抗焦慮藥抗鎮(zhèn)靜催眠藥

關(guān)于抗焦慮藥抗鎮(zhèn)靜催眠藥第1頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四概述

鎮(zhèn)靜催眠藥（sedative-hypnotics）是指能引起安靜和近似生理性睡眠的藥物。它們對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有劑量依賴(lài)性的抑制作用。同一藥物在小劑量時(shí)可引起安靜或嗜睡狀態(tài)，稱(chēng)為鎮(zhèn)靜作用；較大劑量時(shí)引起類(lèi)似生理性睡眠的催眠作用。

Sedative-hypnoticdrugsaredrugsthatcanrelieveanxietyandimprovethestateofsleep.第2頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

本類(lèi)藥物中的苯二氮類(lèi)（benzodiazepines,BZs）還具有明顯的抗焦慮作用，臨床應(yīng)用安全范圍大，不良反應(yīng)少見(jiàn)，已經(jīng)幾乎完全取代了傳統(tǒng)的鎮(zhèn)靜催眠藥巴比妥類(lèi)（barbiturates）和水合氯醛（chloralhydrate）成為目前臨床最常用的抗焦慮（antianxitetyagents）及鎮(zhèn)靜催眠藥。第3頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

關(guān)于睡眠的生理學(xué)研究表明，正常生理性睡眠可分為三種時(shí)相，即非快動(dòng)眼睡眠（non-rapid-eyemovementsleep,NREMS）和快動(dòng)眼睡眠（rapid-eyemovementsleep,REMS），NREMS又可分為1、2、3、4期，其中3、4期又合稱(chēng)慢波睡眠（slowwavesleep,SWS）期。睡眠生理第4頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

慢波睡眠有利于機(jī)體的發(fā)育和疲勞的消除，REMS對(duì)腦和智力的發(fā)育起著重要作用。藥物對(duì)睡眠時(shí)相的影響各不相同，如巴比妥類(lèi)顯著縮短REMS和SWS，長(zhǎng)期用藥驟停可引起REMS反跳，出現(xiàn)焦慮不安、失眠和多夢(mèng)；BZ類(lèi)則延長(zhǎng)NREMS第2期，縮短SWS，反跳較輕；甲丙氨酯（meprobamate）則抑制REMS。常用的鎮(zhèn)靜催眠藥可分為三類(lèi)：苯二氮類(lèi)、巴比妥類(lèi)及其他類(lèi)。第5頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第一節(jié)

苯二氮類(lèi)

Benzodiazepines(BZs)是1960年以后相繼問(wèn)世的一類(lèi)具有鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮等作用的藥物，也是目前臨床最常用的抗焦慮藥（antianxietyagents）。l

Benzodiazepinesarethemostwidelyusedanxiolyticdrugsbecausetheyarerelativelysafeandeffective.第6頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

這類(lèi)藥物為數(shù)眾多，主要臨床應(yīng)用的有：地西泮（diazepam，安定）、氯氮（chlordiazepoxide，利眠寧）、艾司唑侖（estazolam，舒樂(lè)安定）等。它們均為1,4-苯并二氮的衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)見(jiàn)表15-1。第7頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

苯二氮類(lèi)根據(jù)各個(gè)藥物(及其活性代謝物)的消除半衰期的長(zhǎng)短可分為三類(lèi)：長(zhǎng)效類(lèi)如diazepam；中效類(lèi)如硝西泮（nitrazepam）；短效類(lèi)如三唑侖（triazolam）等。BZ類(lèi)藥物具有明顯的構(gòu)效關(guān)系，在1,4-苯并二氮環(huán)上1,2,3,4,5和7位的取代基與藥物的藥理活性有密切關(guān)系。如在5位由苯環(huán)、7位由吸電子基團(tuán)（如Cl和NO2）所取代則成為受體激動(dòng)藥。如5位由酮基、4位由甲基取代，則為BZ類(lèi)受體拮抗藥。第8頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第9頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四地西泮Diazepam

Diazepam舊稱(chēng)安定，為BZs類(lèi)的代表藥物，也是目前臨床上常用的鎮(zhèn)靜、催眠及抗焦慮藥。第10頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【藥理作用與臨床應(yīng)用】1.抗焦慮

