肝癌診療新進(jìn)展VIP

肝癌診療現(xiàn)實(shí)狀況與展望肝癌診療新進(jìn)展第1頁(yè)5-y:12%-25%5-y:5%-15%HCC危險(xiǎn)原因及進(jìn)展肝癌診療新進(jìn)展第2頁(yè)肝癌基因組中體細(xì)胞基因取得性改變?nèi)蚪M模式圖TateishiR%OmataM.NatRevGastroenterolHepatol;9:69-70肝癌診療新進(jìn)展第3頁(yè)NormalInflammationCirrhosisDuctularreactionsDysplasiaHCCincirrhoticbackgroundHCCinnon-cirrhoticbackground

HCC癌變過(guò)程中病理組織學(xué)改變RamakrishnaG,etal.LiverCancer;2:367-383肝癌診療新進(jìn)展第4頁(yè)微小肝癌至大肝癌生長(zhǎng)類型CongWM,WuMC.HepatolInt;7:805-812肝癌診療新進(jìn)展第5頁(yè)HCC癌變過(guò)程中肝組織細(xì)胞學(xué)改變RamakrishnaG,etal.LiverCancer;2:367-383肝癌診療新進(jìn)展第6頁(yè)肝臟結(jié)節(jié)主要病理特征—血供NormalPVArterialsupplyPortalsupplyRNlow-DNhigh-DNEHCCwd-HCCmd/pd-HCCClassicNormalHAAbnormalHALossofvisualizationofportaltractsanddevelopmentofnewarterialvesselsSignificantoverlap肝癌診療新進(jìn)展第7頁(yè)原發(fā)性肝癌新發(fā)和死亡病例()78x1033950006TorreLA,etal.CACancerJClin,;FerlayT,etal.GLOBOCAN肝癌診療新進(jìn)展第8頁(yè)中國(guó)癌癥發(fā)病與死亡比較（-）肝癌診療新進(jìn)展第9頁(yè)中國(guó)肝癌年紀(jì)別發(fā)病率和死亡率ZuoTTetal.ChinJCancer;34:508-513肝癌診療新進(jìn)展第10頁(yè)肝癌診療血清標(biāo)志物甲胎蛋白(AFP)甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)脫-γ-羧基凝血酶原(des-γ-carboxy

prothrombin,PIVKAⅡ)磷脂酰肌醇蛋白聚糖3(glypican-3,GPC3)高爾基蛋白73(Gorgiprotein73,GP73)miRNA

-199a/b-3p/-22/-26a/-122

-122,192,21,223,26a,27a,801/-221肝癌診療新進(jìn)展第11頁(yè)肝細(xì)胞癌分子診療Pathologicmarker：GPC3,HSP70,GS3-GeneSignature:GPC3,LYVE1,Survivin13-GeneSignature：TERT,TOP2A,PDGFRA…Foldchange(Log2scale)Llovet&Bruix.JHepatol,;48:S20-S37肝癌診療新進(jìn)展第12頁(yè)肝癌診療分子模型基因芯片篩選出5個(gè)肝癌候選診療基因（GPC3、PEG10、MDK、SERPINI1和QP-C

）建立肝癌診療分子模型診療準(zhǔn)確率：非肝癌100％（正常肝和慢性肝病）、肝癌84％（AFP陰性、小肝癌）ClinCancerRes肝癌診療新進(jìn)展第13頁(yè)

肝細(xì)胞癌血漿microRNA診療miR-122,miR-192,miR-21,miR-223,miR-26a,miR-27a,miR-801EarlyHCCAFP(-)HCCJClin

Oncol,;38(21):2697肝癌診療新進(jìn)展第14頁(yè)肝癌診療新進(jìn)展第15頁(yè)肝癌診療新進(jìn)展第16頁(yè)慢性肝病或/和肝硬化患者(AFP+US)發(fā)覺(jué)結(jié)節(jié)無(wú)結(jié)節(jié)診療HCC，進(jìn)入治療流程＜1cm每3個(gè)月,復(fù)查US保持不變病灶增大/聲像改變進(jìn)入其它按病灶大小診療流程≥1cm一個(gè)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢驗(yàn)(CT/MRI/US造影)無(wú)經(jīng)典表現(xiàn)經(jīng)典表現(xiàn)AFP-AFP+經(jīng)典表現(xiàn)

