阿爾茨海默病專業(yè)資料專家講座

阿爾茨海默病診療與治療阿爾茨海默病專業(yè)資料第1頁定義阿爾茨海默病是一個進行性發(fā)展致死性神經(jīng)退行性疾病，臨床表現(xiàn)為認(rèn)知和記憶功效不停惡化，日常生活能力進行性減退，并有各種神經(jīng)精神癥狀和行為障礙。患病率研究顯示，美國在年阿爾茨海默病例數(shù)為450萬例1。年紀(jì)每增加5歲，阿爾茨海默病病人百分?jǐn)?shù)將上升2倍，假如治療方法沒有取得進展，則美國在2050年時，有癥狀病例數(shù)預(yù)期將上升至1320萬例1。阿爾茨海默病病人治療費用非常驚人；每年支出共計839億美元(按1996年美元計算)。

阿爾茨海默病專業(yè)資料第2頁背景阿爾茨海默病Alzheimer’sDisease1907AloisAlzheimer老年人癡呆最常見形式-US：450萬（）->65歲：15%>85歲：30%進展性、致命性神經(jīng)病變疾病-A、β沉積

阿爾茨海默病專業(yè)資料第3頁病理是一組病因未明原發(fā)性退行性腦變性疾病。多起病于老年期，潛隱起病，病程遲緩且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經(jīng)元大量降低，并可見老年斑（SP），神經(jīng)原纖維結(jié)（NFT）等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著降低。起病在65歲以前者舊稱老年前期癡呆，或早老性癡呆，多有同病家族史，病情發(fā)展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。阿爾茨海默病專業(yè)資料第4頁

病理：淀粉樣蛋白反應(yīng)鏈阿爾茨海默病專業(yè)資料第5頁病理

1、AD神經(jīng)病理腦重減輕，可有腦萎縮、腦溝回增寬和腦室擴充。SP和NET（神經(jīng)原纖維結(jié)）大量出現(xiàn)于大腦皮層中，是診療AD兩個主要依據(jù)。（1）大腦皮質(zhì)、海馬、一些皮層下核團如杏仁核、前腦基底神經(jīng)核和丘腦中有大量老年斑（SP）形成。SP中心是β淀粉樣蛋白前體一個片斷。正常老人腦內(nèi)也可出現(xiàn)SP，但數(shù)量比AD質(zhì)患者顯著為少。（2）大腦皮質(zhì)、海馬及皮質(zhì)下神經(jīng)元存在大量NFT。NFT由雙股螺旋絲組成。主要成份是高度磷酸化tau蛋白。阿爾茨海默病專業(yè)資料第6頁病理2、神經(jīng)化學(xué)

AD患者腦部乙酰膽堿顯著缺乏，乙酰膽堿酯酶和膽堿一酰轉(zhuǎn)移酶活性降低，尤其是海馬和顳葉皮質(zhì)部位。另外，AD患者腦中亦有其它神經(jīng)遞質(zhì)降低，包含去家甲腎上腺素、5－羥色胺、谷氨酸等。阿爾茨海默病專業(yè)資料第7頁病理3、AD分子遺傳學(xué)

