成人隱匿性自身免疫性糖尿病 LADA

關(guān)于成人隱匿性自身免疫性糖尿病LADA第1頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四什么是LADA?成人遲發(fā)自身免疫糖尿病緩慢起病1型糖尿病隱匿性1型糖尿病1.5型糖尿病成人隱匿型自身免疫糖尿病問題互動1第2頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四患病率

(%)糖耐量異常糖尿病2.53.23.24.89.711.0024681012199419962007-2008YangWY,etal.NEnglJMed,2010,362(12):1090-1101.中國糖尿病及糖耐量異常患病率第3頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四1型糖尿病免疫介導型特發(fā)型2型糖尿病其他特殊類型糖尿?。?類妊娠糖尿病糖尿病病因?qū)W分類(1999

WHO)第4頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四第5頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四命名成人遲發(fā)自身免疫糖尿病late-onsetautoimmunediabetesofadulthood緩慢起病1型糖尿病slowonsettype1diabetes隱匿性1型糖尿病latenttype1diabetes1.5型糖尿病typeoneandahalfdiabetes緩慢進展的胰島素依賴型糖尿病slowlyprogressiveinsulindependentdiabetesmellitus，SPIDDM第6頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四命名成人隱匿型自身免疫糖尿病LatentAutoimmuneDiabetesinAdults，LADA非胰島素依賴性自身免疫糖尿病notinsulinrequiringautoimmunediabetes，NIRAD成人自身免疫糖尿病autoimmnuediabetesofadulthood，ADA第7頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA研究歷史1977年英國Irvine等首先觀察到部分成年非胰島素依賴性糖尿病患者血胰島細胞抗體(ICA)呈陽性，且大多數(shù)為非肥胖者，易出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效而需改用胰島素治療鑒于其臨床表現(xiàn)介于NIDDM與IDDM之間，80年代有學者稱其為1.5型糖尿病第8頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA研究歷史同期芬蘭Groop等報道ICA陽性的NIDDM患者血清C肽水平降低，HLA-DR3和DR4頻率增加，隨訪觀察其β細胞功能持續(xù)下降，并稱之為隱匿性或遲發(fā)性1型糖尿病第9頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四1990年美國Baekkeskov等首次證明了IDDM胰島64kD抗原的本質(zhì)是谷氨酸脫羧酶(GAD)，并建立了其抗體GAD-Ab的免疫沉淀酶活性分析方法1993年澳大利亞Tuomi等檢測了一組成年發(fā)病的NIDDM患者的GAD-Ab,發(fā)現(xiàn)其具有較高的陽性率，并將此類糖尿病命名為LADALADA研究歷史第10頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2001年，德國Lohmann報道1）ICA和GAD-Ab皆陽性2）高滴度GAD-Ab的LADA患者LADA-1型3）臨床特征更類似1型糖尿病1）單個抗體陽性2）抗體低滴度LADA患者LADA-2型3）臨床表現(xiàn)接近2型糖尿病LADA研究歷史第11頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四命名及研究歷史流行病學發(fā)病機制診斷特點治療主要內(nèi)容第12頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四你認為LADA在中國糖尿病患者的比例占多少?<5%5%~10%>10%問題互動2第13頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四流行病學資料LADA占DM患者的2%~12%男女發(fā)病沒有顯著差異第14頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA患病率第15頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADAChina多中心協(xié)作研究中國25個城市共46個中心聯(lián)合進行調(diào)查了5128例15歲以上初診2型糖尿病患者第16頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四命名及研究歷史流行病學發(fā)病機制診斷特點治療主要內(nèi)容第17頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA發(fā)病機制

始動因素(病毒或抗原等)遺傳傾向的B淋巴細胞

T淋巴細胞亞群受損自身免疫調(diào)控失常(HLA等)

