TB藥物及反應的學習課件

TB藥物及反應的學習課件第1頁/共65頁結核病診斷金指標（病原菌）

分支桿菌－－結核分支桿菌復合群

結核分支桿菌、牛分支桿菌、非洲分支桿菌、田鼠分支桿菌。－－非結核分支桿菌結核菌引起慢性傳染病，以肺部浸潤多見，臨床常見前2種菌致病。抗酸染色性為分支桿菌的共同特征，新鮮標本中可見單個或聚集成簇或分支樣排列的細菌。第2頁/共65頁結核病診斷金指標（病理學）結核菌侵入機體后可引起各組織的特異性及非特異性反應。非特異性改變－－局限性炎癥，充血水腫，細胞浸潤壞死等滲出改變。特異性改變－－結核結節(jié)（類上皮細胞相融合成Langhans，周圍是淋巴細胞，纖維細胞）及干酪樣壞死。機體免疫功能不同、細菌數(shù)量、毒力大小各異，引起的病理變化程度不同，可增殖、鈣化、浸潤、壞死。干酪性壞死是結核病中最嚴重，且呈急性過程的病理反應，干酪壞死發(fā)生液化是病變加重的表現(xiàn)，液化干酪灶為灰黃白色豆渣樣、膿性、漿糊狀、膠凍狀，有出現(xiàn)為暗紅色，是與化膿感染區(qū)別的凝固性壞死。第3頁/共65頁結核病臨床診斷標準（衛(wèi)生部2008.1.16）1.流行病學：傳染源大都不清，易感者與傳染病人密切接觸。2.臨床表現(xiàn)：呼吸道癥狀、感染中毒癥狀，可急/慢性發(fā)作。體征支擴，肺實變或胸水時有相應體征3.胸部影像學檢查原發(fā)性肺結核－－原發(fā)病灶、胸內(nèi)淋巴結腫大血行播散結核－－急性、亞急性、慢性繼發(fā)性發(fā)結核－－多種形態(tài)表現(xiàn)結核性胸膜炎－－干性或滲出性，包裹積液。第4頁/共65頁4.實驗室檢測◆結核分枝桿菌檢查痰涂片檢查：抗酸桿菌（－）、（＋）分枝桿菌培養(yǎng)（－）、（＋）◆結核菌素試驗結核菌純蛋白衍生物（PPD）皮試，48－96小時檢查皮下硬結反應?！艨菇Y核抗體等其他方法◆組織病理檢查。第5頁/共65頁診斷原則細菌學檢查為主，結合影像學，流行病學，臨床表現(xiàn)，輔助檢查，鑒別診斷，綜合分析作出。疑似病例（符合下列之一）◆<5歲兒童：流行病學＋臨床表現(xiàn)、臨床表現(xiàn)＋PPD強陽性