焦慮是多種精神失常的常見(jiàn)癥狀，患者多有恐懼、緊張、憂(yōu)慮、失眠并伴有心悸、出汗、震顫等癥狀。Diazepam抗焦慮作用的選擇性較高，小劑量即可明顯改善上述癥狀，并對(duì)各種原因引起的焦慮均有顯著療效。Diazepam的抗焦慮作用可能是通過(guò)對(duì)邊緣系統(tǒng)中的BZ受體（苯二氮類(lèi)受體）的作用而實(shí)現(xiàn)的，低劑量即可抑制邊緣系統(tǒng)中海馬和杏仁核神經(jīng)元電活動(dòng)的發(fā)放和傳遞。第11頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.鎮(zhèn)靜催眠

隨著劑量增大，可有鎮(zhèn)靜及催眠作用，能明顯縮短入睡時(shí)間，顯著延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間，減少覺(jué)醒次數(shù)。主要延長(zhǎng)NREMS的第2期，明顯縮短SWS期。臨床應(yīng)用時(shí)治療指數(shù)高，對(duì)呼吸影響小，安全范圍較大，大劑量時(shí)對(duì)呼吸中樞抑制不明顯；由于對(duì)REMS的影響較小，停藥后出現(xiàn)反跳性REMS睡眠延長(zhǎng)較巴比妥類(lèi)輕，其依賴(lài)性和戒斷癥狀也較輕微。Diazepam可明顯縮短N(yùn)REMS第4期，減少發(fā)生于此期的夜驚和夜游癥；第12頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.抗驚厥、抗癲

目前認(rèn)為diazepam的抗驚厥、抗癲作用與促進(jìn)中樞抑制性遞質(zhì)GABA的突觸傳遞功能有關(guān)。臨床上可用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥及藥物中毒性驚厥。Diazepam對(duì)癲大發(fā)作能迅速緩解癥狀，對(duì)癲癇持續(xù)狀態(tài)療效顯著，靜脈注射diazepam是臨床治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。第13頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.中樞性肌肉松弛

Diazepam有較強(qiáng)的肌肉松弛作用，可緩解動(dòng)物的去大腦僵直，也可緩解人類(lèi)大腦損傷所致的肌肉僵直。發(fā)揮肌肉松弛作用時(shí)一般不影響正?；顒?dòng)。在小劑量時(shí)抑制腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)下行系統(tǒng)對(duì)γ神經(jīng)元的易化作用，較大劑量時(shí)增強(qiáng)脊髓神經(jīng)元的突觸前抑制，抑制多突觸反射，引起肌肉松弛。臨床上可用于腦血管意外、脊髓損傷等引起的中樞性肌肉強(qiáng)直，緩解局部關(guān)節(jié)病變、腰肌勞損及內(nèi)鏡檢查所致的肌肉痙攣，以及加強(qiáng)全麻藥的肌松作用。第14頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四5.其他

較大劑量可致暫時(shí)性記憶缺失。一般劑量對(duì)正常人呼吸功能無(wú)影響，較大劑量可輕度抑制肺泡換氣功能，有時(shí)可致呼吸性酸中毒，對(duì)慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇。對(duì)心血管系統(tǒng)，小劑量作用輕微，較大劑量可降低血壓、減慢心率。常用作心臟電擊復(fù)律及各種內(nèi)窺鏡檢查前用藥。第15頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【作用機(jī)制】

神經(jīng)分子生物學(xué)研究已經(jīng)證明，BZ類(lèi)的中樞作用可能和藥物作用于不同部位的GABAA受體密切相關(guān)。GABAA是一個(gè)大分子復(fù)合體，為配體-門(mén)控性氯通道。第16頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四l

BenzodiazepinesbindtoaspecificregulatorysiteassociatedwiththeGABAA-receptor,whichresultsinincreasedneuronalinhibition.第17頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【體內(nèi)過(guò)程】

