(在季胺鹽或N-氧化物中)，Mn,Cu,Bi和Zn——形成四面體配位(3)化合物帶有三價的不對稱原子，原子帶有角錐鍵，與三個不同的基團相連，未共享電子對類似于第四基團——倒傘效應：（a）三元環(huán)；（b）三元雜環(huán)，雜原子含未共用電子對；（c）橋頭鍵第10頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二

(b)(c)不可翻轉第11頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉不對稱性2.2命名

2.2.1Fischer規(guī)則

R-CHX-R’類型的結構如右

X(通常是-OH,-NH2或鹵素)在右邊，則相對構型是D；如果在左邊，構型就是L

X第12頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉不對稱性2.2.2DIP規(guī)則——以順序規(guī)則為基礎(1)有較高原子序數(shù)的原子排在有較低原子序數(shù)原子的前面。對同位素原子，有較高質量的同位素排在有較低質量的同位素的前面(2)如果兩個或多個相同的原子直接連接在不對稱原子上，按照相同的順序對側鏈原子進行比較，如果在側鏈中沒有雜原子，則烷基的順序是叔基>仲基>伯基。當兩個基團有不同的取代基時，先比較在每個基團仲具有最高原子序數(shù)的取代基，依據(jù)這些取代基的順序來覺得這些基團的循序，含有優(yōu)先取代基的基團有最高的優(yōu)先權，對于含有雜原子的基團，可以應用類似的規(guī)則(3)對多重鍵，以雙鍵或三鍵連接的原子對它所連接的原子作一次或兩次重復，這些重復的原子的余鍵被認為時原子序數(shù)為0的假定原子（或幻原子），這條規(guī)則也適用于芳族體系(4)對取代的烯基，具有Z構型的基團比具有E構型的基團優(yōu)先第13頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉不對稱性應用于不同手性分子的不同規(guī)則（1）中心手性分子

若xyzw為不同基團，且x>y>z>w,則從C到w方向觀察，x→y→z為順時針方向，則為Ｒ構型，反之為S構型第14頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二（2）軸手性

沿軸向看，比較靠近觀察者的一對配體在優(yōu)先順序中排在頭兩位，另一對配體排在第3和第4位，并按照適用于中心手性體系的相似原則進行命名。因此，右側化合物具有（R）-構型第15頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二（3）平面手性第一步選擇手性平面，第二步確定平面的優(yōu)先邊，第三步根據(jù)優(yōu)先邊上連接的原子排列順序確定構型。優(yōu)先邊的確定：按標準的順序規(guī)則在直接連接到平面原子的原子中找哪一個是最優(yōu)先的來確定。構型的判斷：標記連接到平面的一套原子中的最優(yōu)先原子為1號，標記手性平面直接與1號基團成軸連接的原子為2號，等等。對于1→2→3為順時針方向的指定為Rp構型，反之為Sp構型。因此，右圖化合物為Rp構型。第16頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二（4）螺旋手性從旋轉軸的上面觀察，看到的螺旋是順時針方向的定為P構型，而逆時針取向的定為M構型，因此，右圖化合物為M構型。第17頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二（5）八面體結構

按優(yōu)先的順序將配體排成八面體，從由頭3個優(yōu)先原子/基團（1，2，3）形成的面，向由4，5，6形成的面觀察1，2，3，按順時針方向排列的是R構型，反之為S構型。第18頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒊不對稱合成的定義及表述

定義：一個反應，其中底物分子整體中的非手性單元由反應劑以不等量地生產立體異構產物的途徑轉化為手性單元。也就是說，不對稱合成是這樣一個過程，它將潛手性單元轉化為手性單元，使得產生不等量的立體異構產物。其中的反應劑指：化學試劑、溶劑、催化劑或物理力（如圓偏振光）第19頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒊不對稱合成的定義及表述成功的不對稱反應的標準是：（1）高的對映體過量（e.e.）;（2）手性輔劑易于制備并能循環(huán)使用；（3）可以制備R和S兩種構型；（4）最好是催化性的合成。第20頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二二、羰基化合物的α-烷基化和催化烷基化加成反應Nu=H,還原反應Nu=C,加成反應α-烷基化反應醛醇反應羰基具有親電親核雙重性質，主要可發(fā)生下列反應第21頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二從羰基化合物產生烯醇，所選用的堿應滿足兩個條件：（1）足夠的堿性，以確保生成烯醇所需要的選擇性去質子過程；（2）這個堿必須是有空間位阻的，以便該堿對羰基中心的親核進攻。滿足以上要求且常用的堿為金屬氨化物：二異丙基氨化鋰（LDA,1）,異丙基環(huán)己基氨化鋰（LICA,2），硅烷基氨化物(3a-3e)以及四甲基哌啶鋰（LTMP,4）第22頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二(Me2CH)2NLiLDA,1(Me2CH)(c-C6H11)NLiLICA,2(Me3Si)2NM3aM=Li,LHDS3bM=Na,NHDS3cM=K,KHDS3d(Et3Si)2NLi3e(Me2PhSi)2NLiLTMP,4

