第治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥

第治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥演示文稿當(dāng)前1頁，總共64頁。優(yōu)選第治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病藥當(dāng)前2頁，總共64頁。

中樞神經(jīng)退行性疾病是指一組由慢性進(jìn)行性中樞神經(jīng)組織退行性變性而產(chǎn)生的疾病的總稱。主要包括：

（1）帕金森?。≒arkinson’sdisease,PD）（2）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’sdisease,AD）（3）亨廷頓?。℉untingtondisease,HD）（4）肌萎縮側(cè)索硬化癥（amyotrophiclateral

sclerosis,ALS）本組疾病的病因和病變部位各不相同，但病理上可見腦或（和）脊髓發(fā)生神經(jīng)元退行性變、脫失當(dāng)前3頁，總共64頁?！?抗帕金森病藥

帕金森病又稱震顫麻痹是一種慢性進(jìn)行性疾病，臨床主要癥狀為震顫，即累及肢體自主運(yùn)動(dòng)時(shí)肌肉震顫不止，運(yùn)動(dòng)終止時(shí)恢復(fù)，并表現(xiàn)肌肉強(qiáng)直或僵硬以及運(yùn)動(dòng)障礙當(dāng)前4頁，總共64頁。主要病變部位：黑質(zhì)－紋狀體多巴胺神經(jīng)通路當(dāng)前5頁，總共64頁。黑質(zhì)發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體（尾核及殼核），其末梢與尾-殼核神經(jīng)元形成突觸，以多巴胺為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起抑制作用尾核中也有膽堿能神經(jīng)元，與尾-殼核神經(jīng)元所形成的突觸以Ach為遞質(zhì)，對(duì)脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元起興奮作用

多巴胺能神經(jīng)元-------抑制性神經(jīng)元膽堿能神經(jīng)元-------興奮性神經(jīng)元

正常時(shí)平衡，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)機(jī)能當(dāng)前6頁，總共64頁。當(dāng)前7頁，總共64頁。帕金森?。?/p>

----多巴胺神經(jīng)元病變----多巴胺合成減少----黑質(zhì)-紋狀體通路多巴胺能神經(jīng)功能減弱----膽堿能神經(jīng)相對(duì)占優(yōu)勢(shì)----產(chǎn)生興奮癥狀（震顫麻痹、肌張力增高）當(dāng)前8頁，總共64頁。

治療方案

1、增加腦內(nèi)多巴胺含量，以恢復(fù)多巴胺能神經(jīng)元的抑制

效應(yīng)

2、降低膽堿能神經(jīng)元的興奮性

----恢復(fù)平衡，達(dá)到緩解癥狀的目的治療藥物分類1、擬多巴胺藥----左旋多巴、卡比多巴、金剛烷胺2、抗膽堿藥----苯海索當(dāng)前9頁，總共64頁。

※擬多巴胺類藥本類藥物按作用機(jī)制可分為：一、多巴胺前體藥(補(bǔ)充腦內(nèi)多巴胺含量)----左旋多巴二、左旋多巴增效藥：外周多巴脫羧酶抑制劑----卡比多巴三、多巴胺受體激動(dòng)藥----溴隱亭、利修來得、培高利特四、促多巴胺釋放藥----金剛烷胺

當(dāng)前10頁，總共64頁。多巴胺的合成及代謝過程及藥物作用的環(huán)節(jié)酪氨酸L-多巴酪氨酸羥化酶多巴胺（DA）多巴脫羧酶代謝產(chǎn)物1代謝產(chǎn)物2MAO-BCOMT1、抑制外周多巴脫羧酶：卡比多巴2、抑制腦內(nèi)MAO-B：司來吉蘭3、抑制腦內(nèi)COMT：托卡朋3-O-甲基多巴當(dāng)前11頁，總共64頁。一、多巴胺前體藥----左旋多巴

左旋多巴(1evodopa，L-dopa)（1988年）是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)酶促合成過程中的中間代謝產(chǎn)物，是DA遞質(zhì)合成的前體物質(zhì)，由酪氨酸羥化酶催化左旋酪氨酸生成作為藥用，我國(guó)目前由豆科植物常綠油麻藤（MucunasempervirensHemsl.）的種子----藜豆中提取制得，也可人工合成當(dāng)前12頁，總共64頁?！倔w內(nèi)過程】

