01第一章 藥物毒理學(xué)的原理

藥物毒理學(xué)

Drugtoxicology

實(shí)驗(yàn)藥理與毒理學(xué)教研室

李才2/25/20231第一節(jié)概述第二節(jié)藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律第三節(jié)影響藥物毒性作用的因素第四節(jié)毒理學(xué)基本概念結(jié)論第五節(jié)表示毒性的常用參數(shù)第一章藥物毒理學(xué)的基本原理2/25/20232第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)

概念

是研究藥物在一定條件下對(duì)生物體的損害作用，并對(duì)藥物毒性作用進(jìn)行定性、定量評(píng)價(jià)以及對(duì)靶器官毒性作用機(jī)理研究的一門(mén)科學(xué)。藥物毒理學(xué)2/25/20233藥物的毒性是由許多可變因素決定的藥物的吸收途徑在生物體內(nèi)的運(yùn)轉(zhuǎn)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化藥物的排泄過(guò)程概述藥物毒理學(xué)藥物的理化性質(zhì)毒性反應(yīng)是否可逆①②2/25/20234第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)

概念藥物毒理學(xué)與藥理學(xué)的區(qū)別

藥物毒理學(xué)—研究藥物的毒性，探討藥物對(duì)人的危害及防止發(fā)生危害的安全劑量。藥理學(xué)—研究藥物的治療作用及其有效劑量。從而發(fā)揮其在預(yù)防、治療或診斷疾病中的效能。概述藥物毒理學(xué)2/25/20235第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的2/25/202361．了解藥物的毒性反應(yīng)

藥物是用于防病治病，但它具有兩重性，即藥物有益作用，造福于人類。另一方面，藥物對(duì)人產(chǎn)生一定的有害作用（harmful-effect），這種有害作用有賴于藥物毒理學(xué)工作者加以分析闡述。研究目的2/25/202372．確定藥物毒作用的靶組織或靶器官，進(jìn)

而確定藥物毒性作用的機(jī)制

藥物并不是對(duì)所有組織或器官都具有同等強(qiáng)

度的作用，靶器官的確定往往有助于分析毒性作用機(jī)制。毒性機(jī)制的研究是藥物毒理學(xué)研究的一個(gè)中心環(huán)節(jié)，它既對(duì)已發(fā)現(xiàn)的毒性作用的性質(zhì)加深認(rèn)識(shí)，同時(shí)，也可指導(dǎo)進(jìn)一步的毒性研究工作，為臨床上的安全用藥提供一定的安全保證。研究目的2/25/202383．確定毒性作用的劑量范圍

即確定治療的安全范圍，在這方面的研究意在劃分毒物與藥物的界限,即了解“劑量-反應(yīng)”關(guān)系。研究目的（1）有助于評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)價(jià)值。一個(gè)新研制出來(lái)的化合物如果其治療劑量與中毒劑量十分接近，毫無(wú)疑問(wèn)它作為藥物而開(kāi)發(fā)利用的價(jià)值就幾乎不存在了；對(duì)于藥物的這一特性的了解（2）有助于臨床醫(yī)生合理用藥。“只有安全的醫(yī)生而從來(lái)就沒(méi)有安全的藥物”，而這種安全的醫(yī)生來(lái)源于對(duì)藥物毒理學(xué)這部分知識(shí)的詳盡了解。2/25/202394．了解藥物的毒性作用是否具有可逆性

一個(gè)藥物的毒性是否可逆，在停藥或采取某些治療后，被毒性損害的生理功能，是否可以恢復(fù)也是至關(guān)重要的問(wèn)題之一，在新藥的開(kāi)發(fā)中也是決定一個(gè)藥物命運(yùn)的重要依據(jù)之一。研究目的2/25/2023105．研究解毒藥及藥物中毒后的解救措施

隨著科學(xué)的發(fā)展，解毒藥被賦予了新的意義。對(duì)這方面知識(shí)的了解是基于前述的毒性作用及其機(jī)制的基礎(chǔ)之上的，同時(shí)也有賴于現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)知識(shí)的綜合應(yīng)用，是現(xiàn)代藥物毒理學(xué)研究中的一個(gè)較高層次的研究領(lǐng)域。研究目的2/25/2023116.通過(guò)對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的重復(fù)給藥，為闡明藥