AFP+

AFP-

動(dòng)態(tài)增強(qiáng)CT或MR平掃+動(dòng)態(tài)增強(qiáng)有結(jié)節(jié)無(wú)結(jié)節(jié)無(wú)經(jīng)典表現(xiàn)按病灶大小進(jìn)入隨訪或其它診療流程AFP+影像學(xué)隨訪/2-3月(AFP+US)/6月另一個(gè)動(dòng)態(tài)增強(qiáng)檢驗(yàn)明確診療不能明確穿刺活檢或DSA檢驗(yàn)排除肝癌明確診療不能明確影像學(xué)隨訪肝細(xì)胞癌診療流程肝癌診療新進(jìn)展第17頁(yè)原發(fā)性肝癌治療肝切除術(shù)肝移植術(shù)介入治療---肝動(dòng)脈化療栓塞消融治療放射治療化學(xué)藥品治療生物治療、分子靶向治療中醫(yī)藥治療抗病毒治療肝癌診療新進(jìn)展第18頁(yè)BCLC

HCC臨床分期和治療策略BruixJ,ReigM,ShermanM,Gastroenterology(),150(4):835-853.肝癌診療新進(jìn)展第19頁(yè)JournalofHepatology

60,1268-1289DOI:(10.1016/j.jhep..01.021)Copyright?EuropeanAssociationfortheStudyoftheLiverTermsandConditionsICC臨床分期和治療策略肝癌診療新進(jìn)展第20頁(yè)TheHKLCprognosticclassificationschemeGastroenterology;146(7):1691-1700肝癌診療新進(jìn)展第21頁(yè)HCCPS0~2PS3~4Child-PughA/BChild-PughC全身情況肝功效肝外轉(zhuǎn)移無(wú)有血管侵犯腫瘤數(shù)目腫瘤大小無(wú)有≤3cm＞3cm≥4個(gè)2~3個(gè)支持治療支持治療肝移植TACE放療分子靶向系統(tǒng)化療等TACE手術(shù)切除/+消融分子靶向系統(tǒng)化療手術(shù)切除TACE/±消融肝移植手術(shù)切除消融≤5cm肝移植治療選擇TACE手術(shù)切除放療分子靶向系統(tǒng)化療1個(gè)肝細(xì)胞癌分期及治療模式Ⅱa期Ⅱb期Ⅲa期Ⅲb期Ⅳa期Ⅳb期Ⅰ期分

期肝癌診療新進(jìn)展第22頁(yè)Number1y%2y%3y%4y%5y%1Surg：535783.5871.5662.0155.6250.37TACE：38763.4341.5425.5815.3510.962Surg：82078.5662.3049.6640.9435.07TACE：9077.6454.1138.3732.4715.153Surg：18277.9160.1048.4739.4232.71TACE：7152.3128.3321.6721.6721.67HCC手術(shù)切除與TACE比較(

可切除病例,-)復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院肝癌研究所4Surg：5771.1547.4438.8125.8715.52TACE：2065.7142.5217.0117.018.50≥5Surg：7762.0436.8124.0014.400TACE：1452.0020.8010.4000肝癌診療新進(jìn)展第23頁(yè)肝切除術(shù)治療BCLCB/C期HCC取得較佳生存獲益肝癌診療新進(jìn)展第24頁(yè)小肝癌射頻消融與肝切除術(shù)療效

（16103例薈萃分析）

RFAHRP≤5cm總體生存率(%)

3年78.683.9<0.0015年60.871.4<0.001無(wú)瘤生存率(%)3年41.156.7<0.0015年26.637.8<0.001≤3cm總體生存率(%)3年81.285.70.0095年61.871.9<0.001

無(wú)瘤生存率(%)3年42.557.2<0.001

5年27.837.30.01

≤2cm總體生存率(%)