◆具備胸部影像學改變中任一條。臨床診斷病例（符合下列之一）具備胸部影像學改變中任一條加下列任何一條：

◆

臨床表現(xiàn)◆PPD強陽性◆抗結核抗體等輔助檢查◆肺外組織病理證實為結核

◆或者疑似病例經(jīng)診斷性治療后排除其他肺疾病第6頁/共65頁確診病例◆痰涂片（＋）2份痰涂片抗酸菌（＋）1份痰涂片抗酸菌（＋）加影像學改變1份痰涂片抗酸菌（＋）加分枝桿菌培養(yǎng)（＋）◆分枝桿菌培養(yǎng)（＋）肺結核影像學改變加分枝桿菌培養(yǎng)（＋）◆肺部病變標本病理學診斷為結核病變者鑒別診斷排除其他疾?。。?！第7頁/共65頁痰菌（－）結核病的診斷是鑒別診斷過程建立在排除其他各種肺部疾病的基礎上要求醫(yī)生有：深厚基礎理論、豐富臨床經(jīng)驗、科學思維方法。在治療中對初診不斷進行驗證、修改、補充。痰菌（－）結核病誤漏診原因◆不熟悉肺結核與其他肺疾病的臨床表現(xiàn)和不典型表現(xiàn)◆過分依賴影像學檢查結論◆痰（—）否定結核◆以PPD檢查作為肯定/否定的結論◆不重視全身檢查，缺乏綜合分析判斷第8頁/共65頁痰菌（－）結核病臨床診斷定義3次痰涂片及1次痰培養(yǎng)（－）的肺結核影響痰菌檢查陽性率因素：病變輕重，有無咳痰，痰菌含量，標本質(zhì)量，檢驗技術，責任心，工作態(tài)度。◆痰菌檢查（+）/（—）存在一定相對性。臨床上菌（--）結核占所有肺結核的70%左右，診斷困難。盡管大量新方法涌現(xiàn)，但能快速，準確，價廉的技術極少?！艚鉀Q方法：增加檢查次數(shù)高滲鹽水霧化導痰支氣管鏡刷檢，灌洗第9頁/共65頁痰菌（－）結核病特征（1）◆多見結核病早期、病變吸收好轉過程中，也見于病情較輕者。病理：滲出、增殖、纖維化、鈣化為主，干酪少見。癥狀：輕或無癥狀，部分有呼吸道或結核中毒癥狀，可出現(xiàn)結節(jié)性紅斑或結核風濕癥，兒童有情緒變化、易怒；第10頁/共65頁痰菌（－）結核病特征（2）◆影像學特征原發(fā)結核：炎癥型和結節(jié)型多見，肺門影增大增濃，肺門縱隔旁密度增高塊影，單>雙，右>左，可合并肺內(nèi)病變，可伴鈣化，CT增強：環(huán)形強化，一般不侵犯周圍大血管。血播結核：典型的易診斷早期雙肺透光度下降，磨玻璃樣改變，CT為1mm粟粒影。亞急性或慢性病變以雙肺上中結節(jié)為主，大小不等，密度不均。繼發(fā)結核：多種形態(tài)可見，病變進展或吸收均緩慢，干酪病變少見，增殖病變強化不明顯。注意不典型部位及形態(tài)的病變。胸膜炎：僅胸腔積液改變，肺內(nèi)未見病變。第11頁/共65頁痰菌（－）結核病特征（3）◆輔助檢查PPD檢查：判斷機體是否受結核菌感染兒童普種卡介苗，一般陽性意義不大；未接種者（+）：受結核感染或體內(nèi)有活動病灶；強（++）：機體處于高敏狀態(tài)，發(fā)病概率高。血清學檢查：敏感性和特異性均不高，診斷價值不大。結核菌培養(yǎng)：是肺結核病診斷的重要補充手段。支氣管鏡檢查：是肺結核病診斷的重要補充手段可提高結核菌檢出率發(fā)現(xiàn)及治療支氣管結核發(fā)現(xiàn)及鑒別肺部其他疾病第12頁/共65頁結核病的治療性診斷臨床上對鑒別困難的肺部病變可先按炎癥處理短期抗感染治療：2周--1月內(nèi)肺內(nèi)病變吸收——肺炎

2周--1月內(nèi)肺內(nèi)病變不吸收——考慮肺結核◆高度懷疑肺結核可診斷性抗結核治療，密切隨訪X/CT變化◆建議不用氟喹若酮及氨基糖苷類藥物抗感染治療◆診斷性抗結核治療原則，規(guī)則H、R、Z、E、四藥聯(lián)合強化治療。診斷性治療結核病預后判斷