物的毒性作用及療效機(jī)制提供線索

作為藥物開(kāi)發(fā)研究的毒理學(xué)組成部分，從方法學(xué)上看其特點(diǎn)，其中較長(zhǎng)時(shí)間地重復(fù)給藥是臨床前藥理學(xué)所不能及的。研究目的2/25/2023127.為生命科學(xué)提供資料

由于藥物毒理學(xué)在上述幾個(gè)方面研究的深入，也可以補(bǔ)充或更新遺傳學(xué)，分子生物學(xué)領(lǐng)域的知識(shí)。研究目的2/25/2023138.開(kāi)發(fā)新藥

很明顯，隨著對(duì)藥物毒性作用的深入了解，從毒理學(xué)研究中很有可能“偶然”發(fā)現(xiàn)新的治療作用的藥物。例如氯丙嗪，青霉素等。研究目的2/25/202314第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的三、藥物毒理學(xué)研究的意義2/25/2023151.正確理解藥物和毒物的辯證關(guān)系研究的意義藥物的治療作用與毒性作用是對(duì)立統(tǒng)一的矛盾體。“神農(nóng)嘗百草，一日遇七十毒”。從藥物治療作用發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，對(duì)其毒性的認(rèn)識(shí)亦相伴行。2/25/202316藥物是一把雙刃劍毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究的奠基人Paracelsus(1493~1541年)曾說(shuō)：所有物質(zhì)都是毒物，劑量將它們區(qū)分為毒物和藥物。2/25/202317安全合理用藥藥物是一把雙刃劍藥物毒理學(xué)Pharmacology治病DrugToxicology致病藥理學(xué)在常用劑量下當(dāng)劑量過(guò)高、用藥時(shí)間過(guò)長(zhǎng)或用藥者本身為過(guò)敏體質(zhì)時(shí)2/25/2023181.正確理解藥物和毒物的辯證關(guān)系

毒素藥物毒理學(xué)研究的意義植物性(毒草、毒芹)動(dòng)物性(蛇毒、蝎毒、蜂毒)礦物性(砷、鉛)一方面發(fā)掘這些物質(zhì)的治療作用；另一方面發(fā)現(xiàn)預(yù)防毒性及解毒的方法。2/25/2023192.藥品是一種特殊的商品，涉及藥品的特殊性藥物作為商品與其他化學(xué)物質(zhì)相比較，它與人類的關(guān)系是較為密切的。一般來(lái)講，使上市新藥在臨床劑量下無(wú)毒或毒性很小，對(duì)保證患者的安全有重大意義。研究的意義2/25/2023203.從經(jīng)濟(jì)學(xué)角度考慮藥物毒理學(xué)研究的意義

在新藥的開(kāi)發(fā)研制階段，藥物的毒性研究與安全性評(píng)價(jià)尤為重要，一個(gè)藥物的開(kāi)發(fā)往往要花費(fèi)成大量資金，因而應(yīng)盡可能早地發(fā)現(xiàn)毒性作用。

如果開(kāi)發(fā)早期不能揭示和預(yù)測(cè)新化合物的潛在危害，則會(huì)對(duì)進(jìn)一步開(kāi)發(fā)研究帶來(lái)不良影響甚至是嚴(yán)重的后果。研究的意義2/25/202321抗（乙肝）病毒化合物非阿尿苷（FlAu）人動(dòng)物

在DNA中積累并引起線粒體障礙×遲發(fā)性肝毒性由美國(guó)麥姆利癌癥中心開(kāi)發(fā)。1993年美國(guó)NIH在進(jìn)行為期24周、加大劑量的II期臨床試驗(yàn)時(shí)（15位病人中7人出現(xiàn)了肝衰竭，需要肝移植，其中5人死亡）。2/25/202322因此，非阿尿苷被停止試驗(yàn)。說(shuō)明雖然在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)前已經(jīng)進(jìn)行了大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，但在臨床試驗(yàn)中新藥仍可能出現(xiàn)不良反應(yīng)。那么，是不是已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品都應(yīng)該停止生產(chǎn)？不是！這取決于獲益與風(fēng)險(xiǎn)的綜合衡量。2/25/202323第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的三、藥物毒理學(xué)研究的意義四、藥物毒理學(xué)的任務(wù)2/25/202324藥物毒理學(xué)的任務(wù)藥物毒理學(xué)主要進(jìn)行藥物的安全性評(píng)價(jià)，探討：①藥物對(duì)靶器官的毒性作用機(jī)制；

