第一章-天然藥物化學(xué)緒論

MedicinalChemistryof

NaturalProductsByChenNai-dong2013年2月25日個人簡介陳乃東，1972年生，2007年6月畢業(yè)于安徽師范高校藥用植物學(xué)專業(yè)獲碩士學(xué)位，導(dǎo)師周守標(biāo)教授；2010年6月畢業(yè)于中國藥科高校生藥學(xué)專業(yè)獲博士學(xué)位，導(dǎo)師余伯陽教授?，F(xiàn)為皖西學(xué)院副教授，主要擔(dān)當(dāng)儀器分析、自然藥物化學(xué)、藥物化學(xué)等課程的教學(xué)。主要探討方向：中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其質(zhì)量限制、中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)、藥物先導(dǎo)化合物快速發(fā)覺、結(jié)構(gòu)修飾及其構(gòu)效關(guān)系探討。主持項目：1.國家自然科學(xué)基金《基于瀕危藥用植物霍山石斛資源愛護(hù)和利用的藥材品質(zhì)的影響因素探討》，項目號：81274021；立項經(jīng)費：210萬。.2.安徽省教化廳科學(xué)探討重點項目《黃酒酸敗的關(guān)鍵因素及其質(zhì)量限制探討》，項目號：KJ2012A277；立項經(jīng)費：10萬。3.安徽省教化廳科學(xué)探討一般項目《春花胡枝子黃酮類化合物提取分別及其微生物轉(zhuǎn)化探討》,項目號：KJ20108259.聯(lián)系方式：Email:2004cnd@163Tel15212845612課程主要內(nèi)容緒論總論(1)生物合成與植物化學(xué)分類(2)自然產(chǎn)物提取分別鑒定各論(1)生物堿(2)糖類（3）苯丙素類(4)醌類(5)黃酮類(6)萜類(6)揮發(fā)油(7)甾體及苷類(8)鞣質(zhì)類(9)其他成分3.關(guān)于作業(yè)4.關(guān)于考試5.關(guān)于考勤\什么是藥物？人類用來預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)整人體某種機(jī)能經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)的特殊化學(xué)品。

從功能分：

從來源分：預(yù)防藥疫苗、干擾素診斷藥血管造影劑、試劑盒治療藥保健藥自然藥物中藥化學(xué)藥物提取物、合成藥、抗生素生物藥物干擾素等第一章緒論

一、自然藥物與自然藥物化學(xué)的定義1.自然藥物：(naturalmedicine)自然來源的用于預(yù)防、診斷、治療疾病或調(diào)整人體某種機(jī)能的藥物。2.自然藥物化學(xué)：Chemistryofnaturalmedicine或Medicinalchemistryofnaturalproducts自然藥物化學(xué)是運用現(xiàn)代科學(xué)理論與方法探討自然藥物中化學(xué)成分(chemicalconstituents)的一門學(xué)科。主要探討自然產(chǎn)物化學(xué)成分中生理活性成分或有效成分(activecompound)的：①提取分別方法；②結(jié)構(gòu)鑒定；③物理化學(xué)性質(zhì);④合成途徑。3.相近學(xué)科中藥化學(xué)ChemistryofTCM植物化學(xué)Phytochemistry自然產(chǎn)物化學(xué)Chemistryofnaturalproducts4、相關(guān)學(xué)科（1）有機(jī)化學(xué)（2）分析化學(xué)（有機(jī)分析/儀器分析）（3）生藥學(xué)/藥用植物學(xué)（4）生物化學(xué)（5）有機(jī)化合物波譜分析（6）植物化學(xué)/中藥化學(xué)/自然產(chǎn)物化學(xué)（7）藥物化學(xué)二、探討對象：自然藥物（一）自然藥物植物（為主）87%動物微生物礦物（如土鱉蟲、斑蝥等）12.3%（如石膏CaSO4?2H2O）0.6%（如青霉菌、放線菌等）世界范圍高等植物13~15萬種，其中藥用植物約14500種以上?；钚院Y選僅占5%，化學(xué)成分探討則更少。中