1—2周結核毒性癥狀減少或消失

2—3月肺內(nèi)病灶明顯吸收完成療程后肺內(nèi)病變完全吸收或遺留增殖、鈣化穩(wěn)定病灶。

抗結核治療有效可驗證肺結核的診斷第13頁/共65頁抗結核藥物及不良反應處理第14頁/共65頁抗結核藥物治療的兩重性

◆治療作用結核病化學療法是目前控制結核病流行的主要方法。有效的抗結核藥物應用發(fā)揮了巨大作用?？芍斡Y核病，解除病人痛苦，切斷結核菌傳播?！舨涣挤磻c用藥目的無關的或意外的有害反應，有時是難以預測的，甚至危及生命的。對抗結核藥物不良反應的正確認識，準確判斷，合理處理，積極防治，可減少藥物治療中的不良反應，避免嚴重不良反應發(fā)生，提高用藥的安全性及病人的依從性。

第15頁/共65頁藥物不良反應

概念：指合格藥物在正常用法、用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。不良反應嚴重程度分類：◆輕度----癥狀輕微，不需停藥或特殊處理。◆中度----有明顯癥狀，對器官和功能有一定傷害，需治療處理或停藥?！糁囟?---癥狀嚴重，對器官和功能有顯著傷害，甚至危及生命，需及時治療搶救第16頁/共65頁抗結核藥物不良反應發(fā)生

我國1996年---2005年共發(fā)表抗結核藥物不良反應相關文獻117篇，不良反應發(fā)生率12.6%。以我國500萬活動結核病人均接受抗結核治療，發(fā)生藥物不良反應患者可達63.1萬人。預防、識別及處理不良反應目的◆提高患者對治療的依從性，保護病人安全，保證療程完成。◆關系患者經(jīng)濟負擔，良好成本效益等社會問題。第17頁/共65頁正確認識抗結核藥物不良反應◆結核藥物不良反應范圍廣泛，包括對肝、腎、胃腸、血液、精神神經(jīng)和過敏反應等各方面?！舾鞣N抗結核藥物均有可能發(fā)生不良反應，但大部分為輕度反應，部分病人可能發(fā)生嚴重反應，應引起重視。國內(nèi)報道因抗結核藥物毒副反應而改變最佳治療方案者約20%。第18頁/共65頁病灶內(nèi)結核菌群及藥物作用PH

菌群

敏感藥物中性INHRFPSM

酸性PZA

ABCD？第19頁/共65頁抗結核藥物介紹

理想的抗結核藥

◆具有殺菌.滅菌.預防耐藥的能力◆能在血中達到有效濃度◆能滲入吞噬細胞,漿膜腔和GSF內(nèi)部

◆毒性低，副作用少；

◆使用方便，價格低廉。第20頁/共65頁國際通用的一線抗結核藥物異煙肼，利福平，吡嗪酰胺，鏈霉素，乙胺丁醇；針對耐藥的二線抗結核藥物卷曲霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，紫霉素，乙(丙)硫異煙胺(1314Th/1321Th)氨硫脲,環(huán)絲氨酸，氧氟沙星,左氧氟沙星,對氨基水揚酸.第21頁/共65頁全殺菌藥

◆常規(guī)劑量在試管內(nèi)能達到最低抑菌濃度(MIC)的10倍以上

◆對細胞內(nèi)/外,A/B環(huán)境及生長快/慢的細菌均有殺菌作用.

INH.RFP兩種藥.

半殺菌藥

SM.PZA.兩者合用相當一個全殺菌藥.

抑菌藥PAS,EMB,1314Th/1321Th,TB1,CS,CPM第22頁/共65頁異煙肼（INHH）抗菌作用分子小滲透力強，能滲入細胞內(nèi)及病變組織中，可透過正常腦膜，對細胞內(nèi)外菌群均有殺菌作用，對A菌群殺菌力強.聯(lián)合其他抗TB藥能增強抗菌作用，延緩耐藥產(chǎn)生，無交叉耐藥性。體內(nèi)代謝口服吸收快而完全，1-2h血濃度達高峰，半衰期約6h.75%-95%在肝內(nèi)經(jīng)乙酰轉化酶作用乙酰化失去抗菌作用.24h排出50%-70%.10%以原形從尿中排出。第23頁/共65頁異煙肼（INHH）用法劑量10mg（kg.d），<300mg/d。結核性腦炎及血播結核劑量應予增加，病情好轉/穩(wěn)定后減為常量.毒副反應及處理