已發(fā)覺AD發(fā)病與遺傳原因相關(guān)。有癡呆家族史者，其患病率為普通人群3倍。近年發(fā)覺，三種早發(fā)型家族性常染色體顯著性遺傳（FAD）AD致病基因，分別位于21號染色體、14號染色體和1號染色體，包含21號染色體上APP基因，14號染色體上早老素1恩基因及1號染色體上早老素2基因。但需注意，這類FAD癡呆病人，只占全部AD患者2％左右。另外，載脂蛋白E（apoE）基因是老年型AD主要危險基因。APOE基因位于19號染色體，在人群中有3種常見亞型，即ε2、ε3和ε4、ε5最普遍，ε4次之，而ε2則最少。有apoEε4等位基因者，患AD風(fēng)險增加，并可時發(fā)病年紀(jì)提前。但并非所謂帶apoEε4等位基因人都會患上AD，亦有許多AD患者是沒有ε4等位基因，國內(nèi)亦有多個報道證實apoEε4是晚發(fā)型AD危險原因之一。阿爾茨海默病專業(yè)資料第8頁臨床經(jīng)典臨床表現(xiàn)遺忘型記憶損害語言能力缺失日常生活能力損害-書寫障礙、公交工具使用障礙→進食、梳頭、如廁不能自理神經(jīng)精神癥狀、行為異常-情緒改變、冷淡→精神病癥狀、激越阿爾茨海默病專業(yè)資料第9頁診療癡呆記憶損害和以下一項認(rèn)知障礙（失語癥、失認(rèn)、失用或執(zhí)行功效障礙）認(rèn)知缺損是必須單純記憶損害不足以診療癡呆譫妄、抑郁過程中發(fā)生認(rèn)知缺損不能診療癡呆阿爾茨海默病專業(yè)資料第10頁診療阿爾茨海默病確診-臨床+病理證實很可能-經(jīng)典臨床綜合征但無病理證實可能-非經(jīng)典臨床綜合征但似無其它可符診療，亦無病理阿爾茨海默病專業(yè)資料第11頁診療試驗室檢驗血常規(guī)電解質(zhì)血糖血尿素氮肝功效甲狀腺功效VitB12阿爾茨海默病專業(yè)資料第12頁診療CSF檢驗-指征：RPR陽性要考慮CNS梅毒；任何慢性腦膜炎體征阿爾茨海默病-CSF正常；Phospho-tau↑;A、β↓阿爾茨海默病專業(yè)資料第13頁診療影像學(xué)：最少進行一次結(jié)構(gòu)影像學(xué)檢驗（CT/MRI）阿爾茨海默病專業(yè)資料第14頁診療智力量表MMSE（簡易智力狀態(tài)量表）阿爾茨海默病專業(yè)資料第15頁判別血管性癡呆：既往有腦卒中發(fā)病史。病程波動，呈階梯性進展為其特征。遲緩出現(xiàn)逐步進展認(rèn)知功效障礙，如記憶力減退、熟練技巧退化、抽象思維和了解力減退等。主要依據(jù)為智力減退且影響生活和社交能力。阿爾茨海默病專業(yè)資料第16頁判別神經(jīng)梅毒（麻痹性癡呆）：神經(jīng)系統(tǒng)在梅毒感染2-35年發(fā)病，早期表現(xiàn)為性格行為異常，隨即記憶力顯著障礙，失去計算力、判斷力、最終進入癡呆。檢驗可見阿-羅氏瞳孔、視神經(jīng)原發(fā)性萎縮，面肌、舌肌和唇部肌肉出現(xiàn)震顫，腱反射亢進等。阿爾茨海默病專業(yè)資料第17頁判別Wernike腦?。菏橇虬匪厝狈λl(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。主要特征為眼肌麻痹、軀干性共濟失調(diào)和遺忘性精神癥狀。阿爾茨海默病專業(yè)資料第18頁判別惡性貧血、正常壓力腦積水、腦腫瘤以及其它腦原發(fā)性病變?nèi)缙タ瞬『团两鹕∷l(fā)癡呆相判別。另外，亦要注意與抑郁癥造成假性癡呆及譫妄相判別。

阿爾茨海默病專業(yè)資料第19頁判別癡呆癡呆綜合癥判別診療↓試驗室檢驗→甲狀腺功效減退↓局灶體征→血管性癡呆↓帕金森綜合征→Lewy體癡呆/帕金森病/癡呆↓慢性起病/漸進展→阿爾茨海默病/額顳葉癡呆↓不經(jīng)典→罕見癡呆病因阿爾茨海默病專業(yè)資料第20頁治療目標(biāo)改進或穩(wěn)定認(rèn)知功效維持功效降低行為障礙降低照料者負(fù)擔(dān)少利用公共衛(wèi)生資源預(yù)防醫(yī)療性并發(fā)癥阿爾茨海默病專業(yè)資料第21頁治療方案

治療包含藥品治療與非藥品治療

認(rèn)知功效障礙藥品治療較多，但臨床療效均不確切。

臨床上慣用治療策略有：（1）增加腦內(nèi)乙酰膽堿（Ach）濃度藥品；（2）促進腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元存活或提升其神經(jīng)傳導(dǎo)功效藥品；（3）降低Αβ產(chǎn)生或促進其降解藥品。

阿爾茨海默病專業(yè)資料第22頁治療方案膽堿能藥品

基于“膽堿腦功效低下”假說，當(dāng)前認(rèn)為，老年性癡呆患者大腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)Ach缺失，是造成AD關(guān)鍵原因，乙酰膽堿酯酶（AchE）過多，會催化Ach裂解反應(yīng)，造成Ach缺失，神經(jīng)信號傳遞失效。臨床治療AD藥品，主要經(jīng)過抑制AchE來提升患者體內(nèi)Ach含量，改進AD臨床癥狀。普通采取方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動劑。當(dāng)前臨床使用治療藥品多為乙酰膽堿酯酶抑制劑(如他克林、

多奈哌齊、

利斯明、

加蘭他敏、石杉堿甲、美金剛、安里申）阿爾茨海默病專業(yè)資料第23頁治療方案抗氧化劑

司來吉蘭、維生素E、褪黑素

、銀杏提取物

免疫治療

分為主動免疫治療和被動免疫治療，經(jīng)過延緩解去除腦組織中Αβ集聚，改進AD臨床癥狀。雌激素替換治療

腦細(xì)胞代謝激活劑

阿爾茨海默病專業(yè)資料第24頁治療方案其它可能路徑預(yù)防tau蛋白過分磷酸化

神經(jīng)纖維纏結(jié)含量與AD患者癡呆嚴(yán)重程度親密相關(guān)，而tau蛋白異常磷酸化是神經(jīng)纖維纏結(jié)產(chǎn)生主要原因，抑制tau蛋白過分磷酸