3年80.683.70.41

5年69.074.20.33

無(wú)瘤生存率(%)3年52.453.70.99

5年42.541.60.81XuQ,etal.SciRep,;4:7252肝癌診療新進(jìn)展第25頁(yè)小肝癌射頻消融與肝切除術(shù)療效P<0.00001XuQ,etal.SciRep,;4:7252肝癌診療新進(jìn)展第26頁(yè)HCC分子發(fā)病機(jī)制包括多條信號(hào)通路WntEGFRRaf/MAPKAktJak/StatVEGFRHCC分子發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜，包括多條信號(hào)通路：信號(hào)傳導(dǎo)路徑異常造成細(xì)胞異常增生及存活異常生長(zhǎng)因子激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號(hào)路徑連續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號(hào)路徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生(如VEGF路徑),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及進(jìn)展HanahanD,WeinbergRA.Cell;100:57–70肝癌診療新進(jìn)展第27頁(yè)Targets&DrugsEGFR:TKI: Erlotinib, Lapatinib GefitinibAb: CetuximabVEGFTKI:SorafenibSunitinibAb:BevacizumabRAFTKI:SorafenibmTORRapamycinEverolimusProteaseInhibitorBortezomibHCC分子靶向治療藥品肝癌診療新進(jìn)展第28頁(yè)兩項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)表明：

索拉非尼顯著延長(zhǎng)患者OS1.

LlovetJM,etal.NEnglJMed.Jul24;359(4):378-90.2.ChengAL,etal.LancetOncol.Jan;10(1):25-34.SHARP研究1：索拉非尼延長(zhǎng)中位OS達(dá)2.8個(gè)月

Oriental研究2：索拉非尼延長(zhǎng)中位OS達(dá)2.3個(gè)月0.000.250.500.751.00時(shí)間(天)0100200300400500600索拉非尼中位OS:6.5月?lián)嵛縿┲形籓S:4.2月HR:0.6895%CI:0.50-0.93P=0.014索拉非尼

中位OS:10.7月?lián)嵛縿?/p>

中位OS:7.9月時(shí)間(周)1.0000.750.500.2508081624324048566472700HR:0.6995%CI:0.55,0.87

P=0.00058生存率OverallSurvival(OS)，總生存期生存率肝癌診療新進(jìn)展第29頁(yè)肝細(xì)胞癌分子靶向治療隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床試驗(yàn)TreatmentLineControlNumberOS(m)ResultSorafenibFirstPlaceboSHARP60210.7vs7.9YesFirstPlaceboOriental2266.5vs4.2YesBrivanibFirstSorafenib11559.9vs9.5NoSecondPlacebo3959.4vs8.2NoSunitinibFirstSorafenib10747.9vs10.2NoLinifanibFirstSorafenib10359.1vs9.8NoEverolimusSecondPlacebo5467.65vs7.33NoRegorafenibSecondPlacebo57310.6vs7.8YesRamucirumabSecondPlacebo5659.2vs7.6NoADI-PEG20SecondPlacebo800Ongoing

30肝癌診療新進(jìn)展第30頁(yè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)：隨機(jī)，雙盲，撫慰劑對(duì)照，國(guó)際多中心目標(biāo)患者：索拉非尼治療進(jìn)展HCC患者分層：1.地理區(qū)域(亞洲vs.其它地域)*亞洲患者最多占40%2.肝外轉(zhuǎn)移/大血管侵犯(存在與不存在)3.AFP水平(<400ng/mLvs.≥400ng/mL)4.ECOGPS(0vs.1)BSC包含同時(shí)進(jìn)行這些治療：抗生素，止痛藥，放療止痛（僅限于骨轉(zhuǎn)移），皮質(zhì)激素類，輸血，心理治療，生長(zhǎng)因子，姑息性手術(shù)，或任何其它對(duì)癥治療除開(kāi)其它在研抗腫瘤藥或抗腫瘤化療/激素/免疫療法隨機(jī)化2:1

瑞戈非尼160mg(4x40mg)poqd連續(xù)3周/停藥1周(4周一療程)+BSC撫慰劑與試驗(yàn)組一致連續(xù)3周/停藥1周(4周一療程) +BSCN=530