國

我國自然資源豐富，植物品種繁多，其中種子植物就有25700余種，藥用植物11800多種，常用5000余種。植物藥（二）中藥與自然藥物的關(guān)系1.區(qū)分中藥：在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用于預(yù)防、診斷、治療或調(diào)整人體機(jī)能的藥物。2.聯(lián)系（三）中藥、自然藥物的用藥形式:1.原生藥(原藥材)：用量大，運用保存都不便利。2.提取物（中成藥）：便利，好用。3.有效部位或活性成份單體：結(jié)構(gòu)清晰，其療效準(zhǔn)確，質(zhì)量易限制中醫(yī)藥簡介什么是藥物？(drug?Medicine?)用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的的調(diào)整人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)的特殊化學(xué)品。__藥品管理法57條

中藥

traditionalchinesemedicine/herb西藥:化學(xué)藥物drug/medcine1.中藥定義：指在中醫(yī)理論指導(dǎo)下用于預(yù)防、治療、診斷疾病并具有康復(fù)和保健作用的物質(zhì)。2.中醫(yī)的基本理論（1）精氣學(xué)說世界上一切事物都是物質(zhì)（氣）的不同形態(tài)，世界上一切現(xiàn)象都是根源于物質(zhì)（氣）的。氣是構(gòu)成天地萬物以及人類生命的共同的本始物質(zhì)，人的生死、物之盛毀，都是氣聚散變更的結(jié)果。故曰：“人之生，氣之聚也。聚則為生，散則為死?！嗜f物一也”（《莊子·知北游》）。（2）陰陽學(xué)五行學(xué)說運動的、外向的、上升的、溫?zé)岬摹⒐饷鞯?、功能的……屬于陽的范疇；靜止的、內(nèi)在的、下降的、寒涼的、晦暗的、物質(zhì)的……屬于陰的范疇。(3)臟象學(xué)說五臟：肝、脾、心、肺、腎六腑：膽、胃、小腸、大腸、膀胱、三焦（上、中、下）(4)經(jīng)絡(luò)學(xué)說

十二正經(jīng):

即手三陰經(jīng)、足三陰經(jīng)、手三陽經(jīng)、足三陽經(jīng)，共四組，每組三條經(jīng)脈，合稱十二經(jīng)脈奇經(jīng)八脈:任脈、督脈、沖脈、帶脈、陰撟脈、陽驕脈、陰維脈、陽維脈（4）中醫(yī)對疾病的相識病因?qū)W說六淫：風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火。七情：喜、怒、憂、思、悲、恐、驚。中醫(yī)認(rèn)為：疾病的發(fā)生是致病因素作用于人體后，正常生理活動遭到了破壞，導(dǎo)致臟腑經(jīng)絡(luò)、陰陽氣血失調(diào)所致。病因可分為六淫、七情、飲食失宜、勞逸失當(dāng)、外傷、胎傳等。中醫(yī)學(xué)對病因的相識，是通過對患者的癥狀、體征進(jìn)行分析推求而得來的，并能為治療用藥供應(yīng)依據(jù)，這種方法稱之為審證求因或辨證求因。依據(jù)癥狀、體征、證候來建立病因概念，是中醫(yī)學(xué)確認(rèn)病因的特殊標(biāo)準(zhǔn)和主要特點。3.中藥基本理論(1)中藥治病基本原理藥物治病的基本作用不外是扶正祛邪，消退病因，復(fù)原臟腑的正常生理功能，訂正陰陽氣血偏盛偏衰的病理現(xiàn)象，使之最大程度上復(fù)原到正常狀態(tài)，達(dá)到治愈疾病，復(fù)原健康的目的。(2)藥性理論四氣、五味、升降浮沉、歸經(jīng)、有毒無毒、配伍、禁忌等。4.中藥制藥劑型：古代：中藥材、中藥飲片、膏劑、丸劑現(xiàn)代：中藥材、中藥飲片、膏劑、丸劑、中藥提取物（中成藥）、粉針劑等。（四）自然藥物相關(guān)術(shù)語1.自然藥物naturalmedicine2.中草藥chineseherbalmedicine《本草綱目》,1892種;《本草綱目拾遺》，1021種,目前我國藥用植物總數(shù)，15000余種3.中藥TraditionalChineseMedicine4.草藥herbaldrug5.民族藥EthnicMedicine蒙藥MongoliaMedicine藏藥TibetanMedicine苗藥Miaodrug6.生藥Crudedrug三、探討方法及思路(一)調(diào)查探討:1.確定探討對象2.文獻(xiàn)調(diào)研3.預(yù)試驗（二）組分分別1.確定分別方法（1）系統(tǒng)分別（2）定向分別（3）活性導(dǎo)向分別