H毒性較低，常規(guī)劑量少見毒性反應，發(fā)生約2.4%。對肝臟影響常規(guī)劑量很少影響肝臟，約10%出現(xiàn)一過性轉氨酶升高，1%發(fā)生明顯肝損，多見老年及肝臟有慢性疾患者.其他偶可出現(xiàn)視神經(jīng)炎，排尿困難，便秘，內(nèi)分泌障礙，高血糖，粒細胞減少，高血鉀等.

第24頁/共65頁異煙肼（INHH）周圍神經(jīng)炎

雙下肢感覺減退，蟻走感，肢端麻木.刺痛.灼熱感.常見慢性乙?；?，可能是H與VitB6結構相似，競爭同一酶系統(tǒng)，妨礙VitB6吸收.體外VitB6能降低H殺菌力，故常規(guī)劑量不加VitB6.中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響有興奮作用，燥動不安，欣快感，記憶減退，注意力不集中.頭痛.失眠.精神失常等，可能與破壞體內(nèi)輔酶I.II有關.H可抑制體內(nèi)單胺氧化酶（MAO）活性，使組織胺在體內(nèi)蓄積，服H又食用含組胺酸高的魚類可引起頭痛惡心嘔吐腹痛腹瀉甚至R困難，BP下降。第25頁/共65頁利福平（RFP.R）甲哌利福霉素，屬復合大環(huán)類廣譜抗生素.抗菌作用動物實驗抗TB作用同H.低濃度抑菌,高濃度殺菌.對細胞內(nèi)外A和B菌群均有作用，屬“全殺菌藥及滅菌藥”..對G-/+性菌，部分非結核分枝桿菌，麻風菌，病毒均有抑制作用.殺菌機制干擾DNA轉錄和RNA鏈的延伸，從而阻礙結核菌蛋白質(zhì)合成.單用極易產(chǎn)生耐藥，與H.E等合用有協(xié)同作用，可延緩耐藥產(chǎn)生.第26頁/共65頁利福平（RFP.R）體內(nèi)代謝脂溶性，口服迅速吸收達90%-95%，半衰期2-3h，有效濃度8-12h.穿透性強，能進入細胞內(nèi)，迅速分布全身各臟器及體液中.肝（40%）-腎（7.8%）-肺（4.1%）-脾（3.5%）-膽汁.尿等,腦膜炎時csf中可達較高藥物濃度.還可進入結核空洞、唾液、痰、乳汁及胎兒體內(nèi).藥物在肝臟脫乙?；x后，約60%-65%進膽汁排出，30%由尿排出.原形進腸道的R肝臟可再吸收進行反復肝腸循環(huán)，使血及臟器保持較高的藥濃度.有肝病及膽道阻塞時，血藥濃度可明顯高出正常，增加肝損害.第27頁/共65頁利福平（RFP.R）用法用量早上空腹頓服。10-15mg（kg.d）體重<55kg450mg/d，>55kg600mg/d.靜滴用量同口服量.毒副反應抗結核藥毒副反應60%以上與R有關.肝損害：多發(fā)生在用藥后6-50天，與藥物使肝細胞中毒、過敏、肝內(nèi)膽管膽汁潴留、肝腸循環(huán)等有關.胃腸反應：厭食、惡心嘔吐、腹痛腹瀉等.流感樣綜合征發(fā)冷寒戰(zhàn)、發(fā)熱乏力、頭痛肌痛，可能是肝腎功損害的信號.第28頁/共65頁利福平（RFP.R）皮膚綜合征：皮膚發(fā)紅，尤其頭面部可伴皮疹，發(fā)熱或結膜充血.其他：腎功損害較少見，可有血小板、粒細胞減少，動物試驗有致畸胎作用.R能誘導肝微粒體酶,可加速某些藥物在肝內(nèi)分解滅活,降低其療效.（皮質(zhì)激素、口服降糖藥、口服抗凝藥、苯妥英鈉、巴比妥、鎮(zhèn)痛藥等）第29頁/共65頁鏈霉素（SM.S）抗菌作用廣譜氨基糖苷類抗生素.在堿性環(huán)境中對細胞外A菌群有殺滅作用.為“半殺菌藥”。作用機制抑制TB菌蛋白質(zhì)合成.S極易耐藥，與其他氨基糖苷類藥有交叉耐藥性。體內(nèi)代謝口服吸收差.肌注后1-2h達高峰濃度，24h內(nèi)約30%-90%以原形經(jīng)腎臟排出.S能滲入到大部組織的細胞外，并大量積聚于腎皮質(zhì)及內(nèi)耳中，也可由胎盤進入胎兒循環(huán).用法用量15mg（kg.d）0.75/d、肌注。