瑞戈非尼二線治療HCCⅢ期研究ClinicalTIdentifier:NCT01774344肝癌診療新進(jìn)展第31頁(yè)瑞戈非尼用于HCC二線治療總生存期（OS）G.MKT.SM.ON.08..1841瑞戈非尼瑞戈非尼N=379撫慰劑N=194事件232(61%)140(72%)刪失147(39%)54(28%)中位OS(95%CI)10.6個(gè)月(9.1，12.1)7.8個(gè)月(6.3，8.8)HR0.62(95%CI：0.50，0.78)P<0.001(雙側(cè)檢驗(yàn))Presentedat:WorldCongressonGICancer;June28-July2,;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.隨機(jī)分組后時(shí)間(月)生存率(%)存在風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)瑞戈非尼撫慰劑撫慰劑肝癌診療新進(jìn)展第32頁(yè)瑞戈非尼用于HCC二線治療無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）隨機(jī)分組后時(shí)間(月)無(wú)進(jìn)展生存率(%)存在風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)瑞戈非尼撫慰劑瑞戈非尼撫慰劑瑞戈非尼n=379撫慰劑n=194事件291(77%)181

(93%)刪失88(23%)13(7%)中位PFS(95%CI)3.1個(gè)月(2.8，4.2)1.5個(gè)月(1.4，1.6)HR0.46(95%CI:0.37,0.56)P<0.001

(雙側(cè)檢驗(yàn))基于mRECIST標(biāo)準(zhǔn)G.MKT.SM.ON.08..1841Presentedat:WorldCongressonGICancer;June28-July2,;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.肝癌診療新進(jìn)展第33頁(yè)瑞戈非尼用于HCC二線治療TTP疾病進(jìn)展率(%)隨機(jī)分組后時(shí)間(月)存在風(fēng)險(xiǎn)患者數(shù)瑞格非尼撫慰劑瑞戈非尼N=379撫慰劑N=194事件273(72%)173

(89%)刪失106(28%)21(11%)中位TTP(95%CI)3.2個(gè)月(2.9，4.2)1.5個(gè)月(1.4，1.6)HR0.44(95%CI：0.36，0.55)P

<0.001

(雙側(cè)檢驗(yàn))依據(jù)mRECISTG.MKT.SM.ON.08..1841Presentedat:WorldCongressonGICancer;June28-July2,;Barcelona,Spain.AbstractsLBA03.瑞戈非尼撫慰劑肝癌診療新進(jìn)展第34頁(yè)(n=360)(n=240)(n=120)Placebo

Apatinib

750mg,P.O.,Q.D.Inclusioncriteria:FailuretooruntoleratedtosorafenibtreatmentorchemotherapyBCLC

B-CChild-Pugh

A

orB≤7PathologicallyorclinicallyprovenHCCECOG0-1Age≥18RandomizationOverallsurvivalResearchdesign：Multiplecenters,randomization,doubleblind,placebo-controlPrimaryendpoint:overallsurvival阿帕替尼二線治療Ⅲ期臨床試驗(yàn)ClinicalTIdentifier:NCT02329860肝癌診療新進(jìn)展第35頁(yè)增殖EGFRRas/MAPKAKT/mTORWnt/-catenin凋亡SurvivinTrailBCL-2轉(zhuǎn)移GPC-3血管生成VEGFR肝細(xì)胞癌新靶向治療方案VillanuevaAandLlovetJ.Gastroenterolgy肝癌診療新進(jìn)展第36頁(yè)全球HCC系統(tǒng)化療大型RCT研究1978-年，對(duì)10項(xiàng)大型HCC系統(tǒng)性化療RCT進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果均無(wú)生存獲益Lopezetal.AlimentPharmacolTher,23,1535–1547肝癌診療新進(jìn)展第37頁(yè)FOLFOX4方案治療晚期HCCFOLFOX4(n=184)阿霉素(n=187)P值風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)主要終點(diǎn)中位OS,months(95%CI)(數(shù)據(jù)鎖定第一截止日期(266events)6.40(5.30,7.03)4.97(4.23,6.03)0.06950.797(0.625,1.017)中位OS,months(95%CI)(數(shù)據(jù)鎖定第二截止日期(305events)6.47(5.33,7.03)4.90(4.20,6.03)0.04250.785(0.626,0.985)次要終點(diǎn)(cut-offMay31,)中位PFS,months(95%CI)2.93(2.43,3.53)

1.77(1.63,2.30)

0.00020.620(0.489,0.787)