口服主要在小腸迅速吸收

但僅約1%的藥物進(jìn)入中樞而發(fā)揮抗帕金森作用

（吸收后有95%以上的藥物在外周被多巴脫羧酶脫羧轉(zhuǎn)化為DA，

加上肝臟的首過消除）用藥后0.5～2小時(shí)達(dá)血高峰濃度，T1／2為1～3h

降低生物利用度的因素

*胃排空延緩和胃內(nèi)酸度高*高蛋白飲食

當(dāng)前13頁，總共64頁。代謝和排泄

L-多巴多巴胺（DA）多巴脫羧酶代謝產(chǎn)物代謝產(chǎn)物MAO-BCOMT3-O-甲基多巴左旋多巴在體內(nèi)大部分轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶?，并?jīng)肝臟代謝，

主要代謝物為3，4-二羥基苯乙酸(DOPAC)和高香草酸

(HVA)，由腎排泄肝臟當(dāng)前14頁，總共64頁?！咀饔眉白饔脵C(jī)制】----抗震顫麻痹

PD患者的黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元退變，酪氨酸羥化酶同步減少，使腦內(nèi)酪氨酸轉(zhuǎn)化為L(zhǎng)-DOPA極度減少，但將L-DOPA轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力仍存在左旋多巴（L-DOPA）在腦內(nèi)脫羧酶的作用下可轉(zhuǎn)變成DA，補(bǔ)充紋狀體中DA的不足，從而抑制膽堿能神經(jīng)元的功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用當(dāng)前15頁，總共64頁?！緫?yīng)用】1.帕金森病（PD）

----廣泛治療各種類型PD病人*對(duì)吩噻嗪類抗精神病藥引起的錐體外系癥狀無效（因吩噻嗪類藥物阻斷中樞多巴胺受體，使多巴胺無法發(fā)揮作用）

*運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用

左旋多巴一般奏效慢，用藥2～3周后才出現(xiàn)體征的改善，

1～6個(gè)月后才獲得最大療效

當(dāng)前16頁，總共64頁。

服藥后大多數(shù)患者

*首先改善運(yùn)動(dòng)障礙和肌肉強(qiáng)直，然后改善震顫；

*對(duì)步態(tài)不協(xié)調(diào)，面部無表情和流涎者也有效，使患者

精神活力增加，情緒好轉(zhuǎn)，改善患者對(duì)周圍事物和家

庭樂趣；

*思維表達(dá)能力有改善，但對(duì)癡呆癥狀不易改善

*用藥時(shí)間延長(zhǎng)，本品的療效會(huì)下降，用藥3-5年后療效

已不顯著可能原因：病程進(jìn)展、受體下調(diào)當(dāng)前17頁，總共64頁。2.肝昏迷

左旋多巴還可用于急性肝功能衰竭所致的肝昏迷，能使肝昏迷患者的意識(shí)從昏迷轉(zhuǎn)變?yōu)榍逍眩荒芨纳聘喂δ?，故不能根治，僅為輔助治療肝昏迷的偽遞質(zhì)學(xué)說認(rèn)為，正常機(jī)體蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物苯乙胺和酪胺都在肝內(nèi)被氧化解毒。肝功能障礙時(shí)，血中苯乙胺和酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)β-羥化酶作用分別生成“偽遞質(zhì)”-苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（鱆胺），取代正常的遞質(zhì)NA，阻礙神經(jīng)系統(tǒng)的正常功能。服用左旋多巴后，在體內(nèi)（特別在腦內(nèi)）轉(zhuǎn)變成DA，并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成NA，恢復(fù)正常的神經(jīng)活動(dòng)，從而使肝昏迷患者蘇醒當(dāng)前18頁，總共64頁。【不良反應(yīng)】

大多是由于左旋多巴在外周生成DA大量堆積所引起

一、早期反應(yīng)1.胃腸道反應(yīng)