年齡>60歲0.5/d.第30頁/共65頁鏈霉素（SM.S）毒副反應第八對腦神經(jīng)損害（位覺與聽覺）平衡功能及聽力損害。尤其老年及兒童，表現(xiàn)頭痛眩暈、惡心嘔吐、耳痛耳鳴，聽力下降.過敏反應：皮疹、發(fā)熱、關節(jié)痛、嚴重者可出現(xiàn)剝脫性皮炎、過敏性休克等。腎毒性：尿中RBC,蛋白及管型,甚至BUN及Cr升高.其他：口周麻木、局部肌肉抽搐（30%），少見的有溶血性/再障性貧血，粒細胞減少，視神經(jīng)炎等.

第31頁/共65頁乙胺丁醇（EMB.E）是1，2-乙烷二胺右旋體化學合成的一種抗結核藥.抗菌作用：常規(guī)劑量為抑菌作用。對C菌群無效.不易產(chǎn)生耐藥，與其他抗TB藥之間無交叉耐藥.作用機制為抑制細胞壁聚糖合成，影響細胞壁的形成.體內(nèi)代謝：口服吸收好,服后2-4h血濃度達高峰，半衰期3-4h，腎功能不良者為8h。E滲透性好，能滲入干酪性或纖維病灶中，易進入細胞內(nèi).80%-90%以原形及無活性的肝代謝產(chǎn)物經(jīng)尿排出，10%-20%經(jīng)糞排出.腎功能障礙者應慎用或減量.第32頁/共65頁乙胺丁醇（EMB.E）用法用量15-20mg（kg.d），0.75-1.0/d.毒副反應副作用較少，球后視神經(jīng)的損害：發(fā)生率0.8%。表現(xiàn)：視力下降、視物模糊、視野縮小或缺損，多出現(xiàn)在用藥2-6月內(nèi).之前可有眼干燥、灼熱、視物疲勞等.禁/慎用：兒童、孕婦、腎功損害、白內(nèi)障、糖尿病視網(wǎng)膜炎等.其他：胃腸刺激、頭痛眩暈、關節(jié)痛、過敏、粒細胞減少等.第33頁/共65頁吡嗪酰胺（PZA.Z）屬尼克酰胺合成的一種同功異質(zhì)體.抗菌作用對急性炎癥區(qū)、干酪病灶及巨細胞體內(nèi)相對酸性環(huán)境中緩慢生長的TB菌有特殊的滅菌作用。對細胞外及堿性環(huán)境中細菌無效,為“半殺菌藥”。作用機制：阻礙TB菌攝氧,干擾細菌核酸代謝。與其他抗結核藥無交叉耐藥。體內(nèi)代謝口服易吸收。服后2h血濃度達高峰，半衰期10h。廣泛分布于全身組織中，易透過血腦屏障，主要在肝內(nèi)代謝，大部分經(jīng)尿排出。第34頁/共65頁吡嗪酰胺（PZA.Z）用法.用量：20-30mg/(kg.d),1.5g/d。毒副作用：肝損害：轉氨酶升高甚或黃疸，發(fā)生率與用量明顯相關，常規(guī)劑量較少出現(xiàn)肝損。關節(jié)痛：主要發(fā)生在大關節(jié)，用藥的頭1-2月內(nèi)多見，可能是Z促進腎小管對尿酸的再吸收引起血尿酸升高。其他：頭痛、排尿困難、貧血、偶見過敏反應。