②對(duì)人的危害；

③安全劑量

沒(méi)有這門(mén)科學(xué)，人們就無(wú)法去認(rèn)識(shí)對(duì)人類健康具有潛在危險(xiǎn)的藥物。藥物毒理學(xué)的任務(wù)2/25/202325海豹肢畸形2/25/202326鎮(zhèn)靜催眠藥；治療妊娠嘔吐藥害事件—1.沙利度胺與海豹畸形藥物藥物毒理學(xué)的任務(wù)作用國(guó)家危害意義沙利度胺（thalidomide），反應(yīng)停1957年上市，嬰兒海豹肢畸形12000余例德國(guó)等國(guó)家加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)1961年11月在世界各國(guó)陸續(xù)被強(qiáng)制撤回原因軟骨發(fā)育不全，長(zhǎng)骨生長(zhǎng)受阻處理2/25/202327相關(guān)鏈接兩位英雄—麥克布里德（澳大利亞）凱爾西（美國(guó)FDA工作人員）1998年又重新將沙利度胺上市，用于治療麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑及某些癌癥2/25/202328乙烯雌酚(stibestrol),乙底酚,人造求偶素；藥害事件—2.乙烯雌酚與少女陰道癌藥物藥物毒理學(xué)的任務(wù)時(shí)間國(guó)家危害意義1966-1972年；作用保胎；美國(guó)；少女陰道癌(8-25歲,91例)(遲發(fā)性毒作用);“乙烯雌酚”女兒較其他人患陰道癌的危險(xiǎn)性高132倍。加強(qiáng)新藥臨床前藥物毒理學(xué)評(píng)價(jià)。2/25/202329二甘醇的磺胺酏劑；藥害事件—3.磺胺酏劑與腎臟損害藥物藥物毒理學(xué)的任務(wù)國(guó)家危害治療感染性疾病；作用美國(guó)田納西州的馬森吉爾藥廠，未經(jīng)批準(zhǔn)，采用工業(yè)溶劑二甘醇代替酒精；腎功能衰竭358人，死亡107人。1937年；時(shí)間原因二甘醇在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝成草酸致腎損害；2/25/202330西立伐他汀鈉片，拜斯停；藥害事件—4.拜斯停與橫紋肌溶解癥藥物藥物毒理學(xué)的任務(wù)時(shí)間廠家危害1997年上市；我國(guó)1999年進(jìn)口；FDA于2001年8月8日，我國(guó)于2001年8月9日，禁止使用拜斯停。單用或與吉非羅齊合用治療高脂/膽固醇血癥作用德國(guó)拜爾公司；橫紋肌溶解癥，腎損害（全球52例）；2/25/202331藥害事件—5.鹽酸苯丙醇胺與腦卒中藥物毒理學(xué)的任務(wù)鹽酸苯丙醇胺（PPA）;含于多種感冒藥（當(dāng)時(shí)的康泰克、康得、感冒靈膠囊）及減肥藥中；藥物時(shí)間藥廠危害作用治療鼻塞；FDA于2000年11月6日，我國(guó)于2000年11月14日撤銷一切含PPA的制劑；服用含PPA藥品的病人比不服用的病人患出血性腦卒中的機(jī)會(huì)高出50%。中美史克；2/25/202332如慶大霉素,卡那霉素,新霉素,紅霉素,萬(wàn)古霉素等；嚴(yán)重的藥害事件使人們認(rèn)識(shí)到新藥臨床前等藥物毒理學(xué)研究的重要意義。藥物毒理學(xué)的任務(wù)藥害事件—6.氨基糖苷類抗生素與耳聾藥物時(shí)間危害作用治療感染性疾病；我國(guó)聾啞兒童180萬(wàn)，藥物致聾啞占60%，約100萬(wàn)。截至1990年；2/25/202333藥物毒理學(xué)的任務(wù)藥物毒理學(xué)的任務(wù)特別是現(xiàn)代新藥不斷問(wèn)世的今天，如果沒(méi)有藥物毒理學(xué)這門(mén)科學(xué)對(duì)所生產(chǎn)的藥物毒性進(jìn)行全面深入的研究，藥政部門(mén)是不會(huì)受理的。2/25/202334第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的三、藥物毒理學(xué)研究的意義四、藥物毒理學(xué)的任務(wù)五、藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容2/25/2023351.藥物對(duì)靶器官毒性作用機(jī)制的研究