治療早期可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐或上腹部不適，這是由

于DA刺激延髓催吐化學(xué)感受區(qū)（CTZ）所致。繼續(xù)使用可

產(chǎn)生耐受性而逐漸消失。偶見消化性潰瘍、出血和穿孔

若與外周脫羧酶抑制劑同服，胃腸道反應(yīng)明顯減少

當(dāng)前19頁，總共64頁。2.心血管反應(yīng)

（1）體位性低血壓（輕度）

部分病人（約1/3）早期可出現(xiàn)，通常無癥狀，但有

些患者可感到頭暈，偶見暈厥。繼續(xù)用藥可產(chǎn)生耐

受性，低血壓癥狀減輕

可能原因：外周形成的DA

1）作用于交感N末梢，反饋性抑制交感N末梢釋放NE2）作用于血管壁的DA受體，舒張血管體位性低血壓當(dāng)前20頁，總共64頁。（2）心律失常

新生的DA可興奮β受體

----β受體阻斷藥可對(duì)抗若與MAO抑制藥、擬交感胺合用或劑量過大

可使血壓升高當(dāng)前21頁，總共64頁。二、長(zhǎng)期反應(yīng)1、運(yùn)動(dòng)過多癥（hyperkinesia）----是異常動(dòng)作舞癥的總稱，也稱運(yùn)動(dòng)障礙----出現(xiàn)手足、軀體和舌的不自主運(yùn)動(dòng)

*表現(xiàn)：面舌抽搐、怪相、搖頭及雙臂、雙腿或軀干作各

種各樣的搖擺運(yùn)動(dòng)及過大的呼吸運(yùn)動(dòng)引起的不規(guī)

則喘氣或換氣過度

*原因：服用大量L-DOPA后，多巴胺受體過度興奮所致

*服用二年以上的發(fā)生率達(dá)90%，用多巴胺受體拮抗藥左

旋千金藤啶堿可減輕不自主運(yùn)動(dòng)當(dāng)前22頁，總共64頁。2、癥狀波動(dòng)服藥3-5年后，有40%-80%的病人出現(xiàn)癥狀快速波動(dòng)，重則出現(xiàn)“開關(guān)現(xiàn)象”(on-offphenomenon)，

“開”時(shí)活動(dòng)正?；驇捉?/p>

“關(guān)”時(shí)突然出現(xiàn)嚴(yán)重的PD癥狀癥狀波動(dòng)的發(fā)生與PD的發(fā)展導(dǎo)致多巴胺的貯存能力下降有關(guān)，此時(shí)病人更依賴于L-DOPA轉(zhuǎn)運(yùn)入腦的速率以滿足多巴胺的生成

為減輕癥狀的波動(dòng)，可使用L-DOPA/AADC（氨基酸脫羧酶）抑制藥緩釋劑或用多巴胺受體激動(dòng)藥或加用MAO抑制藥如司來吉蘭等當(dāng)前23頁，總共64頁。3、精神障礙

部分患者（10-15%）可出現(xiàn)幻覺、妄想、躁狂、失眠、焦

慮、惡夢(mèng)和情感抑郁等用非經(jīng)典安定劑如氯氮平治療

（它不引起或加重PD病人錐體外系運(yùn)動(dòng)功能失調(diào)或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)失調(diào)）

【注意事項(xiàng)】消化性潰瘍、高血壓、精神病、糖尿病、心律失常、閉角

型青光眼、急性心肌梗死及對(duì)該藥過敏者應(yīng)禁用當(dāng)前24頁，總共64頁。【藥物相互作用】1.維生素B6是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)外周組織脫羧酶的