緩解率

,%(95%CI)8.15(4.63,13.09)

2.67(0.87,6.13)

0.0233

N/A

疾病控制率(95%CI)52

(45,60)32

(25,39)<0.0001

肝癌診療新進(jìn)展第38頁(yè)中國(guó)HCC患者FOLFOX4療效--OS

*數(shù)據(jù)鎖定第一截止日期：

年5月31日FOLFOX4n=140DOXn=139

mOS(95%CI)5.7(4.8,6.9)4.3(4.0,5.3)P值0.0302HR0.736(0.554,0.977)肝癌診療新進(jìn)展第39頁(yè)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：毒性PFSDoxorubicin

-CALGB80802研究比較Sorafenib+DoxorubicinvsSorafenib

治療晚期HCCIII期研究病理學(xué)組織學(xué)證實(shí)HCC局部晚期或轉(zhuǎn)移既往未接收索拉非尼輔助治療或其它Raf/VEGF抑制劑N=480Sorafenib+DoxorubicinSorafenibbidd1-21,doxorubicinIVd1

21天為一周期，重復(fù)6周期直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性Sorafenibbid

直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性R

研究開(kāi)始日期：年2月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：

年6月ClinicalTIdentifier:NCT01015833肝癌診療新進(jìn)展第40頁(yè)Sor+Dox聯(lián)合治療HCC肝癌診療新進(jìn)展第41頁(yè)S-1-S-CUBE研究隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照III期研究，比較S-1與撫慰劑治療索拉非尼失敗HCC索拉非尼單藥治療失敗能夠口服藥品治療患者組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確證HCCN=334S-180，100或120mg/d，按體表面積口服

每七天期(42天)頭28天撫慰劑按體表面積口服

每七天期(42天)頭28天R

主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：PFS總反應(yīng)率安全性該研究未達(dá)主要終點(diǎn)：OS：337.5天vs340.0天,p=0.220研究開(kāi)始日期：年10月研究終止日期：

年8月JClin

Oncol33,(Suppl:Abstr4018)肝癌診療新進(jìn)展第42頁(yè)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：安全性與耐受性PFS至腫瘤進(jìn)展時(shí)間聚乙二醇修飾精氨酸脫亞胺酶（

ADI-PEG20）-NCT01287585隨機(jī)雙盲多中心III期研究，ADI-PEGvs撫慰劑治療既往系統(tǒng)治療失敗HCC研究正在進(jìn)行中，但已停頓入組晚期HCC既往系統(tǒng)治療失敗Child-PughB7ECOGPS<2N=6361:1ADI-PEG20

（聚乙二醇修飾精氨酸脫亞胺酶）

18mg/m2，

一周一次，肌內(nèi)注射，直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性

撫慰劑

一周一次，肌內(nèi)注射，直到疾病進(jìn)展或不可耐受毒性

RADI-PEG20作用機(jī)制為破壞血液循環(huán)中精氨酸。精氨酸在細(xì)胞生長(zhǎng)及發(fā)揮功效中均是必須，而HCC等腫瘤不能合成精氨酸。ClinicalTIdentifier:NCT01287585肝癌診療新進(jìn)展第43頁(yè)多柔比星納米微粒

-ReLive多中心隨機(jī)開(kāi)標(biāo)III期研究，比較不一樣劑量多柔比星納米微粒DoxorubicinTransdrug?(DT)靜脈滴注(20mg/m2

和30mg/m2)用于索拉非尼治療失敗或不耐受HCC療效晚期或中期HCC，不適合TACE治療，索拉非尼治療后進(jìn)展或不能耐受ECOGPS0or1N=390DoxorubicinTransdrug(DT)20mg/m2最正確支持治療R

主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：全部治療相關(guān)不良事件發(fā)生率DoxorubicinTransdrug(DT)30mg/m2研究開(kāi)始日期：年6月預(yù)計(jì)結(jié)束日期：年12月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：年7月ClinicalTIdentifier:NCT01655693肝癌診療新進(jìn)展第44頁(yè)腫瘤免疫治療模式肝癌診療新進(jìn)展第45頁(yè)Mediansurvivaltime：IFN63.8mvs