Diazepam口服后吸收迅速而完全，經(jīng)0.51.5h達(dá)峰濃度。肌內(nèi)注射，吸收緩慢而不規(guī)則。臨床上急需發(fā)揮療效時(shí)應(yīng)靜脈注射給藥。Diazepam脂溶性高，易透過(guò)血腦屏障和胎盤(pán)屏障。與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)95%以上。Diazepam在肝臟代謝，主要活性代謝物為去desmethyldiazepam，還有oxazepam和temazepam，最后形成葡萄糖醛酸結(jié)合物由尿排出(Fig.15-2)。第18頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第19頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【不良反應(yīng)】Diazepam最常見(jiàn)的是嗜睡、頭昏、乏力和記憶力下降。大劑量時(shí)偶見(jiàn)共濟(jì)失調(diào),還可影響技巧動(dòng)作和駕駛安全。靜脈注射偶可引起局部疼痛或血栓性靜脈炎，注射速度過(guò)快可引起呼吸和循環(huán)功能抑制，嚴(yán)重者可致呼吸及心跳停止。長(zhǎng)期應(yīng)用diazepam也可產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性，停用本藥可出現(xiàn)戒斷癥狀，表現(xiàn)為失眠、焦慮、興奮、心動(dòng)過(guò)速、嘔吐、出汗及震顫，甚至驚厥，還可出現(xiàn)感冒樣癥狀以及感覺(jué)障礙等。故應(yīng)避免長(zhǎng)期服用，宜短期或間斷性用藥，盡可能應(yīng)用控制癥狀的最低劑量，停藥時(shí)逐漸減少劑量，以避免出現(xiàn)戒斷癥狀。第20頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

老年患者、肝、腎和呼吸功能不全者、駕駛員、高空作業(yè)和機(jī)器操作者以及青光眼和重癥肌無(wú)力者慎用。Diazepam可通過(guò)胎盤(pán)亦可自乳汁排出，故臨產(chǎn)前應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)肌無(wú)力、低血壓、低體溫及輕度呼吸抑制，乳兒可出現(xiàn)倦怠和體重減輕,故產(chǎn)前及哺乳婦女忌用此類(lèi)藥物。過(guò)量中度時(shí)除采用洗胃、對(duì)癥治療外，還可采用特效拮抗藥flumazenil。第21頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【藥物相互作用】

Diazepam與其他中樞抑制藥、乙醇合用時(shí)，中樞抑制作用增強(qiáng)，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，嚴(yán)重者可致死。如臨床需合用時(shí)宜降低劑量，并密切監(jiān)護(hù)患者。肝藥酶誘導(dǎo)劑rifampicin、carbamazepine、sodiumphenytoin或phenobarbital等藥物可顯著加快diazepam的代謝，增加清除率，t1/2縮短；應(yīng)用肝藥酶抑制劑如cimetidine等藥物可抑制diazepam在肝臟的代謝，導(dǎo)致清除率降低，t1/2延長(zhǎng)。

第22頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氯氮Chlordiazepoxide

Chlordiazepoxide又稱(chēng)利眠寧，為長(zhǎng)效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥。Chlordiazepoxide藥理作用及不良反應(yīng)類(lèi)似于diazepam，但效價(jià)不及后者。進(jìn)入腦組織較慢，故起效較遲。在體內(nèi)可代謝為去甲氯氮、desmethyldiazepam等，這些代謝物均具活性，且在體內(nèi)代謝緩慢，故長(zhǎng)期應(yīng)用可引起代謝物積聚。原形及代謝物均由尿排出。

Chlordiazepoxide主要用于：①抗焦慮；②催眠；③酒精戒斷癥狀：可用氯氮鹽酸鹽作深部肌內(nèi)注射，必要時(shí)可以重復(fù)注射。第23頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四奧沙西泮Oxazepam

Oxazepam又稱(chēng)去甲羥安定、舒寧，為diapezam的活性代謝物，是短效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，?？诜詹煌耆?，能通過(guò)胎盤(pán)屏障，也可分泌入乳汁，3h血藥濃度達(dá)峰值，與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)98%，消除t1/2為510h。在肝臟與葡萄糖醛酸結(jié)合而滅活，代謝物及少量原形藥由尿排出。作用似diapezam，有較強(qiáng)的抗焦慮及抗驚厥作用，催眠作用較弱。主要用于焦慮癥，也用于癲和失眠的輔助治療。不良反應(yīng)與diapezam相同。第24頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四硝西泮Nitrazepam

硝西泮又稱(chēng)硝基安定，是中效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，具有鎮(zhèn)靜催眠及抗驚厥、抗癲等作用。高熱驚厥患者的抽搐發(fā)作服用后可減輕或消除。還可用于抗癲。對(duì)癲持續(xù)狀態(tài)有顯著療效，與其他抗驚厥藥合用有協(xié)同作用，可用于混合型癲，尤適于嬰兒痙攣及陣發(fā)性肌痙攣。亦可用于麻醉前給藥。肺功能不全者禁用。服藥期間應(yīng)禁酒，與乙醇合用有致死的報(bào)道。長(zhǎng)期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)性。第25頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四艾司唑侖Estazolam

