心臟疾病藥物和血脂調節(jié)藥j

關于心臟疾病藥物和血脂調節(jié)藥j第1頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（一）強心藥物

(Cardiacagents)強心藥為可以加強心肌收縮力的藥物，又稱為正性肌力藥?？煞譃槿缦滤念悾孩僖种颇そY合的Na＋、K＋-ATP酶活性的強心苷；②β-受體激動劑；③磷酸二酯酶抑制劑；④加強肌纖維絲對Ca＋的敏感性鈣敏化藥。第2頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四1.強心苷類（CardiacGlycosides）強心苷類藥物對心肌收縮力較強，目前仍是治療心衰的重要藥物。主要品種有洋地黃毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K以及鈴蘭毒苷。

主要缺點：安全范圍小、強度不夠大。第3頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四洋地黃毒苷毛花苷C毒毛花苷K鈴蘭毒苷第4頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四強心苷類藥物結構特點：由糖苷基和配糖基兩部分組成，環(huán)A-B和C-D之間為順式稠合，環(huán)B-C之間為反式稠合。C-10和C-13兩個角甲基與3位羥基均為β-構型。14位的β-羥基通常為游離。17位內酯環(huán)也是特征之一，植物來源強心苷類化合物內酯環(huán)為五元環(huán)，動物來源強心苷則為六元環(huán)。第5頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四五元環(huán)的α，β-不飽和內酯稱為卡烯內酯，含兩個雙鍵的六元酯環(huán)化合物稱為蟾二烯羥酸內酯。C17位上的內酯環(huán)構型對其活性也有影響，β-構型活性降低；雙鍵被飽和，活性降低。強心苷的糖多連接在3位的羥基上，多為D-葡萄糖、D-洋地黃毒糖、L-鼠李糖和D-加拿大麻糖。第6頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四糖的連接方式多為β-1,4-苷鍵，有些糖以乙?；男问匠霈F(xiàn)，苷的脂溶性改變，對藥物代謝動力學的影響很大。將強心苷水解成苷元后，水溶性減小，正性肌力作用明顯減弱，苷元脂溶性增大，易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，產(chǎn)生嚴重的中樞毒副作用，苷元不能作為治療藥物。第7頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四地高辛Digoxin化學名為(3β,5β,12β)-3β-[(O-2,6-脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)–O-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基-(1→4)-2,6-二脫氧-β-D-核-己吡喃糖基)氧代-12,14-二羥基卡-20(22)烯內酯。第8頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四理化性質：白色透明結晶性粉末，味苦，難溶于水和醚，易溶于吡啶，微溶于烯醇和氯仿。用途：臨床上主要用于治療急性或慢性心力衰竭，尤其對心房顫動及室上性心動過速有利。第9頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四2.β-受體激動劑類（β-adrenergicagonists）臨床上治療心衰使用的腎上腺素β1-受體激動劑為多巴胺衍生物。這些衍生物保持了強心作用并且對心率、動脈收縮及心律失常的影響較小。多巴酚丁胺為此類藥物的代表，它為心臟β1-受體選擇性激動劑，用于治療心衰。第10頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四為解決口服問題，對多巴酚丁胺進行了結構修飾，得到異波帕胺、地諾帕明、多培沙明及布托巴胺等。第11頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四非多巴胺衍生物的β-受體激動劑，主要有扎莫特羅和普瑞特洛。普瑞特洛是選擇性的心臟β1-受體激動劑，對肺與血管的β2-受體則無明顯興奮作用，用于治療伴有心肌梗塞的心力衰竭的治療。第12頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四3.磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑與強心苷類作用靶點不同。通過抑制PDE-Ⅲ的活性，明顯減少心肌細胞cAMP的降解而提高cAMP含量。第13頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四此類藥物中米力農(nóng)是氨力農(nóng)的同系物，對PDE-Ⅲ選擇性更高，強心活性為氨力農(nóng)的10~20倍，不良反應很少，且口服有效。依洛昔酮是咪唑酮類衍生物，為PDE-Ⅲ強效選擇性抑制劑。匹羅昔酮為依洛昔酮的類似物，但作用強5~10倍。第14頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（二）抗心律失常藥物(AntiarrhythmicDrugs)1、抗心律失常藥物的作用機理