2.相關(guān)概念（1）單體化合物:具有確定分子量、分子式、理化常數(shù)和確定的化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化學(xué)物質(zhì)。（2）有效成分（activecompound）具有生物活性且能起到防治疾病作用的單體化合物。（3）無效成分(inactivecompound)與有效成分共存的其它成分。（4）有效部位(activefraction)含有一種主要有效成分或一組結(jié)構(gòu)相近的有效成分的提取分別部分。如人參總皂苷、銀杏總黃酮等。（5）有效部位群含有兩類或兩類以上有效部位的中藥提取或分別部分。（三）成分鑒定/結(jié)構(gòu)鑒定（四）活性篩選發(fā)覺具有開發(fā)利用價值的先導(dǎo)化合物、闡明中藥及其提取物的可能機(jī)制文獻(xiàn)調(diào)研確定探討對象成分預(yù)試驗原植物鑒定提取與分別活性篩選有效成分有效部位有效成分活性篩選分別結(jié)構(gòu)鑒定結(jié)構(gòu)修飾臨床試驗藥理毒理探討新藥按一類新藥探討途徑自然藥物探討開發(fā)的一般途徑四、自然藥物化學(xué)在中藥現(xiàn)代化中的作用（一）中西藥優(yōu)劣評價藥物的基本要求：平安、有效、質(zhì)量可控！一）中藥1.優(yōu)點平安、有效，治療慢性病、保健，大都有準(zhǔn)確的療效，相對豐富的資源2.缺點1）理論基礎(chǔ)用現(xiàn)代藥學(xué)理論難以說明2）作用機(jī)制難以理解、組分困難，質(zhì)量評價及質(zhì)量限制困難，難以做到質(zhì)量可控。3）藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明4）質(zhì)量難于限制——藥效難于保證5）劑型落后

二）西藥1.優(yōu)點；2.缺點；三）中藥現(xiàn)代化1.中藥理論現(xiàn)代化；2.藥效物質(zhì)基礎(chǔ)探討3.中藥質(zhì)量評價及質(zhì)量限制現(xiàn)代化4.劑型現(xiàn)代化5.制藥工藝現(xiàn)代必須走中藥國際化之路（二）自然藥物化學(xué)在中藥現(xiàn)代化中的作用1.闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)