Control38.8mHCC術(shù)后IFNα治療降低復(fù)發(fā)延長(zhǎng)生存Randomizedcontrolclinicaltrialof236HCCcaseswith6-yearfollow-up肝癌診療新進(jìn)展第46頁(yè)miRNA-26a與HCC術(shù)后干擾素-α

治療JiJetal.NewEnglJMed;361:1437-1447肝癌診療新進(jìn)展第47頁(yè)CIK細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)機(jī)制肝癌診療新進(jìn)展第48頁(yè)AdjuvantImmunotherapywithAutologousCytokine-InducedKillerCellsforHCC肝癌診療新進(jìn)展第49頁(yè)CAR-TCellTherapyintheClinicMausMV,etal.CancerRes肝癌診療新進(jìn)展第50頁(yè)CAR-T細(xì)胞治療靶點(diǎn)TargetIndicationOngoingtrialsSolidtumortargetsEGFRⅧ

Glioma,glioblastoma,head&neckCaNCT02209375,NCT01454596ERBB2

Glioblastoma,sarcomaNCT00902044,NCT01109095,NCT00889954Mesothelin

Mesothelioma,NCT02159716,NCT02414269,NCT01583686pancreatic,ovarian&lungCaCarbonicanhydrase

Ⅸ

RCCNonePSMA(folate

hydrolase1)ProstateCaNCT01140373FAP

MesotheliomaNCT01722149CEALung,colorectal,gastric,breast&pancreaticCaNCT023497245T4(trophoblastglycoprotein)SolidtumorsNoneHematologicmalignancytargetsCD19

B-ALLCD22B-ALL,B-NHLNCT02315612,NCT02588456BCMA(TNFRSF17)MMNCT02215967,NCT02546167CD123(IL3RA)AMLNCT02159495,NCT02623582CS1(SLAM7)AML,MMNCT02203825CD138(syndecan1)MMNCT01886976KappalightchainofIg

MM,CLL,lymphomaNCT00881920ROR1Hematologic&solidtumorsNCT02194374MausMV,etal.CancerRes肝癌診療新進(jìn)展第51頁(yè)主要終點(diǎn)：OS次要終點(diǎn)：TTPPFS總反應(yīng)率

疾病控制率

不良事件發(fā)生率

至癥狀進(jìn)展時(shí)間

Pexa

Vec

–PHOCUS研究

一項(xiàng)III期隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽研究，比較PexaVec(插入GMCSF并去表示腺苷激酶牛痘病毒)后使用SorafenibVsSorafenib單藥一線治療晚期HCC有效性和安全性病理學(xué)組織學(xué)證實(shí)HCC肝內(nèi)最少一個(gè)可測(cè)量病灶Child-PughClassAECOGPS0-1既往未接收系統(tǒng)治療N=600Pexa-Vec

后SorafenibPexa-Vec

隔周瘤內(nèi)注射，共三次(1e9pfuatday1andweeks2and4),第六周開(kāi)始使用sorafenib

SorafenibSorafenib(400mgtwicedaily)，Day1開(kāi)始.R

研究開(kāi)始日期：年10月預(yù)計(jì)結(jié)束日期：

年10月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：

年10月ClinicalTIdentifier:NCT02562755PexaVec：PexastimogeneDevacirepvec肝癌診療新進(jìn)展第52頁(yè)ImmuneCheckpointBlockadeAnti-PD-1,Anti-PD-L1andAnti-CTLA-4AntibodiesKudoM.LiverCancer;6:1-12肝癌診療新進(jìn)展第53頁(yè)RationaleofUsingImmuneCheckpointBlockadeinHCCIncreasedPD-1(+)orCTLA-4(+)TcellsinpatientswithchronicviralhepatitisandHCC

HsuPNetal.LiverInt;30:1379-86;ShiF,etal.IntJCancer;128:887-96;KalathilS,etal.CancerRes;73:2435-44Anti-PD-1oranti-CTLA-4mayrestoreTcellfunctionandhaveanti-viraleffects

NakamotoNetal.PLoS

Pathog;5:e10000313;TzengHT,etal.PLoS39179One;7:e39179;FullerMJ,etal.PNASUSA;110:15001-6PD-L1/L2expressioninHCCpatientspredictedpoorsurvival