(ActionMechanismofAntiarrhythmicDrugs)

抗心律失常藥物的作用機理，主要是通過影響心肌細胞膜的離子通道，改變離子流而改變心肌細胞的電生理特征，其途徑主要有以下四種：

第15頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第16頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四

（1）降低自律性；（2）減少后除極與觸發(fā)活動；（3）改變膜反應性而改變傳導性；（4）改變有效不應期及動作電位時程減少折返。第17頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四2.抗心律失常藥的分類通常依VaughaWilliams法，將抗心律失常藥分為四類：①I類為鈉通道阻滯劑，I類還可進一步分為IA、IB、IC三類；②Ⅱ類為β-受體阻斷劑；③III類為延長動作電位時程藥物；④Ⅳ類為鈣拮抗劑。第18頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（1）IA類抗心律失常藥物

奎尼丁是此類藥物中最早被發(fā)現(xiàn)并應用于臨床的，普魯卡因胺作用與奎尼丁相似，但更為安全，既可口服也可注射給藥。丙吡胺為廣譜抗心律失常藥，其作用和用途與奎尼丁相似，對某些奎尼丁無效的病例亦有效，副作用小，故認為可以代替奎尼丁和普魯卡因酰胺。第19頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四西苯唑啉既可口服，又可注射，療效準確，副作用少，優(yōu)于奎尼丁和普魯卡因酰胺。吡美諾為近年來開發(fā)的較好的IA

類抗心律失常藥，抗心律失常譜寬，安全范圍大，不良反應少。第20頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第21頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四奎尼丁Quinidine

化學名為(9S)-6’-甲氧基辛可寧-9-醇。

第22頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四手性：含有4個手性碳，奎尼丁(8R，9S)是右旋體。有堿性：叔氮原子堿性較強，其游離堿的pka15.4，pka210.0。1%的硫酸鹽水溶液的pH6.0~6.8。用途：臨床主要用于治療陣發(fā)性心動過速、心房顫動和早搏。第23頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（2）IB類抗心律失常藥物

屬于IB類抗心律失常藥物主要有利多卡因、美西律、妥卡胺和苯妥英，前三種藥物即是鈉通道阻滯劑，也是局部麻醉藥。臨床上可以治療各種室性心律失常。利多卡因是一個安全有效的藥物，口服后很快被肝臟破壞，故一般經(jīng)靜脈給藥。第24頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四苯妥英能抑制洋地黃中毒時所出現(xiàn)的觸發(fā)活動，并可改善洋地黃中毒時伴發(fā)的傳導阻滯，是洋地黃中毒而致心律失常的首選藥物。第25頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（3）IC類抗心律失常藥物

IC類抗心律失常藥物降低去極化最大速率，對動作電位時間無影響。其代表藥物為氟卡尼具有Ic類藥物的共同特點，氟卡尼具有強的鈉通道抑制能力，對心肌自律性及傳導性有強的抑制作用，明顯延長有效不應期，消失室性早博的效率很強。第26頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四普羅帕酮對心肌傳導細胞有局部麻醉作用和膜穩(wěn)定作用，由于結構中含有β-受體阻斷劑的結構片斷，所以有一定程度的β-受體阻滯活性，并還具有鈣拮抗活性。莫雷西嗪是一新的抗心律失常藥物，用于治療房性和室性早搏，陣發(fā)性心動過速，心房顫動或撲動。第27頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第28頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四醋酸氟卡尼FlecainideAcetate

化學名為(±)N-(2-哌啶基甲基)-2,5-雙(2,2,2-三氟乙氧基)苯甲酰胺。第29頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四手性：有兩個光學異構體，用途：為廣譜的抗心律失常藥，有穩(wěn)定心肌細胞膜，延長復極化作用，用于抑制和控制室和室上心律失常，而對房性心律過速也是有效的。副作用：該類藥物也有相當嚴重的致心律失常作用，大規(guī)模實驗調查發(fā)現(xiàn)氟卡尼可明顯增加心肌梗阻病人的死亡率。第30頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四普羅帕酮Propafenone