活性，使DA生成增多，降低左旋多巴的療效，又能增加外

周DA引起的不良反應(yīng)----不能同服VB62.非選擇性單胺氧化酶抑制藥如苯乙肼和異羧肼，由于可阻

礙DA和NA的代謝，可導(dǎo)致高血壓危象、心律失常等嚴(yán)重不

良反應(yīng)----禁止與左旋多巴合用3.抗精神病藥和利舍平都可產(chǎn)生類似震顫麻痹的癥狀，前者

阻斷DA受體，后者耗竭中樞DA，它們都能使左旋多巴失效

，因此不宜與之合用當(dāng)前25頁，總共64頁。

二、左旋多巴增效藥（一）氨基酸脫羧酶（AADC）抑制藥Ⅰ卡比多巴

*為L(zhǎng)-芳香族氨基酸脫羧酶抑制劑，不易通過血腦屏障

*單獨(dú)應(yīng)用無藥理作用

*將本品與左旋多巴按1：10的劑量合用，可使左旋多巴的

有效劑量減少75％，從而提高療效，減輕外周副作用復(fù)方制劑----心美寧（1：4或1：10）現(xiàn)有心美寧控釋劑當(dāng)前26頁，總共64頁。Ⅱ芐絲肼芐絲肼與卡比多巴有相同作用，與左旋多巴按1：4制成復(fù)方制劑稱美多巴用于臨床當(dāng)前27頁，總共64頁。（二）多巴胺降解酶抑制藥Ⅰ司來吉蘭（1982年）【體內(nèi)過程】*口服吸收迅速，并立即通過血腦屏障，在腦中形成高濃度*體內(nèi)迅速代謝，但其生理作用時(shí)間長(zhǎng)

（是由于不可逆的抑制MAO-B，因而其作用時(shí)間大大長(zhǎng)于其在體內(nèi)從吸收到代

謝以及排出體外為止的時(shí)間）

*口服5mg,tmax1.5～2h，療效持續(xù)24h以上

*亦可通過胎盤屏障，可從乳汁分泌，代謝物隨尿排出當(dāng)前28頁，總共64頁?！咀饔门c機(jī)制】

選擇性抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的MAO-B----阻礙突觸前膜對(duì)多巴胺的再攝取，增加多巴胺的儲(chǔ)存

與左旋多巴合用時(shí)可提高紋狀體神經(jīng)細(xì)胞中多巴胺的濃度，增強(qiáng)左

旋多巴的作用，在治療帕金森病時(shí)還可減少開-關(guān)反應(yīng)。與其它MAO

抑制劑不同，本品不加強(qiáng)酪胺類物質(zhì)的增壓作用，因而特別適合于

和左旋多巴同用多巴胺MAO-B代謝產(chǎn)物（-）司來吉蘭當(dāng)前29頁，總共64頁。【應(yīng)用】

任何階段的帕金森病及其綜合征的治療

*可單獨(dú)用于早期病人

*亦可作為左旋多巴治療帕金森病的輔助用藥

*特別適用于高劑量左旋多巴治療產(chǎn)生的開-關(guān)反應(yīng)及

其它運(yùn)動(dòng)障礙者當(dāng)前30頁，總共64頁。Ⅱ硝替卡朋、托卡朋、安托卡朋【作用與機(jī)制】

----可逆性抑制外周COMT

*在外周能阻斷左旋多巴轉(zhuǎn)換成3-O-甲基多巴，增加左旋

多巴的生物利用度，使更多的左旋多巴進(jìn)入腦組織

*托卡朋也能抑制中樞COMT，便尾狀核和殼核中多巴胺的

降解減少【應(yīng)用】

與左旋多巴及多巴脫羧酶抑制藥聯(lián)用，治療兩藥單用不能

有效控制的PD患者當(dāng)前31頁，總共64頁。

三、多巴胺受體激動(dòng)藥（一）溴隱亭

特點(diǎn)

小劑量：選擇性激動(dòng)垂體D2受體,抑制催乳素和生長(zhǎng)激素釋放大劑量：激動(dòng)黑質(zhì)-紋狀體通路D2受體,療效與左旋多巴相似

當(dāng)前32頁，總共64頁。應(yīng)用1.帕金森病

顯效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)僵直、少動(dòng)和重癥患者效果好

常用于左旋多巴療效不好或不能耐受患者及癥狀波動(dòng)者2.Huntington舞蹈病利用小劑量溴隱亭激動(dòng)D3受體使多巴胺釋放減少之故3.泌乳閉經(jīng)綜合征4.肢端肥大癥5.女性不育癥當(dāng)前33頁，總共64頁。（二）利修來得