第35頁/共65頁固定劑量復合劑同一片劑內(nèi)混合兩種或更多種藥物制成的復方制劑衛(wèi)非特：異煙肼、利福平、吡嗪酰胺衛(wèi)非寧：異煙肼、利福平(美國馬樂道爾公司)國產(chǎn)：復方利福平膠囊、力新克。優(yōu)點：防止單一用藥，減少耐藥產(chǎn)生；處方簡單，方便病人服用及存放；劑量準確，方案固定，避免錯服及漏服藥；缺點目前僅有上述兩種劑型，可能需加單劑；對某種藥過敏或出現(xiàn)毒副反應時難以分開；兒童服用不便；生物利用度降低，尤其R是產(chǎn)生耐藥的潛在原因；

第36頁/共65頁板式組合藥

幾種不同制劑的藥物按規(guī)定的日劑量配成不同方案組裝在同一泡眼板上。優(yōu)點改善病人用藥的依從性，便于督導治療避免藥物配伍及劑量差錯。缺點部分病人耐受性差。

第37頁/共65頁準確判斷抗結核藥物不良反應服抗結核藥期間發(fā)生不良反應需做因果關系分析評價◆用藥與異常表現(xiàn)有無合理時間關系◆有無文獻資料佐證◆停藥或減量時，異常表現(xiàn)是否減輕或消失◆再次使用可疑藥物時是否出現(xiàn)同樣異常表現(xiàn)◆異常表現(xiàn)能否用其他合并藥物，結核病進展及其他因素解釋第38頁/共65頁分析評價分為◆肯定以上5條全部符合；◆很可能以上5條中，除了未進行再次使用可疑藥物外，其余4條符合；第39頁/共65頁抗結核藥物毒性反應發(fā)生機制

◆毒性反應是由于藥物劑量過大或用藥時間過長對機體產(chǎn)生的有害作用?！舳拘苑磻煞譃榧毙院吐??！魷p少劑量和縮短用藥時間可以防止毒性反應的發(fā)生?！舳拘苑磻话闶强赡娴?。第40頁/共65頁抗結核藥物免疫反應發(fā)生機理

超敏反應發(fā)生機理（速發(fā)型）◆結核藥物(半抗原)+蛋白質(zhì)→全抗原→特應機體→特異性抗體或致敏淋巴細胞◆當再次接觸同種藥物即可產(chǎn)生超敏性反應。過敏性休克、哮喘發(fā)作、過敏性鼻炎、蕁麻疹第41頁/共65頁Ⅱ型反應（細胞毒型）在這一類型反應中IgG、IgM類抗體與靶細胞表面相應抗原結合后，在補體、吞噬細胞和ＮＫ細胞參與作用下，引起的以細胞溶解或組織損傷為主的病理性免疫反應溶血性貧血、粒細胞減少癥和血小板減少性紫癜第42頁/共65頁Ⅲ型反應（免疫復合物型）臨床表現(xiàn)血清病樣反應，有發(fā)熱、關節(jié)痛、蕁麻疹、淋巴結腫大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒細胞增多等，