艾司唑侖又稱(chēng)舒樂(lè)安定，為新型BZ類(lèi)藥物，是中效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與alprazolam相似。具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、抗焦慮作用。肌肉松弛作用較弱。本藥服藥后40min左右即可入睡，維持睡眠達(dá)58h，催眠作用比nitrazepam強(qiáng)。對(duì)各型失眠癥有良好療效，也可用于癲、驚厥、焦慮癥及麻醉前給藥。消除t1/2為1030h，在肝中氧化代謝。用于催眠一般無(wú)后遺作用，個(gè)別患者有輕度乏力、嗜睡、口干、頭脹等不適反應(yīng)，減量可防止。第26頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四氟西泮Flurazepam

氟西泮又稱(chēng)氟安定，作用與diazepam相似。但其催眠作用較強(qiáng)，是長(zhǎng)效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥。

Flurazepam能使入睡時(shí)間縮短，覺(jué)醒次數(shù)和時(shí)間減少，總睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，明顯延長(zhǎng)非快動(dòng)眼睡眠第2期，而縮短慢波睡眠期。常見(jiàn)不良反應(yīng)為眩暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)和偶然跌倒。也可引起興奮、頭痛、乏力等癥狀，偶可引起精神紊亂。肝、腎疾病和呼吸功能不全者慎用。長(zhǎng)期應(yīng)用可引起依賴(lài)性，本藥宜短期應(yīng)用或間斷應(yīng)用。第27頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四三唑侖Triazolam

Triazolam是短效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥，特點(diǎn)是誘導(dǎo)入睡迅速，口服后1530min即可生效。次晨無(wú)宿醉現(xiàn)象，為臨床常用的催眠藥之一?？诜笪昭杆俣耆?，達(dá)峰時(shí)間約1.3h，消除t1/2為23h，血漿蛋白結(jié)合率約90%。在肝內(nèi)代謝，用藥后極少蓄積。臨床用于各種類(lèi)型失眠癥。常見(jiàn)不良反應(yīng)是嗜睡、頭暈和頭痛，應(yīng)用較大劑量時(shí)順行性記憶缺失和異常行為發(fā)生率增高，長(zhǎng)期用藥可產(chǎn)生依賴(lài)性。第28頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四勞拉西泮Lorazepam

Lorazepam是短效BZ類(lèi)鎮(zhèn)靜催眠藥。與oxazepam作用相似，抗焦慮及抗驚厥作用較強(qiáng)，催眠作用較弱?？诜孜眨?h血藥濃度達(dá)峰值，消除t1/2為14h。在肝內(nèi)可與葡萄糖醛酸結(jié)合，其代謝產(chǎn)物無(wú)活性。主要用于焦慮癥，也可用于單純性失眠。反復(fù)用藥較易產(chǎn)生依賴(lài)性第29頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四附：苯二氮受體拮抗劑氟馬西尼flumazenil第30頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四flumazenil

Flumazenil為咪唑并苯二氮化合物，能與BZ特異位點(diǎn)結(jié)合。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，無(wú)論大劑量口服、腹腔注射、靜脈注射或腦室內(nèi)微量注射flumazenil均能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗BZ受體激動(dòng)劑（如diazepam、estazolam等）和反向激動(dòng)劑（如β-卡波林衍生物）的中樞效應(yīng)。第31頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

Flumazenil主要用途是BZ類(lèi)過(guò)量的治療，能有效地催醒患者和改善BZ類(lèi)中毒所致的呼吸和循環(huán)抑制。也可用作BZ類(lèi)過(guò)量的診斷，如對(duì)懷疑BZ類(lèi)中毒的患者使用flumazenil累積劑量達(dá)5mg而不起反應(yīng)者，則該患者的抑制狀態(tài)并非由BZ類(lèi)所引起。本藥還可用于改善酒精性肝硬化患者的記憶缺失等癥狀。第32頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第二節(jié)

巴比妥類(lèi)barbiturates第33頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四概述