D2受體激動(dòng)藥----激動(dòng)作用比溴隱亭強(qiáng)1000倍D1受體弱拮抗藥

優(yōu)點(diǎn)：改善運(yùn)動(dòng)功能障礙減少嚴(yán)重的“開-關(guān)反應(yīng)”L-DOPA引起的異常運(yùn)動(dòng)亢進(jìn)（即舞蹈癥）當(dāng)前34頁，總共64頁。

（三）培高利特[作用及作用機(jī)制]1．抗震顫麻痹興奮大腦黑質(zhì)和紋狀體的D1和D2受體（興奮D2受體強(qiáng)于利修來得，興奮D1受體弱）2．降低血壓明顯降低高血壓動(dòng)物的血壓，對(duì)心率無明顯影響3．減少催乳素的分泌明顯降低大鼠和猴血清催乳素水平，多次給藥(7天

以上)，血漿催乳素水平降低80％，停藥后逐漸恢復(fù)當(dāng)前35頁，總共64頁。[應(yīng)用]1．震顫麻痹

對(duì)輕癥療效較好，用藥14～20周后，能改善病人的

步態(tài)、震顫、僵直和運(yùn)動(dòng)障礙與左旋多巴聯(lián)合用藥，增加療效，減輕或延緩左旋

多巴的不良反應(yīng)

2．溢乳和高催乳素血癥當(dāng)前36頁，總共64頁。（四）羅匹尼羅1996年開始用于震顫麻痹

[作用及作用機(jī)制]----抗震顫麻痹

選擇性激動(dòng)多巴胺D2受體有與天然多巴胺極相似的簡(jiǎn)單的化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用于紋狀

體內(nèi)突觸后受體，補(bǔ)償多巴胺的不足，補(bǔ)償提高交感神

經(jīng)緊張性[應(yīng)用]1、早期特發(fā)性震顫麻痹2、治療記憶或性功能不良癥（也可激動(dòng)D3受體）當(dāng)前37頁，總共64頁。

（五）普拉克索1996年用于震顫麻痹[作用及作用機(jī)制]----抗震顫麻痹新的D2受體激動(dòng)劑，對(duì)邊緣系統(tǒng)的作用比對(duì)

紋狀體更明顯[應(yīng)用]主要用于震顫麻痹當(dāng)前38頁，總共64頁。

四、促多巴胺釋放藥

金剛烷胺（原為抗病毒藥）

特點(diǎn)

1.起效快（48小時(shí)達(dá)高峰）

用藥數(shù)天即獲最大療效，但持效短

----連用6～8周療效漸弱

2.療效不及左旋多巴，但優(yōu)于抗膽堿藥

與左旋多巴合用有協(xié)同作用

當(dāng)前39頁，總共64頁。3.機(jī)理：（1）促進(jìn)DA釋放（2）阻斷DA再攝?。?）直接激動(dòng)DA受體（4）抗膽堿（作用較弱）（5）拮抗興奮性氨基酸受體（NMDA）（近年認(rèn)為）4.長(zhǎng)期用藥常見皮膚出現(xiàn)網(wǎng)狀青斑，偶致驚厥（癲癇禁用）劑量大（>300mg）可致失眠,精神不安及運(yùn)動(dòng)失調(diào)等當(dāng)前40頁，總共64頁?！憠A受體阻斷藥

本類藥曾是沿用已久的抗帕金森病藥，但由于外周抗膽堿作用強(qiáng)，不良反應(yīng)多，故后來又合成了具有選擇性中樞作用的抗膽堿藥如苯海索（安坦），但現(xiàn)也已退居次要地位,其療效不及左旋多巴

當(dāng)前41頁，總共64頁。一、苯海索（安坦）

特點(diǎn)1.適用于輕癥2.不能耐受左旋多巴或禁用左旋多巴的患者3.與左旋多巴合用，可使50%患者癥狀得到進(jìn)一步改善4.治療抗精神病藥引起的帕金森綜合癥有效當(dāng)前42頁，總共64頁。二、苯扎托品（芐托品）