化學名為1-[2-[2-羥基-3-(丙胺基)丙氧基]苯基]-3-苯基-1-丙酮。第31頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四

本品可抑制心肌Na+、K+內流，具有膜穩(wěn)定作用。由于結構中含有β-受體阻斷劑的結構片斷，所以有一定程度的β-阻滯活性并還具有鈣拮抗活性。

作用機理：第32頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四手性：具有兩個對映的旋光異構體（R）和（S），在藥效和藥物代謝動力學方面存在明顯的立體選擇性差異。兩者均具有鈉通道阻滯作用，但（S）型異構體的β-受體阻斷作用是（R）型異構體的100倍。第33頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四1、以乙酸苯酯為起始原料，在三氯化鋁的催化下發(fā)生重排，得到鄰羥基苯乙酮。2、鄰羥基苯乙酮與苯甲醛反應，催化氫化將其分子中雙鍵還原，再與環(huán)氧氯丙烷反應，3、按β-受體阻斷劑合成方法，通過氨解，引入胺基丙醇結構，獲得目標產(chǎn)物。普羅帕酮的合成方法第34頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四普羅帕酮的合成路線第35頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四體內代謝：肝內迅速代謝，代謝產(chǎn)物為5-羥基普羅帕酮和N-去丙基普羅帕酮，二者均有抗心律失常作用。用途：在臨床上用于室性或室上性異位搏動和心動過速，預激綜合征等。第36頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（4）鉀通道阻斷劑

（PotassiumChannelBlockers）鉀通道阻斷劑也被稱為Ⅲ類抗心律失常藥物，它可產(chǎn)生APD延長效應，這主要取決于對各種鉀外流通道的抑制作用。胺碘酮為其代表藥物，臨床上使用的同類藥物還有溴芐銨、氯非銨，索他洛爾和N-乙酰普魯卡因胺等。第37頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四胺碘酮AmiodaroneHydrochloride

化學名為(2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[2-(二乙胺基)乙氧基]-3,5-二碘苯基]甲酮鹽酸鹽。第38頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四理化性質：類白色或淡黃色結晶粉末，易溶于氯仿、甲醇，溶于乙醇，幾乎不溶于水，pKa6.56，mp.156~158℃。體內代謝：主要代謝物為去乙基胺碘酮，與胺碘酮有類似的藥理作用。第39頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四用途：為廣譜抗心律失常藥物。另外對α、β受體也有非競爭性阻斷作用。對鈉、鈣通道均有一定阻滯作用。對其它抗心律失常藥無效的頑固性陣發(fā)性心動過速常能奏效。副作用：長期使用本品會導致皮膚色素沉積，眼角膜亦可發(fā)生微弱沉著。能引起甲狀腺功能紊亂等。第40頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（5）Ⅱ類β-受體阻斷劑和Ⅳ類鈣離子拮抗劑

β-受體阻斷劑具有較好的抗心律失常作用，約占所有抗心律失常藥物數(shù)目的一半，為抗心律失常的重要藥物。這類藥物還有良好的抗高血壓和抗心絞痛作用。許多鈣離子拮抗劑是抗心律失常藥的良藥，臨床上常用的是維拉帕米，地爾硫卓和芐普地爾。第41頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（三）抗心絞痛藥物

(AntianginalDrugs)抗心絞痛藥物可分為三類：①硝酸酯及亞硝酸酯類；②鈣拮抗劑；③β受體阻斷劑及其他類型抗心絞痛藥物。第42頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四1.硝酸酯及亞硝酸酯類（NitratesandNitrites）