第23頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒈環(huán)內手性傳遞

5678環(huán)內型環(huán)外型在烯醇5中，X，Y，Z代表形成環(huán)狀烯醇的3個連接點，這些點的任何2個連接，將會形成環(huán)內烯醇6和7以及環(huán)外烯醇8。在這些例子中，原有的對稱中心(*)可以位于底物中任何一個連接原子上。第24頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒈環(huán)內手性傳遞例：降冰片環(huán)系的非對映選擇性烷基化反應由于是剛性的環(huán)系，無論是環(huán)內的（6，7）或環(huán)外的（8）烯醇都顯現(xiàn)出高度的不對稱誘導第25頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉配位型的環(huán)內手性傳遞金屬離子的配位作用在固定原有的手性和烯醇部分之間的立體化學關系上是至關重要的，它使得烯醇的幾何結構在確定π

-面的選擇中成為關鍵因素第26頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：手性噁唑啉的烷基化反應生成羧酸11化合物9用正丁基鋰或LDA金屬化產生氮雜烯醇，它以Z-和E-10的混合物存在。烷基化后水解得到光學活性的α，α-二取代羧酸（S）-11，e.e.值為72％～80%第27頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒊手性催化劑誘導的醛的烷基化——不對稱親核加成在手性配體的存在下，烷基金屬對羰基化合物的親核加成是受到最廣泛研究的反應之一。常用的手性配體有：二（三氟甲磺酰胺）BINOL,12，TADDOL13,聯(lián)萘芬14，降麻黃堿15，16以及樟腦磺酰胺衍生物17。第28頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二第29頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：ZnR2對羰基的催化不對稱加成

手性絡合物18可以很容易由Ti(OPr)4和（R）-或（S）-BINOL混合制得。為達到有效的催化反應，相對于BINOL大量過量的Ti(OPr)4是必要的。另外，過量的ZnR2(相對于醛)對于反應的高產率也是必需的。在這種情況下，參與反應的手性配體就不是18，而是絡合物19了。第30頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二反應歷程第31頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二

三、醛醇縮合和有關反應通常采用以下四種方法對醛醇反應進行不對稱控制：1.底物控制2.試劑控制3.手性催化劑控制

4.雙不對稱反應第32頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二1.底物控制非手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成（一般在α-位）可以選用噁唑烷酮、吡咯烷、氨基醇或?；莾弱０敷w系作為手性輔劑。第33頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：吡咯烷作為手性輔劑

在烯醇縮合反應中，使用其鋰烯醇鹽不能得到很好的立體選擇性產物，而從相應的Li烯醇鹽和二氯化二（環(huán)戊二烯）合鋯制得的Zr烯醇鹽則能表現(xiàn)出明顯的好的立體選擇性。第34頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒉試劑控制手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對非手性醛的加成最通用的獲得手性烯醇鹽的方法是通過手性輔劑以酯、酰胺（噁唑啉）、酰亞胺（噁唑烷酮）或硼烯醇鹽的形式結合；手性烯丙基金屬試劑通常也與手性配體結合第35頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：Corey試劑控制的反應第36頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二3.手性催化劑控制Mukaiyama體系：從非手性醛核硅烷基烯醇出發(fā)，用催化劑量的手性二胺作配體，對反應核產物的絕對立體化學可以達到幾乎完全的控制。第37頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：手性二胺催化的不對稱醛醇反應第38頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒋雙不對稱反應手性烯醇鹽或烯丙基金屬試劑對手性醛的加成當醛和試劑顯示互補的面優(yōu)先性（匹配對的情況）時，能夠提高立體選擇性；反之當它們的面優(yōu)先性相反（錯配對）時，立體選擇性降低。第39頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二例：第40頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二

四、不對稱氧化反應重點介紹Sharpless環(huán)氧化（或AE反應）

1.Sharpless環(huán)氧化反應過程2.Sharpless環(huán)氧化的特點

3.Sharpless環(huán)氧化的改良和改進第41頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二自1980年發(fā)現(xiàn)以來，烯丙醇的Sharpless環(huán)氧化反應在不對稱合成中已經(jīng)成為標準的經(jīng)典方法。用THBP(t-BuOOH)為氧供體，四異丙氧基鈦和酒石酸二乙酯（DET）為催化劑，可以大于90％的光學產率和70％~90％的化學產率使各種烯丙基伯醇環(huán)氧化。第42頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒈Sharpless環(huán)氧化的反應過程第43頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二此反應在本質上有利于產生1，2－anti產物。當使用外消旋的烯丙醇時，對映體之一反應較快，因此就導致一個有速度差異的過程，它可用來在兩個對映體同時存在的情況下選擇性地環(huán)氧化其中的一個反應性較強的對映體。通常，將THBP的量減少到0.6當量，同樣的反應體系還可以用于烯丙基仲醇的動力學拆分。第44頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二第45頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二簡易性可靠性高光學純度產物的絕對構型可以預見對原先存在的手性中心相對來說不敏感2，3－環(huán)氧醇作為中間體的多用性反應速度對烯丙醇的立體性質時敏感的⒉Sharpless環(huán)氧化的特點第46頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二⒊Sharpless環(huán)氧化的改良和改進CaH2/SiO2體系：在反應體系中加入催化量的氫化鈣和硅膠，反應時間可大為縮短；4?分子篩體系：在4?分子篩存在下，催化量的四異丙基氧鈦和DET就可完成不對稱反應。因為分子篩的存在除去了反應體系中共存的水而避免了催化劑的失活。第47頁，共61頁，2023年，2月20日，星期二五、不對稱催化氫化及其他還原反應例：萘普生合成中的不對稱催化氫化反應萘普生為一種非甾體抗炎藥，其（S）－型比（R）－型活性高35倍，用Ru(Ⅱ)催化該反應為制備對映體純的S－萘普生開辟了道路。第48頁，共61頁，2023年，2月20日，