巴比妥類(lèi)（barbiturates）是巴比妥酸的衍生物。巴比妥酸本身并無(wú)中樞抑制作用，用不同基團(tuán)取代C5上的兩個(gè)氫原子后，可獲得一系列中樞抑制藥。這些藥產(chǎn)生中樞抑制強(qiáng)弱不等的鎮(zhèn)靜催眠作用。第34頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【藥理作用與機(jī)制】Barbiturates對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有普遍性抑制作用。其劑量的從小到大，中樞抑制作用由弱變強(qiáng)，相應(yīng)表現(xiàn)為鎮(zhèn)靜、催眠、抗驚厥及抗癲、麻醉等作用。大劑量對(duì)心血管系統(tǒng)也有抑制作用。10倍催眠量可引起呼吸中樞麻痹而致死。由于安全性差，易發(fā)生依賴(lài)性其應(yīng)用已日漸減少，目前在臨床上主要用于抗驚厥、抗癲和麻醉。l

Barbituratesareoldersedative-hypnoticdrugsthatdepresstheCNSinadose-dependentfashion,progressivelyproducingsedation,sleep,unconsciousness,surgicalanesthesia,coma,andultimately,fataldepressionofrespirationandcardiovascularfunction.

第35頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（一）作用與應(yīng)用1.鎮(zhèn)靜、催眠

Barbiturates藥物可改變正常睡眠模式，縮短RMES睡眠。引起非生理性睡眠。久用停藥后，可“反跳性”地顯著延長(zhǎng)REMS睡眠時(shí)相，伴有多夢(mèng)，引起睡眠障礙，導(dǎo)致患者不愿停藥。這可能是barbiturate藥物產(chǎn)生精神依賴(lài)性和軀體依賴(lài)性的重要原因之一。Barbiturates作為催眠藥有許多缺點(diǎn)：①易產(chǎn)生耐受性和依賴(lài)性，可產(chǎn)生嚴(yán)重的戒斷癥狀；②不良反應(yīng)多見(jiàn)，過(guò)量可產(chǎn)生嚴(yán)重毒性；③誘導(dǎo)肝藥酶的活性，干擾其他藥物經(jīng)肝臟的代謝。因此，barbiturates已不作鎮(zhèn)靜催眠藥常規(guī)使用。第36頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.抗驚厥在本類(lèi)藥物中，Phenobarbital有較強(qiáng)的抗驚厥作用及抗癲作用，臨床用于癲大發(fā)作和癲持續(xù)狀態(tài)的治療。臨床也應(yīng)用于小兒高熱、破傷風(fēng)、子癇、腦膜炎、腦炎及中樞興奮藥引起的驚厥。3.麻醉前給藥及麻醉長(zhǎng)效及中效巴比妥類(lèi)可作麻醉前給藥，以消除患者手術(shù)前情緒緊張，但效果不及地西泮。一些短效及超短效barbiturates，如美索巴比妥（methohexital）和硫噴妥等的鈉鹽靜脈注射可產(chǎn)生短暫的麻醉作用。第37頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.增強(qiáng)中樞抑制藥作用

鎮(zhèn)靜劑量的barbiturates與解熱鎮(zhèn)痛藥合用，使后者的鎮(zhèn)痛作用加強(qiáng)，故各種復(fù)方止痛片中常含有巴比妥類(lèi)。此外也能增強(qiáng)其他藥物的中樞抑制作用。

（二）作用機(jī)制

Barbiturates藥物的中樞作用主要抑制多突觸反應(yīng)。近年來(lái)試驗(yàn)資料顯示，其中樞作用，與其激活GABAA受體有關(guān)。與BZ藥物增加氯通道的開(kāi)放頻率不同，巴比妥類(lèi)主要延長(zhǎng)氯通道的開(kāi)放時(shí)間。此外，巴比妥類(lèi)還可減弱或阻斷谷氨酸作用于相應(yīng)的受體后除極導(dǎo)致的興奮性反應(yīng)，引起中樞抑制作用。第38頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)】（一）不良反應(yīng)1.后遺效應(yīng)