肝臟

腎臟

包括

神經(jīng)

內(nèi)分泌

呼吸系統(tǒng)

胃腸道藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容2/25/2023362.對(duì)藥物進(jìn)行一般毒性試驗(yàn)的研究

急性毒性試驗(yàn)包括

長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)局部毒性試驗(yàn)藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容2/25/2023373.對(duì)藥物進(jìn)行特殊毒性試驗(yàn)的研究

一般生殖試驗(yàn)

生殖毒性試驗(yàn)

致畸試驗(yàn)

圍產(chǎn)期試驗(yàn)包括

致突變?cè)囼?yàn)

致癌試驗(yàn)

藥物依賴性試驗(yàn)

毒性試驗(yàn)中的病理學(xué)檢查藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容2/25/202338

藥物毒理學(xué)研究的最終目的是：研究藥物對(duì)人的損害作用(毒性作用)及其機(jī)制，但在人體的研究實(shí)際上難以實(shí)現(xiàn)，因此，藥物毒理學(xué)主要是借助于對(duì)動(dòng)物的毒性試驗(yàn)，再外推到人。

注意哺乳動(dòng)物和人體在解剖、生理和生化代謝過(guò)程方面的異同。藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容2/25/202339第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的三、藥物毒理學(xué)研究的意義四、藥物毒理學(xué)的任務(wù)五、藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容六、藥物毒理學(xué)研究的方法2/25/2023401.體內(nèi)試驗(yàn)（invivo,以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主）也稱為整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。嚴(yán)格控制實(shí)驗(yàn)條件，使動(dòng)物接受藥物，然后觀察藥物引起的各種功能或形態(tài)的變化。多采用哺乳動(dòng)物，例如大鼠、小鼠、豚鼠、家兔、倉(cāng)鼠、狗和猴等。檢測(cè)藥物的一般毒性，多在整體動(dòng)物中進(jìn)行，哺乳動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)是藥物毒理學(xué)的基本研究方法。藥物毒理學(xué)研究的方法2/25/2023412.體外試驗(yàn)

invitro,利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行藥物毒理學(xué)研究。游離器官：利用器官灌流技術(shù)將特定的液體通過(guò)血管流經(jīng)某一離體的臟器(肝臟、腎臟、肺、腦等),借此可使離體臟器在一定時(shí)間內(nèi)保持生活狀態(tài)，與藥物接觸，觀察藥物在該臟器出現(xiàn)的有害作用，以及藥物在該臟器中的代謝情況。藥物毒理學(xué)研究的方法2/25/2023422.體外試驗(yàn)