**

作用近似于阿托品抗膽堿作用抗組胺作用局部麻醉作用大腦皮層抑制作用

**臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)同苯海索當(dāng)前43頁，總共64頁?！?治療阿爾茨海默病藥老年性癡呆癥：（1）原發(fā)性癡呆癥----阿爾茨海默?。ˋlzhemer’sdisease,AD）（2）血管性癡呆癥

AD是一種與年齡高度相關(guān)的、以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病

癥狀：記憶力、判斷力、抽象思維等一般智力的喪失視力、運(yùn)動(dòng)能力----無影響當(dāng)前44頁，總共64頁。老年性癡呆一般是指65歲以上老年人患有的癡呆*9月21日是國(guó)際老年癡呆宣傳日*老年性癡呆病例：全球>2000萬（美國(guó)前總統(tǒng)里根）中國(guó)>500萬每年我國(guó)新增病例30萬AD占老年性癡呆癥患者總數(shù)的70%左右，其發(fā)病率在65歲人群：5%在95歲人群則高達(dá)90%以上我國(guó)65歲以上老人患病率為4%該病總病程為3-20年，確診后平均存活時(shí)間為10年左右當(dāng)前45頁，總共64頁。本病要經(jīng)歷兩種死亡：1、精神死亡（先）2、肉體死亡（后）

一般AD發(fā)病隱匿，發(fā)展緩慢有研究顯示，癡呆的病理改變往往在中青年就已存在，

只是沒有癥狀或癥狀輕微而無法覺察當(dāng)前46頁，總共64頁。

AD與老化有關(guān)，但與正常老化又有本質(zhì)區(qū)別其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，但出現(xiàn)：

腦組織萎縮，特別在海馬和前腦基底部神經(jīng)元脫失

兩大病理學(xué)改變：

1、細(xì)胞外淀粉樣蛋白沉積

2、神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)當(dāng)前47頁，總共64頁。

AD的發(fā)病機(jī)制是各種病因相互作用的結(jié)果

對(duì)該病的發(fā)生、發(fā)展有多種假說：遺傳、中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙、神經(jīng)元凋亡、自由基、

腦內(nèi)自身免疫反應(yīng)、細(xì)胞骨架改變、微量元素、褪黑素

缺乏、雌激素缺乏、病毒感染等

當(dāng)前48頁，總共64頁。(一)基因?qū)W說近年來對(duì)AD的遺傳學(xué)和分子生物學(xué)研究取得明顯進(jìn)展

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)：

①14號(hào)染色體上的S182或AD3基因突變----是80％家族性AD的病因

②21號(hào)染色體上β淀粉樣蛋白前體(APP)基因突變

----是2～3％早發(fā)家族AD的病因

③1號(hào)染色體上STM基因與S182基因有高度同源性，它的

突變與祖先來自德國(guó)黑森州VG家族性AD有關(guān)當(dāng)前49頁，總共64頁。④

ApoE4等位基因是晚發(fā)AD的重要危險(xiǎn)因子，有近2/3的

AD患者與AD有關(guān)，PS-2基因可引起細(xì)胞凋亡

基因突變或等位基因多態(tài)性變化----造成腦內(nèi)大量β淀粉樣蛋白(β-AP)沉積的神經(jīng)元變性當(dāng)前50頁，總共64頁。(二)膽堿能學(xué)說

自20世紀(jì)70年代初發(fā)現(xiàn)膽堿能系統(tǒng)與學(xué)習(xí)記憶密切相關(guān)后，經(jīng)過隨后大量的研究證實(shí)AD患者：

膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)、乙酰膽堿酯酶(AchE)和Ach的合成、釋放、攝取等功能均有不同程度損害，伴膽堿能神經(jīng)元缺失和變性----目前認(rèn)為是造成AD的重要病理機(jī)制當(dāng)前51頁，總共64頁。（三）傳染學(xué)說AD可能類似于Kurm及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒(prion)引起的該病毒是一種缺乏核酸的蛋白性傳染顆粒。由于某種原因，朊病毒的正常形式經(jīng)過復(fù)雜的過程轉(zhuǎn)變成不正常的蛋白形式在AD中，可出現(xiàn)嚴(yán)重的病理改變--嗜銀、嗜剛果紅的淀粉著斑，這種斑被命名為Kurm斑病理改變相似性是AD中朊病毒感染證據(jù)，但至今尚未從AD患者腦中真正分離出病毒當(dāng)前52頁，總共64頁。(四)鋁中毒學(xué)說鋁是一種低毒且為人體非必需的微量元素，是引起多種腦疾病的重要因素。它是多種酶的抑制劑，其毒性能影響蛋白質(zhì)合成和神經(jīng)介質(zhì)。鋁可使腦內(nèi)酶的活性受到抑制，從而使精神狀態(tài)日趨惡化流行病學(xué)調(diào)查表明，長(zhǎng)期接觸或高鋁飲食者，AD的患病率明顯提高AD患者死后腦組織檢查證實(shí)，其腦內(nèi)鋁含量明顯超過正常人，是正常對(duì)照組的4倍。鋁在腦內(nèi)以硅酸鹽形式存在，能夠促進(jìn)β-AP的沉積和神經(jīng)纖維纏結(jié)，阻抑蛋白質(zhì)的合成當(dāng)前53頁，總共64頁。(五)自由基學(xué)說腦含高度不飽和脂肪酸和兒茶酚胺，進(jìn)行著較高水平的氧化代謝**故腦是自由基最易侵襲的靶器官，而腦內(nèi)自由基清除形

成保護(hù)劑的水平相當(dāng)?shù)?，腦老化過程中，神經(jīng)元細(xì)胞膜

上不飽和脂肪酸被氧化而產(chǎn)生大量自由基，損傷細(xì)胞膜

、細(xì)胞器，以線粒體的損傷最為嚴(yán)重當(dāng)前54頁，總共64頁。(六)炎癥學(xué)說研究表明，遺傳、年齡、環(huán)境等因素可使炎性蛋白質(zhì)和小膠質(zhì)細(xì)胞活化在AD患者，神經(jīng)元的損害大多因機(jī)體對(duì)病原體的炎癥反應(yīng)所致炎癥反應(yīng)既對(duì)病變區(qū)的病原體碎片造成損害，也對(duì)病變區(qū)周圍旁觀神經(jīng)元造成損害而產(chǎn)生更多病灶，形成不斷加強(qiáng)的自身毒性環(huán)路，由病變局部的膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生并維持膠質(zhì)細(xì)胞吞噬外源性β-AP，但不產(chǎn)生分解反應(yīng)，它們?cè)谕淌珊蟊患せ睿a(chǎn)生各種炎性介質(zhì)，如炎性補(bǔ)體C1α、C3、C4，細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、TFN-α等。造成AD的慢性炎癥并能促進(jìn)APP合成，導(dǎo)致β-AP大量產(chǎn)生而在腦細(xì)胞中沉積當(dāng)前55頁，總共64頁。(七)鈣超載學(xué)說

該學(xué)說認(rèn)為，正常生理性鈣濃度是維持神經(jīng)元的正常功能所必需的，如葡萄糖代謝降低則會(huì)引起Ca2+內(nèi)流增加β-AP過度產(chǎn)生則會(huì)引發(fā)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞功能紊亂過高的Ca2+水平使Calpain激活引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)區(qū)的破壞，促進(jìn)Tau蛋白高度磷酸化，導(dǎo)致細(xì)胞進(jìn)一步受損，為AD神經(jīng)變性病變提供最后共同通路當(dāng)前56頁，總共64頁。(八)代謝紊亂

人體衰老、機(jī)體能量下降，導(dǎo)致腦功能不足，通常在正常情況下所有組織均可合成APP在AD患者則易發(fā)生β-AP沉積，進(jìn)而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是腦內(nèi)興奮性氨基酸，在學(xué)習(xí)記憶、突觸可塑性等方面有重要作用。若腦內(nèi)谷氨酸升高使其受體過度激活，Ca2+內(nèi)流增加，細(xì)胞內(nèi)鈣超載致神經(jīng)元死亡，并可使Tau蛋白產(chǎn)生類神經(jīng)纖維纏結(jié)的聚合物當(dāng)前57頁，總共64頁。一、