服用催眠劑量的barbiturates后，次晨可出現(xiàn)頭暈、嗜睡、精細(xì)運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)及定向障礙等。這可能是由于barbiturates消除緩慢，作用延緩至次日所致。駕駛員或從事高空作業(yè)人員服用barbiturates后應(yīng)警惕后遺效應(yīng)。第39頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.耐受性短期內(nèi)反復(fù)服用barbiturates而引起藥效逐漸降低，需加大劑量才能維持原來(lái)的預(yù)期作用。耐受性產(chǎn)生的主要原因可能是由于神經(jīng)組織對(duì)巴比妥類(lèi)產(chǎn)生適應(yīng)性和其誘導(dǎo)肝藥酶加速自身代謝有關(guān)。3.依賴(lài)性長(zhǎng)期連續(xù)服用barbiturates可使患者產(chǎn)生對(duì)該藥的精神依賴(lài)性和軀體依賴(lài)性，迫使患者繼續(xù)用藥，終至成癮。第40頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四4.對(duì)呼吸系統(tǒng)的影響影響強(qiáng)度與劑量成正比，若靜脈注射速度過(guò)快，治療量也可引起呼吸抑制。呼吸深度抑制是barbiturates藥物中毒致死的主要原因。

5.其他少數(shù)人服用后可見(jiàn)蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、多形性紅斑及哮喘等過(guò)敏反應(yīng)，偶可引起剝脫性皮炎。Phenobarbital可致肝功能損害及肝小葉中心壞死。Barbiturates可透過(guò)胎盤(pán)并經(jīng)乳汁分泌，故分娩期和哺乳期婦女慎用。第41頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（二）中毒和解救

急性中毒主要表現(xiàn)為深度昏迷、高度呼吸抑制、血壓下降、體溫降低、休克及腎衰竭等。深度呼吸抑制是急性中毒的直接死因。對(duì)急性中毒者應(yīng)積極采取搶救措施，維持呼吸與循環(huán)功能，保持呼吸道通暢，吸氧，必要時(shí)行人工呼吸，甚至氣管切開(kāi)，也可應(yīng)用中樞興奮藥（詳見(jiàn)本章后附中樞興奮藥）。為加速巴比妥類(lèi)藥物的排泄，可用碳酸氫鈉等堿性藥物，嚴(yán)重中毒病例可采用透析療法。第42頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四（三）禁忌證

支氣管哮喘和顱腦損傷所致的呼吸抑制，嚴(yán)重肝功能不全、過(guò)敏和未控制的糖尿病等患者禁用。妊娠和哺乳期，甲狀腺功能低下，發(fā)熱，貧血，低血壓，出血性休克，心、肝、腎功能不全及老年精神病患者等慎用。第43頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【藥物相互作用】

Barbiturates藥物是肝藥酶誘導(dǎo)劑，提高藥酶活性。加速自身代謝的同時(shí)，還可加速其他藥物經(jīng)肝代謝，如dicoumarol、性激素、皮質(zhì)激素類(lèi)、口服避孕藥、強(qiáng)心苷、sodiumphenytoin、chloromycetin及tetracycline等。Barbiturates藥物與上述藥物合用可加速這些藥物的代謝速度，縮短其作用時(shí)間，減弱其作用強(qiáng)度，往往需加大劑量才能奏效。而當(dāng)停用barbiturates藥物以前，又必須適當(dāng)減少這些藥物的劑量，以防發(fā)生中毒反應(yīng)。

第44頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四第三節(jié)其他鎮(zhèn)靜催眠藥丁螺環(huán)酮Buspirone

Buspirone屬于氮雜螺環(huán)癸烷二酮化合物。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與其他精神藥物無(wú)任何相似性?？诜湛於耆s0.51h達(dá)血濃度高峰，消除t1/2為2.6h。第45頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

Buspirone是一類(lèi)新型的抗焦慮藥，具有顯著的抗焦慮作用，與BZ類(lèi)不同，無(wú)鎮(zhèn)靜、肌肉松弛和抗驚厥作用。許多資料表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT是引起焦慮紊亂的重要遞質(zhì)，抑制中樞5-HT遞質(zhì)系統(tǒng)具有抗焦慮效應(yīng)。Buspirone為5-HT1A受體的部分激動(dòng)劑，其高選擇性的抗焦慮作用可能與其激活中樞5-HT神經(jīng)元的5-HT1A受體，從而與抑制5-HT神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)換、降低5-HT神經(jīng)系統(tǒng)的功能有關(guān)。

Buspironeisanon-benzodiazepinethatisusedasananxiolytic.