GaoQ,etal.ClinCancerRes;15:971-9;UmemotoY,etal.JGastroenterol(Epub)Preliminaryanti-tumoreffectsinHCCpatients

SangroB,etal.JHepatol;59:81-8;El-KhoueiryAB,etal.ASCOLBA101肝癌診療新進(jìn)展第54頁(yè)ImmuneCheckpointInhibitorTrialsforAdvancedHCCTreatmentStudytypePatientpopulationMonotherapyNivolumab

vs

SorafenibⅢ,RCT,open-labelAdvancedHCCnaivetosystemictherapyPembrolizumabⅡ,open-labelPreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCPembrolizumabⅢ,RCT,PreviouslysystemicallytreatedadvancedHCCplacebo-controlledCombinationDurvalumab+RamucirumabIAdvancedHCCprogressedon,intoleranttoorrefusedtreatmentwithsorafenibPDR001orPDR001+INC280Ib/IIAdvancedHCCprogressedon,intoleranttoor(cMetinhibitor)refusedtreatmentwithsorafenibDurvalumab+Tremelimumab,II,RCT,AdvancedHCCprogressedon,intoleranttoorDurvalumaborTremelimumabopen-labelrefusedtreatmentwithsorafenibNivolumab+IplimumaborI/IIopen-label,AdvancedHCCwithorwithoutchronicviralNivolumabnon-comparativehepatitisNivolumab+GalunisertibI/IIRecurrentorrefractoryNSCLC,HCC,or(TGFβinhibitor)glioblastoma

C(-7-5)肝癌診療新進(jìn)展第55頁(yè)CheckMate-040:AssessingNivolumabinPtsWithAdvancedHCCPhaseI/IIdoseescalationstudyinadvancedHCCUninfectedpts:sorafenibprogressors(n=58)sorafenibnaive(n=51)Nivolumab0.1-10mg/kg

Q2Wforupto2yrs(n=23)Nivolumab0.1-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=15)Nivolumab0.3-10mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=10)HCV-infected

pts(n=51)HBV-infected

pts(n=51)Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=51)Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=112)Nivolumab3mg/kgQ2Wforupto2yrs(n=51)3+3Dose-EscalationPhaseExpansionPhaseElKhoueiryA,etal.ASCO.Abstract4012.Sangro,etal.ASCO.Abstract4078.肝癌診療新進(jìn)展第56頁(yè)NivolumabinHCC(CheckMate-040):OSbyPriorSorafenibinEscalationCohortOSsimilaramongsorafenib-naiveandsorafenib-treatedptsElKhoueiryA,etal.ASCO.Abstract4012.GroupDied/TreatedMedian(95%CI)Sorafenib

naive7/1114.1(3.2-28.6)Sorafenib

treated22/3715.0(5.0-18.9)1.00.20ProportionSurvivingMosSinceFirstDose03691215182124273033NaiveTreated肝癌診療新進(jìn)展第57頁(yè)NivolumabinHCC(CheckMate-040):EfficacyinExpansionCohortResponsesoccurredregardlessofPD-L1statusInvestigator-AssessedBestOverallResponse*Uninfected:SorafenibNaive/Intolerant(n=54)Uninfected:SorafenibProgressors(n=58)HCV(n=51)HBV(n=51)Total(N=214)Objectiveresponse,n(%)11(20)11(19)7(14)6(12)35(16)CR02(3)002(1)PR11(20)9(16)7(14)6(12)33(15)SD32(59)27(47)29(57)23(45)111(52)PD11(20)18(31)12(24)22(43)63(29)Notevaluable02(3)3(6)05(2)SangroB,etal.ASCO.Abstract4078.*UsingRECIST1.1.肝癌診療新進(jìn)展第58頁(yè)主要終點(diǎn)：

TTPOS次要終點(diǎn)總反應(yīng)率PFSPD-L1表示Nivolumab

-CheckMate

459研究一項(xiàng)多中心、隨機(jī)III期研究，比較Nivolumab和Sorafenib一線治療晚期HCC療效和安全性組織學(xué)證實(shí)HCC，無(wú)法手術(shù)且/或局部治療；或手術(shù)/局部治療后進(jìn)展