這類藥物治療心絞痛已有一百多年，盡管隨著鈣拮抗劑和β受體阻斷劑的發(fā)展，使心絞痛的治療有了更多的選擇，但硝酸酯及亞硝酸酯類仍為治療心絞痛的可靠藥物。第43頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四本類藥物都是醇或多元醇與硝酸或亞硝酸而成的酯，在臨床上使用的已超過10種。目前臨床上使用的此類藥物主要有硝酸甘油、丁四硝酯、戊四硝酯、硝酸異山梨醇酯及其代謝產(chǎn)物單硝酸異山梨醇酯以及甘露六硝酯，還有嗎多明和硝普鈉等。第44頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第45頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四作用機制：硝酸酯類藥物進入體內后可通過生物轉化形成一氧化氮(NO)。NO作用具有高度的脂溶性，能通過細胞膜，激活鳥苷酸環(huán)化酶，使細胞內cGMP的含量增加，激動依賴性的蛋白激酶引起相應底物磷酸化狀態(tài)的改變，結果導致肌凝蛋白輕鏈去磷酸化，松弛血管平滑肌。第46頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四硝酸酯類藥物連續(xù)用藥后會出現(xiàn)耐受性，可能與“硝酸酯受體”中的巰基被耗竭有關。若在使用硝酸酯類藥物的同時，給予保護體內硫醇類的化合物1，4-二巰基-2，3-丁二醇，不易產(chǎn)生耐藥性。第47頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四硝酸甘油Nitroglycerin

化學名為1，2，3-丙三醇三硝酸酯。第48頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四本品舌下含服能通過口腔粘膜迅速吸收，直接進入人體循環(huán)可避免首過效應，舌下含服后血藥濃度很快達峰，1~2min起效，半衰期約為4.2min。用途：松弛血管平滑肌，擴張靜脈與冠狀動脈，臨床用于治療心絞痛。第49頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四硝酸異山梨酯IsosorbideDinitrate

化學名為1,4,3,6-二脫水-D-山梨醇-2,5-二硝酸酯；又名硝異梨醇，消心痛。第50頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四體內代謝：進入人體后很快被代謝為2-單硝酸異山梨醇酯和5-硝酸異山梨醇酯，均具有抗心絞痛活性。5-單硝酸異山梨醇酯已被開發(fā)為臨床用藥，名為單硝酸異山梨酯，水溶性增大，副作用降低。第51頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四臨床用途具有冠脈擴張作用，臨床用于治療心絞痛，冠狀循環(huán)功能不全，心肌梗塞等的預防，為長效抗心絞痛藥。第52頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（四）血脂調節(jié)藥（PlasmaLipidsRegulators）

1.血脂的化學和生物化學血漿中的脂質主要由膽固醇和膽固醇酯、甘油酯、磷酯等組成。第53頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（1）膽固醇的合成和降解膽固醇的合成：

1、

以乙酰輔酶A為起始原料，先生成羥甲戊二酰輔酶A；

2、在羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶催化下，硫酯還原為伯羥基，生成甲羥戊酸。這是膽固醇生物合成的第一控制環(huán)節(jié)。第54頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四3、第二階段為由六個異戊烯基焦磷酸酯合成鯊烯。4、第三階段由鯊烯環(huán)合得到羊毛甾醇，最后由羊毛甾醇轉換到膽固醇。膽固醇的代謝：在體內有兩種代謝途徑，一種為代謝形成各種內源性甾體激素，另外一種為代謝形成膽酸和其鹽。第55頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（2）甘油三酯和磷酸酯的合成和降解