第46頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

臨床適用于焦慮性激動(dòng)、內(nèi)心不安和緊張等急慢性焦慮狀態(tài)。不良反應(yīng)有頭暈、頭痛及胃腸功能紊亂等，無(wú)明顯的生理依賴(lài)性和成癮性。第47頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四水合氯醛Chloralhydrate

Chloralhydrate是氯醛的水合物，性質(zhì)較氯醛穩(wěn)定，口服后吸收快，催眠作用較強(qiáng)且確切，入睡快（約15min），持續(xù)68h。不縮短REMS睡眠，無(wú)宿醉后遺效應(yīng)。可用于頑固性失眠或?qū)ζ渌呙咚幮Ч患训幕颊?。大劑量有抗驚厥作用，可用于小兒高熱、子癇以及破傷風(fēng)等驚厥。安全范圍較小，使用時(shí)應(yīng)注意。第48頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

不良反應(yīng)：口服因其具有強(qiáng)烈的胃黏膜刺激性，易引起惡心、嘔吐及上腹部不適等，不宜用于胃炎及潰瘍患者。大劑量能抑制心肌收縮，縮短心肌不應(yīng)期，過(guò)量對(duì)心、肝、腎實(shí)質(zhì)性臟器有損害。一般以10%溶液口服。直腸給藥，以減少刺激性。久用可產(chǎn)生耐受和成癮，戒斷癥狀較嚴(yán)重，應(yīng)防止濫用。第49頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四甲丙氨酯Meprobamate

Meprobamate又稱(chēng)眠爾通，口服易吸收，有一定的鎮(zhèn)靜、抗焦慮、催眠和較弱的中樞性肌松作用。其中催眠效果較好。催眠劑量可縮短REM睡眠，停藥后可引起反跳性REMS睡眠時(shí)間延長(zhǎng)。主要用于鎮(zhèn)靜、抗焦慮和催眠。尤其適用于老年失眠患者。副作用常見(jiàn)為嗜睡和運(yùn)動(dòng)失調(diào)，偶有蕁麻疹等過(guò)敏反應(yīng)。長(zhǎng)期服用可引起耐受性與依賴(lài)性，停藥可引起戒斷癥狀。可加劇癲大發(fā)作，有癲病史者禁用。對(duì)肝藥酶有誘導(dǎo)作用，可影響其他藥物的代謝。第50頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四附：中樞興奮藥（centralstimulants）

Centralstimulants是提高中樞神經(jīng)功能活動(dòng)的一類(lèi)藥物。按它們的主要作用點(diǎn)可分為三類(lèi)：①主要能使大腦皮質(zhì)功能活動(dòng)提高的藥物，如咖啡因（caffeine）等；②主要能使延髓呼吸中樞興奮的藥物，如尼可剎米（nidethamide）等；③主要興奮脊髓的藥物，如士的寧等。

第51頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四一、主要能使大腦皮質(zhì)功能活動(dòng)提高的藥物

黃嘌呤類(lèi)本類(lèi)藥物包括caffeine、theophylline和可可堿。它們是咖啡豆、茶葉和可可豆中的主要生物堿，化學(xué)結(jié)構(gòu)同屬黃嘌呤衍生物，有相似的藥理作用。前兩者常用。第52頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【藥理作用與機(jī)制】 Caffeine和theophylline能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肌、松弛平滑肌及具有利尿等作用。Caffeine興奮中樞作用較強(qiáng)，外周作用較弱。Theophylline的外周作用較強(qiáng)，尤其舒張平滑肌較顯著，主要用于平喘（見(jiàn)第三十章）。

第53頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四1.中樞神經(jīng)系統(tǒng)

Caffeine能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)，小劑量（50

200mg）口服時(shí)，能興奮大腦皮質(zhì)，表現(xiàn)為精神興奮、思維活躍，可減輕疲乏、消除困倦，并提高對(duì)外界的感受性。劑量增加（200mg、500mg）時(shí)，可引起精神緊張、手足震顫、失眠和頭痛等癥狀。注射0.3g、0.5g能直接興奮呼吸中樞，使呼吸中樞對(duì)CO2的敏感性增加，呼吸加深加快，換氣量增加。中毒量可引起驚厥。第54頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四2.心血管系統(tǒng) 大劑量caffeine對(duì)心血管的直接作用使心率加快、心肌收縮力增強(qiáng)、心排出量增加。Caffeine直接松弛血管平滑肌，使血管擴(kuò)張，外周阻力降低。整體效應(yīng)視用藥劑量和機(jī)體狀態(tài)而定。但對(duì)腦血管的作用相反，直接作用于大腦小動(dòng)脈的平滑肌，使其收縮，腦血管阻力增加，腦血流量減少，可與解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥合用，治療腦血管擴(kuò)張所致頭痛。第55頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四3.其他