——中藥現(xiàn)代化系統(tǒng)工程的前提2.建立和完善中藥的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)——二次開發(fā)3.改進(jìn)中藥制劑劑型——二次開發(fā)4.創(chuàng)新藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)5.擴(kuò)大藥源一)闡明中藥的藥效物質(zhì)基礎(chǔ)1.探究中藥防治疾病機(jī)理麻黃功效：發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫物質(zhì)基礎(chǔ)：（1）麻黃堿腎上腺素樣作用:縮血管、興奮中樞—發(fā)汗；（2）去甲麻黃堿松弛支氣管平滑肌———平喘（3）偽麻黃堿升壓、利尿———消腫2.促進(jìn)中藥藥性理論探討的深化性：熱性、溫?zé)崴帯ゼ诪跛帀A、腎上腺素、兒茶酚胺類味：辛味藥（解表、理氣）————揮發(fā)油歸經(jīng)：同一歸經(jīng)藥的相同、相像化學(xué)成分有效成分的作用靶點：麻黃堿————解痙——肺經(jīng)偽麻黃堿———利水——膀胱經(jīng)有效成分體內(nèi)代謝動力學(xué)：川芎——川芎嗪在肝臟、膽囊分布多——歸肝、膽經(jīng)3.闡明中藥復(fù)方配伍的科學(xué)內(nèi)涵單味藥的有效成分探討復(fù)方有效成分≠各單味藥有效成分的簡潔加和協(xié)同、拮抗作用物理、化學(xué)作用變更溶出度柴胡——人參人參皂苷增加柴胡皂苷的溶出甘草甘遂甘草皂苷增加甘遂甾萜類的溶出發(fā)生化學(xué)反應(yīng)四逆湯：附子、干姜、甘草等烏頭堿與甘草皂苷形成不溶性沉淀——減毒黃連吳茱萸小檗堿與大分子酸性成分形成沉淀4.闡明中藥炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的變更闡明炮制原理、改進(jìn)炮制工藝、制定炮制規(guī)范或標(biāo)準(zhǔn)如：延胡索——醋炒——增加生物堿溶出——增效烏頭類——蒸煮——水解雙酯型生物堿——減毒黃芩——冷浸——淡黃芩（綠）黃芩苷醌變色——熱煮——煮黃芩（黃）二）建立和完善中藥的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)中藥材、制劑中有效成分的質(zhì)量——臨床療效建立科學(xué)、靈敏的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)科學(xué)——質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)和藥效的相關(guān)性有效成分——科學(xué)的質(zhì)控指標(biāo)以有效成分、有效部位、大類成分、有毒成分為指標(biāo)，多種分析手段中藥指紋圖譜技術(shù)現(xiàn)代鑒定方法——化學(xué)特征圖譜鑒別探討ThemicroscopicanalysisofChinesepatentmedicine接受HPLC-MS技術(shù)，建立了貝母類、金銀花類多基原藥材化學(xué)特征圖譜，解決了這些多來源藥材鑒定難題。卷葉貝母

暗紫貝母甘肅貝母梭砂貝母伊犁貝母新疆貝母浙貝母平貝母湖北貝母三）改進(jìn)中藥制劑劑型——二次開發(fā)改革的目標(biāo)：三效、三小、三便劑型選擇

——有效成分的溶解性、酸堿性、揮發(fā)性、穩(wěn)定性等水溶性好——注射液雙黃連/參脈口服液生脈顆粒劑板藍(lán)根難溶于水——片、膠囊、滴丸等制劑工藝優(yōu)化——有效成分的理化性質(zhì)制劑穩(wěn)定性——有效成分的理化性質(zhì)——合適PH、適當(dāng)包裝四）創(chuàng)新藥物研發(fā)——原創(chuàng)性研發(fā)1.創(chuàng)新藥物探討的關(guān)鍵切入點：先導(dǎo)化合物的發(fā)覺2.從自然藥物中發(fā)覺先導(dǎo)物、創(chuàng)制新藥——世界公認(rèn)的有效途徑3.從中藥中發(fā)覺先導(dǎo)物的優(yōu)勢數(shù)千年臨床實踐——療效準(zhǔn)確豐富的資源——結(jié)構(gòu)、活性的多樣性

五）擴(kuò)大藥源資源可持續(xù)可用：甘草、肉蓯蓉植物化學(xué)分類學(xué)原理：親緣關(guān)系近的植物含有相同或相像的化學(xué)成分黃連素：黃連——小檗科、防己科、蕓香科植物國內(nèi)發(fā)展史：1575年,明代李挺《醫(yī)學(xué)入門》，發(fā)酵法從五倍子中得到?jīng)]食子酸的過程。1518-1592，李時珍《本草綱目》，輕粉由汞(Hg)、白砂[KH(SO4)2]、食鹽(NaCl)配伍，經(jīng)升華而得。1637年，宋應(yīng)星《天工開物》，鋅的冶煉和氧化鋅(亞鉛華)的制備。1711年，洪遵《集驗方》，升華法制備純化樟腦過程。