抗體產(chǎn)生(ICA等)胰島β細胞破壞

胰島素分泌減少

LADA產(chǎn)生第18頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四命名及研究歷史流行病學發(fā)病機制診斷特點治療主要內(nèi)容第19頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四①年齡②病程③體重指數(shù)(BMI)④胰島β細胞功能LADA診斷特點⑤慢性并發(fā)癥⑥易感基因標志⑦體液免疫⑧細胞免疫⑨組織病理學第20頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四你認為LADA發(fā)病年齡一般多少?大于18歲大于30歲15~69歲問題互動第21頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四你認為LADA患者BMI一般多少?小于<2424~30不確定問題互動第22頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四1、年齡關(guān)于LADA的起病年齡，報道不一，從15～69歲不等，其中以30歲最為多見兒童青少年亦存在緩慢進展的自身免疫糖尿病，稱為年輕人隱匿性自身免疫性糖尿病（LADY）第23頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四第24頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2、病程LADA的發(fā)病過程在臨床上分為兩個階段：非胰島素依賴期：臨床表現(xiàn)貌似2型糖尿病，而發(fā)病6個月內(nèi)無酮癥，血糖短期內(nèi)可用飲食和或口服降糖藥控制胰島素依賴期：自起病后經(jīng)半年～數(shù)年左右胰島細胞功能進行性損傷，患者出現(xiàn)口服降糖藥繼發(fā)失效，最終需依賴胰島素治療LADA從初診到發(fā)展為胰島素依賴的時間不一,平均為3～5年第25頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四3、體重指數(shù)(BMI)既往研究多認為LADA患者較2型DM消瘦，而與1型DM患者相似，但近年來研究顯示肥胖并非排除LADA的依據(jù)，特別是LADA-2型患者2004年，歐洲和北美的大規(guī)模調(diào)查研究亦發(fā)現(xiàn)LADA患者的平均BMI在超重甚至肥胖之列BMI>25.0kg/m2，與2型DM患者差異無統(tǒng)計學意義第26頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四4、胰島β細胞功能LADA患者因胰島遭受緩慢免疫損傷，故其胰島素分泌水平明顯低于相同病程下的2型DM患者，大多呈平緩下降，少數(shù)長期維持一定分泌水平，部分可在某階段迅速衰竭第27頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四5、慢性并發(fā)癥微血管并發(fā)癥患病率：2型DM＜LADA≈1型DM第28頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四5、慢性并發(fā)癥大血管并發(fā)癥患病率：經(jīng)典1型DM＜LADA＜2型DM

研究報道，初診LADA的微血管病變患病率高于同等糖代謝控制狀況下的2型DM，而大血管并發(fā)癥則低于后者，這可能與LADA患者內(nèi)源性C肽缺乏較重有關(guān)第29頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥LADA的腎臟并發(fā)癥低于2型糖尿病LADA的微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜病和神經(jīng)病變)患病率與2型糖尿病相似第30頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA與糖尿病慢性并發(fā)癥LADA微血管并發(fā)癥(視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變)患病率與經(jīng)典1型糖尿病相似LADA視網(wǎng)膜和腎臟病變與2型糖尿病差異無統(tǒng)計學意義Isomaa等比較了長病程LADA、2型糖尿病和1型糖尿病患者的并發(fā)癥情況第31頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四代謝特征UKPDS研究組報道，抗體陽性與陰性患者的胰島功能存在差異，LADA患者的C肽水平、血壓、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比(WHR)及甘油三酯均較2型DM低歐洲ActionLADA多中心研究發(fā)現(xiàn)，LADA代謝綜合征患病率與1型DM相似，遠低于2型DM第32頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四代謝特征周智廣研究組首先報道了代謝綜合征在LADA中的患病率，根據(jù)GAD滴度，可將LADA患者分為LADA-1型：體型消瘦，抗體滴度高，較少合并代謝綜合征LADA-2型：體型與2型DM相似，抗體陽性但滴度低，多合并代謝綜合征LADAChina調(diào)查發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征在LADA中的患病率較2型DM略低，但高于1型DM與正常對照組第33頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA與糖尿病急性并發(fā)癥LADA發(fā)生酮癥或酮癥酸中毒的比例高于2型DM而低于經(jīng)典1型DM這與LADA的胰島素缺乏程度及自然病程有關(guān)第34頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四6、易感基因標志LADA患者可同時存在1型和2型DM的某些易感基因在中國人群中，HLA-DQ易感基因型頻率呈現(xiàn)由經(jīng)典1型糖尿病、LADA向2型DM的遞減趨勢最常見的易感基因單體型為DQA1*03-DQB1*0303DQA1*03-DQB1*0401有別于高加索人群第35頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四7、體液免疫LADA在自身免疫反應(yīng)強度上弱于經(jīng)典1型DM，是一種自身免疫性疾病LADA患者體內(nèi)的多種胰島自身抗體成為其重要的免疫學特征通常認為這些抗體陽性反映活躍的自身免疫性胰島炎，在成人起病的NIDDM診斷為LADA中起決定作用第36頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四與其他自身免疫病的關(guān)系自身免疫甲狀腺病，包括Graves病、橋本甲狀腺炎和自身免疫甲狀腺功能減退癥LADA可以作為自身免疫多內(nèi)分泌腺病綜合征(APS)的一個組成成分而存在，多為APS