局部治療需在基線測(cè)定四面前完成Child-PughClassAECOGPS0-1N=726Nivolumab

SorafenibR

研究開(kāi)始日期：年11月預(yù)計(jì)初步結(jié)束日期：

年6月ClinicalTIdentifier:NCT02576509肝癌診療新進(jìn)展第59頁(yè)肝癌生物治療面臨挑戰(zhàn)精準(zhǔn)治療靶點(diǎn)細(xì)胞制劑規(guī)范化制備治療方案–控制腫瘤，延長(zhǎng)生存治療終點(diǎn)評(píng)價(jià)—TTP,RFS,OS隨機(jī)對(duì)照研究肝癌診療新進(jìn)展第60頁(yè)n=1080n=720n=360空白對(duì)照

槐耳顆粒20g,P.O.,tid.主要入組標(biāo)準(zhǔn)

18≤年紀(jì)≥75歲病理證實(shí)肝細(xì)胞癌根治切除BCLC分期：

A-B期術(shù)前未行抗腫瘤藥品治療術(shù)后15天內(nèi)ALT/AST<3ULN,TB≤2ULN,Cr<1.5ULN,Hb≥9g/dl,PLT≥60x109L,N>1.0x109/L預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥12周自愿簽署知情同意書(shū)隨機(jī)化定時(shí)隨訪8,16,24,36,48,60,72,84,96w主要研究指標(biāo):術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率、發(fā)生時(shí)間次要指標(biāo)：術(shù)后生存期，ECOG及QLQ-C30評(píng)分，影像學(xué)評(píng)定，AFP定量及相關(guān)生化指標(biāo)，安全性評(píng)價(jià)槐耳顆粒預(yù)防肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移多中心、隨機(jī)、平行對(duì)照臨床研究肝癌診療新進(jìn)展第61頁(yè)肝細(xì)胞癌抗病毒治療教授共識(shí)肝癌診療新進(jìn)展第62頁(yè)核苷（酸）類似物(NAs)抗病毒治療HBV相關(guān)性HCC確診后檢測(cè)HBVDNA陰性接收TACE、放射治療或全身化療者，提議治療前及時(shí)開(kāi)始加用NAs治療，以防止HBV再激活。治療期間和治療后需親密監(jiān)測(cè)HBVDNA，如治療期間和治療后二次檢驗(yàn)（相隔一個(gè)月）HBVDNA均為陰性者能夠依據(jù)病情停頓NAs治療或連續(xù)治療6個(gè)月；如監(jiān)測(cè)過(guò)程中HBVDNA出現(xiàn)陽(yáng)轉(zhuǎn)，則患者需要長(zhǎng)久治療（2a，B）。HBV相關(guān)性HCC檢測(cè)HBVDNA陰性接收手術(shù)或消融治療者，應(yīng)高度重視HBV再激活，并親密監(jiān)測(cè)HBVDNA；如監(jiān)測(cè)過(guò)程中HBVDNA陽(yáng)性且間隔2周復(fù)查仍為陽(yáng)性，則可選擇NAs長(zhǎng)久治療（2a，B）。肝癌診療新進(jìn)展第63頁(yè)

患者生存結(jié)局抗病毒治療改進(jìn)HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后生存YinJ,etal.JClinOncol;31:4167肝癌診療新進(jìn)展第64頁(yè)預(yù)防性抗病毒治療改進(jìn)HBV相關(guān)HCC患者術(shù)后生存OSHuangG,etal.AnnSurg;257:490-505PFS對(duì)照抗病毒抗病毒對(duì)照術(shù)前HBVDNA<IU/mL肝癌診療新進(jìn)展第65頁(yè)抗病毒治療改進(jìn)HCC手術(shù)預(yù)后Antiviraltherapyimprovespostoperativesurvivalinpatients:arandomizedcontrolledtrial.HuangG,LauWY,WangZG,PanZY,YuanSX,ShenF,ZhouWP,WuMC.AnnSurg;261:56-66OSRFS抗病毒抗病毒對(duì)照對(duì)照肝癌診療新進(jìn)展第66頁(yè)HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)（AGA）高危(>10%）抑制B細(xì)胞藥品

蒽環(huán)類藥品

中高劑量皮質(zhì)類固醇≧4周中危