利用游離器官、培養(yǎng)的細(xì)胞或細(xì)胞器進(jìn)行藥物毒理學(xué)研究。細(xì)胞：利用從動(dòng)物臟器新分離的細(xì)胞(原代細(xì)胞)或經(jīng)傳代培養(yǎng)的細(xì)胞如細(xì)胞株及細(xì)胞系。細(xì)胞器：將細(xì)胞制作勻漿，進(jìn)一步離心分離成為不同的細(xì)胞或組分，例如線粒體、微核體、核等，用于實(shí)驗(yàn)。藥物毒理學(xué)研究的方法2/25/202343體內(nèi)試驗(yàn)和體外試驗(yàn)各有其優(yōu)點(diǎn)和局限性，應(yīng)主要根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮鸵螅捎米钸m當(dāng)?shù)姆椒?，并且相互印證。2/25/202344第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的三、藥物毒理學(xué)研究的意義四、藥物毒理學(xué)的任務(wù)五、藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容六、藥物毒理學(xué)研究的方法七、毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科2/25/2023451.按研究對(duì)象分類藥物毒理學(xué)工業(yè)毒理學(xué)化學(xué)品毒理學(xué)軍事毒理學(xué)農(nóng)藥毒理學(xué)法醫(yī)毒理學(xué)動(dòng)物毒理學(xué)環(huán)境毒理學(xué)管理毒理學(xué)······毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科2/25/2023462.按研究的學(xué)科分類生化毒理學(xué)細(xì)胞毒理學(xué)分子毒理學(xué)遺傳毒理學(xué)免疫毒理學(xué)臨床毒理學(xué)······毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科2/25/2023473.按研究的靶器官與組織分類心臟毒理學(xué)肝臟毒理學(xué)腎臟毒理學(xué)血液系統(tǒng)毒理學(xué)內(nèi)分泌系統(tǒng)毒理學(xué)皮膚毒理學(xué)······毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科2/25/202348毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科藥物安全性評(píng)價(jià)藥政管理學(xué)藥毒動(dòng)力學(xué)動(dòng)物學(xué)胚胎學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)分子生物學(xué)藥理學(xué)生物學(xué)病理學(xué)遺傳學(xué)臨床科學(xué)細(xì)胞生物學(xué)藥物毒理學(xué)2/25/202349第一節(jié)概述一、藥物毒理學(xué)二、藥物毒理學(xué)研究目的三、藥物毒理學(xué)研究的意義四、藥物毒理學(xué)的任務(wù)五、藥物毒理學(xué)研究的內(nèi)容六、藥物毒理學(xué)研究的萬(wàn)法七、毒理學(xué)的分支學(xué)科及相關(guān)學(xué)科八、藥物毒理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史2/25/202350

第二節(jié)藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律2/25/202351

藥物的種類繁多，它們對(duì)機(jī)體所呈現(xiàn)的毒性作用亦是多方面。經(jīng)長(zhǎng)期的研究，人們對(duì)藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律、作用機(jī)理及毒性作用的影響因素都有了一些深刻的認(rèn)識(shí)。藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律2/25/2023521.氧的吸收、運(yùn)輸和利用受到抑制⊙一些刺激性的氣體(氮芥子氣等)吸入后，可造成肺水腫，使肺泡的氣體交換功能受阻；藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理⊙通過(guò)影響血紅蛋白：①一氧化碳與具有攜氧能力的血紅蛋白結(jié)合，從而使血紅蛋白喪失攜氧能力；②能引起高鐵血紅蛋白生成量過(guò)多的一些物質(zhì)(如芳香胺、偶氮化合物等),同樣亦可使血液輸氧能力明顯降低；③表面活性劑和肼的衍生物，能加劇紅細(xì)胞的破壞溶血使血紅蛋白失去運(yùn)輸氧的能力。

2/25/2023531.氧的吸收、運(yùn)輸和利用受到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2.抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用

進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的藥物，有些對(duì)酶系統(tǒng)具有直接作用—或影響其生成，或改變它的活性，從而使酶所參與的生化反應(yīng)受到影響，使機(jī)體有關(guān)的生理功能受到干擾，這是許多藥物對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用的原因。2/25/2023541.氧的吸收、運(yùn)輸和利用受到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2.抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用3.對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷作用

有些藥物直接損傷組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)，如青霉素、普卡霉素、非拉西丁和呋塞米等對(duì)肝臟的毒性。由于這些藥物對(duì)肝細(xì)胞引起化學(xué)損傷，使肝組織出現(xiàn)變性和壞死，從而細(xì)胞內(nèi)所含的酶被釋放到血液中，此時(shí)血中谷丙轉(zhuǎn)氨酶就可以被檢測(cè)到。2/25/2023551.氧的吸收、運(yùn)輸和利用受到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2.抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用3.對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷作用4.干擾代謝功能