本類(lèi)藥物舒張小支氣管和肺泡平滑肌時(shí)，可使肺小動(dòng)脈舒張和肺血流量增加，這對(duì)解除各種原因引起的輕度呼吸抑制是有利的。此外對(duì)膽道等平滑肌有舒張作用。還可增加腎小球?yàn)V過(guò)率，減少腎小管對(duì)Na+的重吸收而具有利尿作用。這些作用以theophylline為最強(qiáng)。第56頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四作用機(jī)制

Caffeine的作用機(jī)制還不十分清楚。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它能抑制磷酸二酯酶，使cAMP降解減少，cAMP增多而引起平滑肌松弛等效應(yīng)。近年有研究表明，caffeine興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)至少有兩種機(jī)制：①阻斷腺苷受體，或者拮抗腺苷對(duì)興奮性遞質(zhì)（如ACh）釋放的抑制作用；②競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合BDZ類(lèi)受體，限制了氯通道開(kāi)放，導(dǎo)致氯離子電導(dǎo)降低，從而引起中樞興奮。第57頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【臨床應(yīng)用】

嚴(yán)重傳染病、鎮(zhèn)痛藥、鎮(zhèn)靜催眠藥及抗組胺藥等中樞抑制藥中毒所引起的昏睡，呼吸、循環(huán)系統(tǒng)的抑制。其中對(duì)morphine引起的呼吸抑制療效較好。也與麥角制劑配伍治療偏頭痛。與溴化物合用治療神經(jīng)官能癥。第58頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四【不良反應(yīng)】

劑量較大可致激動(dòng)、不安、失眠、心悸、頭痛、惡心、嘔吐；劑量過(guò)量可致驚厥。嬰兒高熱時(shí)易誘發(fā)驚厥，不宜用含caffeine的解熱復(fù)方制劑。因增加胃酸分泌，消化性潰瘍病患者不宜久用。少數(shù)人久用藥后出現(xiàn)耐受性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)能引起仔鼠先天缺陷，骨骼發(fā)育遲緩，故孕婦慎用?！舅幬锵嗷プ饔谩?/p>

與麻黃堿（ephedrine）或腎上腺素（adrenaline）合用可相互增強(qiáng)作用，不宜同時(shí)注射。

第59頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四哌甲酯Methylphenidate

Methylphenidate又稱(chēng)利他靈，為人工合成藥，化學(xué)結(jié)構(gòu)與苯丙胺相似，具有精神興奮和運(yùn)動(dòng)興奮的作用。也有較弱的擬交感作用很弱。

Methylphenidate的精神興奮作用強(qiáng)于運(yùn)動(dòng)興奮。它能消除睡意、緩解抑郁癥狀，興奮精神，活躍情緒和減輕疲乏。較大劑量能興奮呼吸中樞。第60頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四

常用于對(duì)抗barbiturates和其他中樞抑制藥中毒引起的昏睡與呼吸抑制；亦可用于發(fā)作性睡病和小兒遺尿癥，可使皮質(zhì)處于較活躍狀態(tài)，易被尿意喚醒；也用于兒童多動(dòng)綜合征。兒童多動(dòng)綜合征可能是由于腦組織NA、DA、5-HT等遞質(zhì)的某一種缺乏所致。本藥能促進(jìn)這類(lèi)遞質(zhì)的釋放，使50%75%的患兒注意力集中，自制力增強(qiáng)，多動(dòng)被控制，學(xué)習(xí)能力提高。但應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用。第61頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日，星期四匹莫林Pemoline

Pemoline的藥理作用與用途和methylphenidate相似，但作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，每日給藥1次即可。常見(jiàn)的不良反應(yīng)是失眠。臨床常用于：①兒童多動(dòng)癥；②發(fā)作性睡眠??；③輕度抑郁；④與育亨賓（yohimbine）、甲基睪丸酮（methyltestosterone）等組成復(fù)方用于治療男、女性欲低下。

第62頁(yè)，共71頁(yè)，2023年，2月20日