評價：醫(yī)藥化學(xué)源于中國五、國內(nèi)外探討的歷史進(jìn)展二十年頭主要成就是麻黃堿的探討同時還對鬧羊花、莽草、延胡索等開展了一些探討工作。三十年頭進(jìn)行了中藥延胡索、防己、貝母、陳皮、細(xì)辛、鉤吻、洋金花、除蟲菊、雷公藤、三七、廣地龍、柴胡中成分的分別工作。四十年頭主要探討了常山的抗瘧有效成分，定出了常山生物堿的分子式、母核，并和國外學(xué)者共同探討取得確定成果。另對羊角拗、遠(yuǎn)志、前胡、丹參、射干、使君子等也做了很多工作。延胡索乙素粉防己堿

R=CH3防己諾林堿

R=OH五十年頭以后1）利用豐富藥源生產(chǎn)藥物麻黃素、蘆丁、洋地黃毒苷、咖啡因、黃連素、粉防己堿、加蘭他敏、山道年等。2）削減進(jìn)口、自給自足藥物地高辛、西地蘭、麥角新堿、秋水仙堿、阿托品、東茛菪堿、長春堿、長春新堿、薯蕷皂苷元等。3）民間草藥發(fā)掘藥物顱痛定、巖白菜素、天花粉素、川楝素、黃藤素、鶴草酚、焊菜素、亮菌甲素、棉酚、羥基喜樹堿等。4）特色自然化學(xué)藥物如青蒿素、三尖杉酯堿、山茛菪堿、天麻素、靛玉紅、齊墩果酸、丁公藤堿II、高烏頭堿、石杉堿甲、川芎嗪等。5）改構(gòu)藥物如抗癇靈、?？┻⒙?lián)苯雙酯等。6）合成藥物如黃連素、延胡索乙素、山茛菪堿、天麻素、咖啡因、靛玉紅、川芎嗪、大蒜新素、罌粟堿等。我國自然藥物化學(xué)家第一代（30-40年頭）趙承嘏黃鳴龍莊長恭高怡生其次代（50-60年頭）朱子清林啟壽邢其毅梁曉天黃量姜達(dá)衢周維善王憲楷趙守訓(xùn)第三代（70-80年頭）徐任生姚新生于德泉周俊孫南君陳耀祖賈忠健陳延庸張如意潘德濟(jì)陳英杰閔知大第四代（80-90年頭）陳仲良孫漢董吳厚民王鋒鵬……國際發(fā)展史1.自然藥物化學(xué)的建立與形成1769酒石酸(酒石)1975苯甲酸(安眠香)1778乳酸(酸乳)1785蘋果酸(蘋果)觀點2:“植物中有機(jī)酸的探討促成有機(jī)化學(xué)及植物化學(xué)的形成”1773尿素(脲)席勒(K.W.Sheller)柏格曼(Bargmann)1822瑞香苷1830苦杏仁苷觀點1:“植物中只有酸性物質(zhì)”盧勒(Rouelle)1776尿酸(脲)觀點3.“生物堿的探討是自然藥物化學(xué)發(fā)展的開端?！?803~1806嗎啡(鴉片)德羅遜

(Derosen)斯托勒

(Sertürner)1818士的寧堿1820咖啡因1820喹寧1828尼古丁1831阿托品1833烏頭堿morphine2.自然有機(jī)合成化學(xué)的建立與發(fā)展美登木堿(Maytansine)

利血平(Reserpine)紫杉醇(Taxol)

長春堿(Vinblastine)長春新堿(Vincristine)

3.大規(guī)模找尋自然活性物質(zhì)分別1804-1806年確定結(jié)構(gòu)1925年全合成1952年共用了150年分別1952年確定結(jié)構(gòu)1956年共用了4年五、自然藥化探討發(fā)展趨勢(一)化學(xué)結(jié)構(gòu)探討1.快速2.微量生物堿

(Alkaloids)1803-19529509501952-1962110720571962-1972344355001972-1987450010000蓮心堿

(Liensinine)3.精確經(jīng)典化學(xué)方法現(xiàn)代波譜方法50年頭IR60年頭1H-NMR70年頭13C-NMR80年頭2D-NMRMSX-ray（二）探討方向的重大轉(zhuǎn)變探討熱點向微量、水溶性、大分子成分轉(zhuǎn)變。由單純化學(xué)探討向生物活性成分探討轉(zhuǎn)變