甘油三酯由3-甘油磷酸酯與脂肪酸?；妮o酶A作用而合成。當需要能量時，甘油三酯被酯酶水解，釋放游離的脂肪酸，此酸經(jīng)氧化、檸檬酸循環(huán)和氧化磷酸化釋放能量。第56頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四磷酸酯或磷酸甘油酯構成細胞膜和生成第二信使的重要物質，是合成前列腺素而儲藏脂肪酸的化合物，也是合成甘油三酯的中間體。其中磷酰膽堿酯和磷酰己醇酯為代表之一。第57頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（3）脂蛋白的分類及相互關系乳糜微粒(CM)：脂蛋白體積最大，甘油三酯(86%~94%)、少量的膽固醇(0.5%~1%)、膽固醇酯(1%~3%)、磷酯(3%~8%)和及少量載脂蛋白。極低密度脂蛋白(VLDL)：55％~65％的甘油三酯、6％~8％膽固醇，12％~14％膽固醇酯，12％~18％磷酯及5％~10％載脂蛋白組成。第58頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四中等密度脂蛋白（IDL）是介于VLDL和LDL之間的脂蛋白。低密度脂蛋白(LDL)：5％~10％的膽固醇、35％~40％的膽固醇酯、20％~25％的磷、8％~12％的甘油三酯及20％~24％載脂蛋白。第59頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四高密度脂蛋白(HDL)：體積最小，14％~18％膽固醇酯、3％~5％膽固醇、20％~30％磷脂、3％~6％甘油及45％~50％的載脂蛋白A和C及E。人體高脂血癥主要是VLDL與LDL增多，而血漿中HDL則有利于預防動脈粥樣硬化。

第60頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四外源性和內原性脂質轉運和代謝途徑第61頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四2.血脂調節(jié)藥物調血脂藥物可分為：①降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物，包括：膽汁酸結合樹脂、羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑以及植物固醇類；②降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物，包括：苯氧乙酸酯類、煙酸類。第62頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（1）降低膽固醇和低密度脂蛋白的藥物1）膽汁酸螯合劑考來酰胺和考來替泊，為堿性陽離子交換樹脂，不溶于水、不易被消化酶破壞，口服不吸收。在腸道與膽汁酸陰離子形成絡合物隨糞便排出，能使肝膽固醇水平下降。第63頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四考來酰胺：由聚苯乙烯和少量的二乙烯基苯交聯(lián)劑的聚合物，其分子量約為1,000,000，分子中含有大量季銨官能團，可與陰離子結合?？紒硖娌矗簽橛伤囊覔位彀放c環(huán)氧氯丙烷縮合的聚合物，其分子中含有仲胺和季銨官能團可與陰離子結合。pKa值均在9~10.5，可在腸道中以離子形式存在。第64頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四2）羥甲戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑現(xiàn)在臨床上使用的HMG-CoA還原酶抑制劑主要有6個，根據(jù)化學來源可分為天然和人工合成兩類。天然的HMG-CoA還原酶抑制劑：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀。第65頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第66頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四人工合成的HMG-CoA還原酶抑制劑：氟伐他汀鈉、阿伐他汀鈉、西伐他汀鈉、羅蘇伐他汀。其中西伐他汀雖降血脂作用較好，但由于毒副作用而從市場上撤回。羅蘇伐他汀在抑制膽固醇的合成方面是所有他汀類藥物中最強的。第67頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第68頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四通過對天然和合成的HMGCoA還原酶抑制劑的研究，將其結構與活性的關系如下：

第69頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四①3,5-二羥基羧酸是產(chǎn)生酶抑制活性的必需結構，含有內酯的化合物須經(jīng)水解才能起效，可看作前藥。②3,5-二羥基的絕對構型必須與美伐他汀和洛伐他汀中3,5-二羥基的構型一致。③改變C5與環(huán)系之間兩個碳的距離會使活性減弱或消失。④在C6和C7間引入雙鍵會使活性增加或減弱。當結構中為環(huán)A或某些雜環(huán)時，C6和C7間為非雙鍵結構對活性有利；為其它環(huán)時，C6和C7間引入雙鍵結構對活性有利。第70頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四環(huán)A部分：①十氫化萘環(huán)與酶活性部位結合是必需的，若以環(huán)己烷基取代則活性降低10000倍。②酯側鏈的立體化學對活性影響不大，若酯轉換為醚則活性降低。③在2位引入甲基可增加活性。④當R1為β-羥基時可增加親水性，對某些細胞顯專屬性。第71頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四環(huán)B部分：①W、X、Y可以為碳或氮，n或為零或為1。②4-氟苯基與中心芳環(huán)不能共平面。③當R為芳烴時比R為烷烴時的親脂性和抑制活性高。第72頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四洛伐他汀Lovastatin