有些藥物對(duì)機(jī)體的代謝過(guò)程可產(chǎn)生多種影響，破壞其動(dòng)態(tài)平衡，使相應(yīng)的生理功能受到損害，這是藥物呈現(xiàn)毒性作用較為常見(jiàn)的。2/25/2023561.氧的吸收、運(yùn)輸和利用受到抑制藥物對(duì)機(jī)體毒性作用的一般規(guī)律藥物的毒性作用機(jī)理2.抑制酶系統(tǒng)活性而產(chǎn)生損害作用3.對(duì)組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的損傷作用4.干擾代謝功能5.影響免疫功能

藥物對(duì)機(jī)體免疫功能的影響可分為兩個(gè)方面:一方面是誘導(dǎo)興奮，出現(xiàn)超出尋常的免疫反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)、自身反應(yīng)。這些過(guò)強(qiáng)的免疫反應(yīng)，可對(duì)機(jī)體產(chǎn)生程度不同的損害，重者可危及生命；另一方面則是引起抑制，使免疫監(jiān)視功能低下，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)感染或其他疾病抵抗能力下降。2/25/202357

第三節(jié)影響藥物毒性作用的因素2/25/202358

總的來(lái)說(shuō)可以歸結(jié)為5個(gè)方面：藥物的理化性質(zhì)受試動(dòng)物的種屬及個(gè)體差異賦形劑給藥途徑環(huán)境因素2/25/2023591.了解動(dòng)物種屬差異和個(gè)體差異對(duì)藥物毒性作用的

影響。影響藥物毒性作用的因素2.不同給藥途徑的吸收度如何？自學(xué)要點(diǎn)3.使用賦形劑需注意的問(wèn)題2/25/202360

第四節(jié)毒

理

學(xué)

基

本

概

念

2/25/202361一、劑量（dose）劑量的概念相當(dāng)廣泛，有多種表示方式。可指給予機(jī)體藥物的量或與機(jī)體各部位接觸藥物的量（外劑量），也可指藥物被吸收入血的量（內(nèi)劑量）、或藥物到達(dá)靶器官作用部位或體液中的濃度（靶劑量或靶濃度）等。由于被吸收進(jìn)入機(jī)體靶器官的量不易測(cè)定，故劑量一詞，一般指給予機(jī)體或與機(jī)體接觸的量，并以每單位體重給予藥物的重量來(lái)表示，如g/kg體重,mg/kg體重。

毒理學(xué)基本概念2/25/202362二、正常值（normalvalue）

為了確定藥物損害作用和無(wú)損害作用，需要一個(gè)“正?！敝底鳛楸容^。通常選定一群按照目前認(rèn)識(shí)水平可以認(rèn)為是“健康”或“正?！钡膫€(gè)體進(jìn)行某項(xiàng)觀察指標(biāo)測(cè)定，并以平均標(biāo)準(zhǔn)差作為正常值范圍（體溫，血壓，肝功能等）。當(dāng)觀察到的變化的程度超過(guò)“正常值”范圍時(shí)，即屬于損傷作用。大鼠體溫37.8~38.7℃

毒理學(xué)基本概念2/25/202363三、對(duì)照（control,contrast）

對(duì)照是比較的基礎(chǔ)，是藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的重要原則之一。對(duì)照是除了實(shí)驗(yàn)因素以外，對(duì)照組的一切條件應(yīng)與用藥組完全一致，具有齊同可比性。如在藥物毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中，各組動(dòng)物的性別、體重、品系、對(duì)照組所用的溶劑、容量等均應(yīng)與給藥組相同。對(duì)照組一方面起到對(duì)比作用，另一方面起到監(jiān)控實(shí)驗(yàn)條件的作用，可保證實(shí)驗(yàn)的可靠性。毒理學(xué)基本概念2/25/202364四、毒物（poison或toxicant）毒物是指在一定條件下，以較小的劑量給予時(shí)可與機(jī)體相互作用，引起機(jī)體功能性或器質(zhì)性損害的物質(zhì)。藥物和毒物這兩個(gè)概念是相對(duì)的，使二者之間發(fā)生互變的重要條件是劑量。毒理學(xué)基本概念2/25/202365藥物和毒物的作用或作用機(jī)理在本質(zhì)上的區(qū)別也是相對(duì)的。毒理學(xué)基本概念如砒霜、箭毒、蛇毒等；⊙有些毒物在低于中毒的劑量時(shí)，也可用作藥物。⊙很多藥物應(yīng)用過(guò)量時(shí)也能中毒。如山道年、阿托品、可待因等；⊙一般視為無(wú)毒的物質(zhì)如食鹽，當(dāng)一次服用15~60g時(shí)有益于健康；而一次用至200~250g時(shí)可因電解質(zhì)嚴(yán)重紊亂而引起死亡。