藥物熱------可能也屬Ⅲ型過敏反應。一般在用藥10天內(nèi)發(fā)生，熱型為稽留熱型或弛張型，可同時伴有皮疹。

第43頁/共65頁Ⅳ型反應（細胞介導或遲發(fā)型）

臨床表現(xiàn)主要是接觸性皮炎，一般發(fā)生在與藥物接觸3-12個月內(nèi)，在兩手手臂、眼瞼、頸等處，表現(xiàn)為皮膚搔癢、發(fā)紅丘疹、眼瞼水腫、濕疹等，停止接觸可逐漸消退。第44頁/共65頁合理處理抗結核藥物不良反應方法◆密切觀察暫時不做特殊處理◆改變用藥方法和途徑◆進行對癥或佶抗治療◆停藥觀察◆住院治療或搶救主要根據(jù)病人不良反應程度，年齡，病情，合并癥，綜合分析確定：◆太過積極停藥會影響化療順利進行◆不適當?shù)膱猿种委煏砀髠?，甚至危及生命?5頁/共65頁嚴重不良反應處理原則1.立即停用所有正在服用的藥物2.判定不良反應的程度3.激素的應用4.抗組胺藥5.解毒，對癥6.補液促進排泄

第46頁/共65頁結核藥不良反應處理程序與方法

惡心、嘔吐是否藥物引起？◆復查肝功能：排除藥物性肝損害，胃腸反應?◆處理：調(diào)整用藥時間：分次服用、睡前服用對癥：止吐藥物、鎮(zhèn)靜藥物、補充電解質(zhì)

腹瀉是否藥物引起？食物因素？腸結核？◆大便常規(guī)檢查◆腹瀉程度◆處理：輕者無需處理重者止瀉劑、補充電解質(zhì)、調(diào)整用藥第47頁/共65頁藥物性肝損害及處理

肝臟是藥物代謝的主要場所，是藥物毒性反應的靶器官，最易受藥物損害。◆高危人群：高齡、酗酒、病毒性肝炎、慢性疾患、營養(yǎng)不良◆監(jiān)測：用藥前評價、用藥后監(jiān)測發(fā)生率15-30%。80%發(fā)生于用藥后1-7周內(nèi)。易導致肝損害藥物：R>TB1>1321>Z>P>H臨床表現(xiàn)：一過性轉氨酶升高、肝細胞壞死；脂肪蛋白代謝障礙、黃疸；出現(xiàn)黃疸者可發(fā)生急性肝萎縮，病情兇險病死率高。

第48頁/共65頁藥物性肝損害分類中毒性(慢性發(fā)作)與藥物劑量有關，肝微粒體酶系統(tǒng)功能障礙。有肝病史、老幼年、營養(yǎng)不良，酗酒、HIV感染、多種可導致肝損藥合用。過敏性(急性發(fā)作)藥物作為半抗原通過免疫機制造成，肝細胞處于免疫興奮狀，常伴全身變態(tài)反應癥狀，發(fā)熱、皮疹、關節(jié)痛、嗜酸細胞升高、此時小劑量致敏藥物可誘發(fā)癥狀復現(xiàn)。第49頁/共65頁藥物性肝損診斷1、使用抗TB藥物史，2、肝炎的癥狀體征，肝功異常；3、除外其他原因引起的肝損；加拿大標準：轉氨酶升高達正常上限3倍并有相關癥狀，或無癥狀但轉氨酶升高5倍。美國標準：轉氨酶升高達正常上限3倍或以上，和（或）總膽紅素大于1.5mg/dl(25.7umoI/L)中國目前標準：轉氨酶和總膽紅素大于2倍第50頁/共65頁藥物性肝損處理

◆化療初期單項轉氨酶升高<正常上限2倍，可繼續(xù)抗結核治療，加強保肝并短期復查肝功能；治療：口服葡醛內(nèi)脂片，護肝片，維生素等等◆ALT升高伴明顯癥狀或ALT為正常上限5倍、堿性磷酸酶為正常上限1.5倍、總膽紅素為正常上限2倍之一者，均應停藥保肝治療；治療：甘利欣150mg/qd(iv)還原型谷胱甘肽0.6/qd(iv)