化學名為[1S-[1(R*)，3，7，8(2S*，4S*)8]]-2-甲基丁酸1，2，3，7，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃a-2-)乙基]-1-萘酯。第73頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四體內代謝：在體內水解為羥基酸衍生物，成為HMG-CoA還原酶的有效抑制劑。主要活性代謝物是洛伐他汀開環(huán)羥基酸和3-羥基、3-亞甲基及3-羥基甲基衍生物，活性比洛伐他汀略低。代謝物都存在內酯環(huán)結構和羥基酸結構兩種形式。用途：HMG-CoA還原酶抑制劑，降脂作用明顯，耐受性良好，無嚴重不良反應。第74頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四氟伐他汀Fluvastatin

化學名為(±)(3R*,5S*,6E)-7-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)吲哚2-基]-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈉鹽。第75頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四（2）降低甘油三酯和極低密度脂蛋白的藥物1）苯氧乙酸類藥物氯貝丁酯（Clofibrate）為在臨床上使用最廣泛的苯氧乙酸類藥物。氯貝丁酯為前藥，在體內轉化為氯貝丁酸而產(chǎn)生作用。第76頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四氯貝丁酯類似前藥雙貝特，體內代謝物為對氯苯氧異丁酸的丙二醇單酯，作用強度和持續(xù)時間都稍優(yōu)于氯貝丁酯。對氯貝丁酯的結構修飾得到環(huán)丙貝特(Cyprofibrate)

活性較氯貝丁酯強，副作用極小。普拉貝脲(Plafibride)是氯貝酸的嗎啉甲基脲衍生物，降血脂作用比氯貝丁酯強，體內分解出嗎啉甲基脲還具有抑制血小板聚集作用。普拉貝脲是氯貝酸和嗎啉甲基脲拼合得到的前藥。第77頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四

環(huán)丙貝特普拉貝脲第78頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四對氯貝丁酯的結構修飾得到的降血脂藥物還有芐氯貝特、非諾貝特和非尼貝特。這些藥物結構與甲狀腺素分子相類似，可競爭性地與白蛋白結合的部位釋放出甲狀腺素，致使VLDL和LDL降低，并使HDL升高，為較氯貝丁酯更優(yōu)的一類降脂藥。第79頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第80頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四吉非貝齊(Gemfibrozil)是近年來出現(xiàn)的最引人注目的降血脂藥物之一，是一種非鹵代的苯氧戊酸衍生物。特點是顯著降低甘油三酯和總膽固醇。主要降低VLDL，可提高HDL。

以硫取代芳基與羧基之間的氧得到的普羅布考(Probucol)及其代謝物也具有高度活性。普羅布考為治療原發(fā)性高膽固醇血癥的藥物，有阻滯動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，也有促使動脈粥樣硬化病變消退的效應。

第81頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四第82頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四苯氧乙酸酯類降血脂藥物的構效關系：①異丁酸結構是產(chǎn)生活性的重要基團，異丁酸的羧基既可以游離的形式存在，也可以酯的形式存在。一般認為，異丁酸的羧基能與羥甲戊二酰還原酶和乙酰輔酶Ａ羧化酶等酶相互作用，也與甲狀腺素及脂肪酸和蛋白質的結合部位發(fā)生作用。第83頁，共95頁，2023年，2月20日，星期四②脂肪酸部分的季碳原子并非必需，如果僅有一個烷基取代基也具有降血脂活性。③芳基部分保證了藥物的親脂性，并能與蛋白質鏈的某些部分互補。增加苯基數(shù)目，活性有增強的趨勢。④有效的降血脂藥結構中，大部分在苯環(huán)對位，或者烷基或芳烷基取代基上都存在氯。若以烷基、烷氧基或三氟甲基相接，其降血脂活性并無大的改變。對位有取代是為了防止和減緩苯環(huán)羥基化。但在某些情況下取代基的位置不一定