在短時(shí)間內(nèi)輸液過(guò)多過(guò)快，可因血循環(huán)動(dòng)力學(xué)障礙所致肺水腫和腦水腫引起死亡，即所謂“水中毒”。2/25/202366五、毒性（Toxicity）毒性是指某種藥物對(duì)生物體的易感部位產(chǎn)生損害作用的能力。毒性高的藥物以極小劑量即可造成機(jī)體的一定損害，甚至死亡；毒性低的藥物則需較大劑量才能呈現(xiàn)毒性。藥物的毒性除與劑量有關(guān)外，還與接觸的方式、給藥途徑(經(jīng)口、注射、經(jīng)皮)及給藥時(shí)間分布(一次給藥，多次給藥)有關(guān)。毒理學(xué)基本概念2/25/202367衡量藥物的毒性需要一定的客觀指標(biāo)，這些指標(biāo)可包括各種生理、生化正常值的變化，甚至死亡。一般來(lái)說(shuō)，一種藥物進(jìn)入生物體后，其作用愈大，毒性也愈大。所有藥物的毒性并不相等，因此，我們常用“極毒、劇毒、中等毒、低毒、無(wú)毒”等來(lái)表示藥物的毒性。

毒理學(xué)基本概念2/25/202368六、中毒（Poisoning）機(jī)體與藥物接觸后引起的疾病叫中毒。急性中毒

是機(jī)體在短時(shí)間內(nèi)如幾分鐘、幾小時(shí)或幾天內(nèi)，一次或多次攝入較大劑量的藥物而引起的，通常病癥嚴(yán)重，甚至引起動(dòng)物迅速死亡或突然死亡。慢性中毒

是機(jī)體在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)如幾天、幾周、幾個(gè)月或幾年內(nèi)，不斷地?cái)z入或吸收較小劑量的藥物所引起的疾病狀態(tài)。毒理學(xué)基本概念2/25/202369中毒作用包括局部作用和全身作用。局部作用：局部作用是指發(fā)生在藥物與機(jī)體直接接觸部位處的損傷作用。全身作用：全身作用是指藥物被吸收進(jìn)入血液循環(huán)，分布到全身各臟器后出現(xiàn)的病理變化和功能障礙（或毒效應(yīng)）。

毒理學(xué)基本概念2/25/202370七、危害性（Hazardness）危害性是指在藥物與機(jī)體接觸或使用過(guò)程中，能引起中毒的可能性。危害性與毒性不同，任何一種藥物，不論其毒性強(qiáng)弱，其危害性的大小取決于動(dòng)物是否與它接觸過(guò)。毒理學(xué)基本概念2/25/202371八、安全性（safety）安全性

為一有爭(zhēng)議的術(shù)語(yǔ)，一般指對(duì)健康不引起或只引起“可被接受”的輕微影響的危險(xiǎn)程度。毒理學(xué)基本概念2/25/202372九、非損害作用（Non-adverseeffect)非損害作用亦稱無(wú)損害作用。一般認(rèn)為非損害作用的特點(diǎn)是不引起機(jī)體形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育和壽命的改變；不引起機(jī)體功能變化（容量？）和機(jī)體對(duì)額外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的損傷。毒理學(xué)基本概念2/25/202373十、損害作用（adverseeffect）

損害作用與非損害作用相反。當(dāng)機(jī)體與一種藥物間斷或連續(xù)接觸過(guò)程中，可出現(xiàn)了以下變化：1.機(jī)體的形態(tài)、生長(zhǎng)發(fā)育出現(xiàn)不可逆的變化，壽命縮短。