靜脈補充維生素等等。第51頁/共65頁◆肝壞死/暴發(fā)性肝衰竭多見高齡或原有肝損者，立即仃一切有害藥物，早期可短程使用激素，

加速肝細胞解毒及對癥處理?！?/p>

促進黃疸的消退黃疸出現(xiàn)代表肝臟損害嚴重，總膽紅素持續(xù)升高，每日上升>1mg/dl往往提示重癥肝損害，預后不佳黃疸危害：膽汁淤積造成的肝細胞進一步缺氧壞死治療早期應用激素，防止因膽汁淤積造成的肝細胞缺氧性壞死。用法：強的松60mg1次/日x3天,后減為60mgQod，黃疸消退后強的松逐漸減量，一般在2～3周內(nèi)停用。茵梔黃口服液等退黃治療。

第52頁/共65頁◆加速肝細胞解毒，促進肝細胞恢復

藥物治療：甘草酸二胺類，甘利欣150mg/qd(iv)還原型谷胱甘肽0.6/qd(iv)

促進肝細胞再生藥物◆一般治療：臥床休息，補充足夠的液量和熱量，2000ml/日左右，及大量維生素C,B6等。◆對癥治療：積極處理腹脹，增加消化酶，促進胃腸蠕動

◆補充蛋白質(zhì)：肝功受損，蛋白合成受影響，可出現(xiàn)低蛋白血癥，可靜脈補充支鏈氨基酸，飲食中以蛋、奶等優(yōu)質(zhì)蛋白為宜。飲食補充蛋白質(zhì)以不腹脹為原則。

第53頁/共65頁腎功能損害處理

腎功能損害50%以上，才能被目前檢測手段發(fā)現(xiàn)，所以以預防為主?？筎B藥大多經(jīng)腎排出，藥物結晶、溶血、變態(tài)反應均可產(chǎn)生腎損害?！?/p>

E70%經(jīng)腎排出；◆

氨基糖苷類不但經(jīng)腎排出還有腎毒性；◆

腎功不全者可選用H.R.Z等主要經(jīng)膽汁排泄的藥物。

第54頁/共65頁藥物性皮疹處理

幾乎所有抗TB藥都能引起皮疹，以H.P.S.TB1多見，嚴重者可致剝脫性皮炎。輕度者：可觀察中繼續(xù)抗結核治療，輔以抗過敏處理；中度者：除皮疹外有明顯水腫、出血點，立即停TB藥，除用抗過敏藥外加用激素；重度者：尤其有剝脫性皮炎者，立即停藥住院治療。第55頁/共65頁過敏性休克處理

過敏性休克致死的主要原因為急性呼吸道阻塞（59％），其次為循環(huán)系統(tǒng)衰竭（15％）。90％的患者癥狀出現(xiàn)在過敏源暴露的數(shù)分—30分內(nèi)；10％－20％在過敏源接觸后7－8小時，甚至24小時發(fā)作。處理：患者平躺，保持呼吸道通暢；立即心、肺復蘇；腎上腺素及時肌肉注射（5分鐘無效可重復注射）氫化可的松使用抗過敏治療：逯苯那敏等第56頁/共65頁血液系統(tǒng)毒副反應

診斷依據(jù)◆患者血液學異常是用抗TB藥之后,◆排除同時用過其他對血液系統(tǒng)有影響的藥物?！粝铝袔追N血液學改變需停藥/永久性停藥。1.血小板減少性紫癜或單純血小板減少至80x109者立即停藥；血小板3-4x109以下者永久停藥或改用新藥；2.全血細胞減少或再障性貧血應永久停藥/改變其他藥物；3.急性溶血反應永久停藥；處理◆加抗生素抗感染，補充鐵、葉酸B12等。必要時使用激素；輸血。第57頁/共65頁北京市一線抗結核藥物不良反應發(fā)生情況中國防癆雜志2008（4）病例來源：北京市5個區(qū)使用標準初、復治化療方案538例

2HR(L2)EZ/4HR(L2)E2HR(L2)EZ/6HR(L2)E411例出現(xiàn)一種或以上異常表現(xiàn)的可疑不良反應（76.