Ⅱ型第37頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四與其他自身免疫病的關(guān)系中國人LADA中甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO-Ab)占16.7％甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)占6.7％任一抗體陽性占18.9％亞臨床甲減或甲狀腺功能亢進，占27.4％，最常見推薦在中國LADA患者中常規(guī)篩查自身免疫甲狀腺疾病第38頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四7、體液免疫谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)蛋白酪氨酸磷酸酶2抗體(IA-2A)胰島素自身抗體(IAA)胰島素細胞抗體(ICA)鋅轉(zhuǎn)運體8抗體(ZnT8A)第39頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四UKPDS研究顯示在不需要胰島素治療的DM患者中約10％GADA陽性，6％患者ICA陽性；25～34歲的患者GADA陽性率高達34％，ICA達21％中國人群大樣本研究結(jié)果顯示，在30歲以上、起病半年不依賴胰島素治療的DM患者中GADA陽性率為5.9％，而中國人初診臨床2型DM患者中，IAA陽性率為3.39％7、體液免疫第40頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四8、細胞免疫1992年Zavala等發(fā)現(xiàn)LADA患者的外周血單個核細胞(PBMC)可抑制大鼠的胰島細胞分泌胰島素,證明LADA體內(nèi)活躍著細胞介導的自身免疫反應(yīng)近年，傾向應(yīng)用固相酶聯(lián)免疫斑點ELISPOT技術(shù)檢測PBMC分泌的細胞因子第41頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四9、組織病理學經(jīng)典的1型糖尿病患者存在自身免疫性胰島炎,表現(xiàn)為胰島內(nèi)及其周圍淋巴細胞和單核細胞浸潤胰島炎是自身免疫性糖尿病的一個特征性改變，LADA屬于1型糖尿病有學者利用放射性核素顯像技術(shù)檢測胰島炎的存在，以早期診斷自身免疫糖尿病第42頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA診斷標準成年起病診斷糖尿病后至少半年不依賴胰島素治療胰島自身抗體陽性早期診斷和干預LADA對于保留殘存胰島細胞功能，延緩慢性并發(fā)癥具有現(xiàn)實意義第43頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四鑒別診斷1、與TIDM和T2DM鑒別胰島自身抗體陽性作為β細胞自身免疫的標志物，可區(qū)分LADA與2型糖尿病診斷糖尿病后一段時間內(nèi)不依賴胰島素則可與經(jīng)典1型糖尿病鑒別第44頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四2、與糖尿病的某些臨床亞型鑒別成人晚發(fā)型1型糖尿?。和Y酸中毒和依賴胰島素治療出現(xiàn)的早β細胞衰竭型2型糖尿病：為較重的T2DM，可測定胰島自身抗體鑒別鑒別診斷線粒體糖尿?。?5歲前發(fā)病，母系遺傳史，基因突變，常伴神經(jīng)性耳聾第45頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四命名及研究歷史流行病學發(fā)病機制診斷特點治療主要內(nèi)容第46頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四糖尿病共同的治療目標嚴格控制血糖保護β細胞功能減少慢性并發(fā)癥第47頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四LADA的病因治療干預自身免疫以阻止免疫性胰島β細胞破壞，促進胰島β細胞再生修復第48頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四使β細胞得到休息，減少自身抗原的異常表達，促進殘存β細胞修復LADA治療——胰島素第49頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四抗炎、免疫調(diào)節(jié)減輕胰島炎癥保護胰島β細胞功能LADA治療——噻唑烷二酮類藥物對LADA患者的有效性尚未獲得肯定第50頁，共56頁，2023年，2月20日，星期四L