2.機(jī)體功能或?qū)︻~外應(yīng)激狀態(tài)代償能力的降低，此種降低可以通過(guò)各種解剖學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)或行為方面等指標(biāo)檢出。

3.機(jī)體維持穩(wěn)態(tài)能力的降低是不可逆的。毒理學(xué)基本概念2/25/202374十一、閾值（doorsillvalue）藥物使機(jī)體(人或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物)剛剛開(kāi)始發(fā)生效應(yīng)的劑量或濃度。當(dāng)劑量或濃度稍低于閾值時(shí)效應(yīng)不發(fā)生，而達(dá)到或稍高于閾值時(shí)效應(yīng)將發(fā)生。一種藥物對(duì)每種效應(yīng)都可有一個(gè)閾值，因此，一種藥物有多個(gè)閾值。毒理學(xué)基本概念2/25/202375

第五節(jié)表示毒性的常用參數(shù)2/25/202376

指引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物急性中毒死亡的劑量(或濃度)，是評(píng)價(jià)藥物毒性和危險(xiǎn)性的一類重要參數(shù)，常用有以下幾種:毒性上限指標(biāo)

1.絕對(duì)致死量(LD100)或絕對(duì)致死濃度(LC100):指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物全部死亡的劑量或濃度。

2.半數(shù)致死量(LD50)或半數(shù)致死濃度(LC50):指藥物能引起一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物50%死亡所需的劑量或濃度。2/25/202377

3.最小致死量(MLD或LD01)或最小致死濃度(MLC):指藥物在最低劑量組的一群實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中僅引起個(gè)別動(dòng)物死亡的劑量或濃度。

4.最大耐受量(MTD)或最大耐受濃度(LD0或LC0):指藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中不引起實(shí)驗(yàn)動(dòng)物死亡的最大劑量或最大濃度。

5.致死劑量或致死濃度(LD或LC):籠統(tǒng)表示藥物對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物引起死亡的劑量或濃度。2/25/202378

一般來(lái)說(shuō)，LD50（LC50）受實(shí)驗(yàn)動(dòng)物個(gè)體差異影響相對(duì)較小，劑量反應(yīng)關(guān)系較敏銳，重現(xiàn)性較好，因此，一般均以LD50（LC50）表示毒性上限。

LD50大，表示毒性?。籐D50小，表示毒性大。2/25/202379

閾劑量或閾濃度：指藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，只有個(gè)別動(dòng)物在某項(xiàng)生理、生化或其它觀察指標(biāo)出現(xiàn)最輕微效應(yīng)的劑量或濃度，又稱最小有作用劑量。即剛剛有作用的劑量,常用指標(biāo)有以下幾種:毒性下限指標(biāo)

1.急性閾劑量或閾濃度（Limac）：指一次接觸藥物所得的閾劑量或閾濃度。

2.慢性閾劑量或閾濃度（Limch）

：指長(zhǎng)期連續(xù)接觸藥物所得的閾劑量或閾濃度。2/25/202380

3.最大無(wú)作用劑量或濃度(ED0或EC0)指藥物在一定時(shí)間內(nèi)、按一定方式與機(jī)體接觸、按一定的檢測(cè)方法或觀察指標(biāo)，均不能觀察到任何損害作用的最高劑量。

4.最小有作用劑量（中毒閾劑量）是能使機(jī)體某項(xiàng)觀察指標(biāo)發(fā)生異常變化所需的最小劑量，即能使機(jī)體開(kāi)始出現(xiàn)毒性反應(yīng)的最低劑量。最小有作用劑量略高于最大無(wú)作用劑量。2/25/202381

毒作用帶(toxiceffectzone)是表示藥物毒性和毒作用特點(diǎn)的重要參數(shù)之一。是一個(gè)范圍。毒作用帶

急性毒作用帶（Zac）=半數(shù)致死量（LD50）急性毒性最小有作用劑量（Limac）

此值愈大，則急性毒性最小有作用劑量與可能引起死亡的劑量(以LD50表示)