細(xì)胞增殖細(xì)胞生物學(xué)

關(guān)于細(xì)胞增殖細(xì)胞生物學(xué)第1頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五

第十二章細(xì)胞增殖

第一節(jié)細(xì)胞周期

第二節(jié)細(xì)胞分裂

第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控

第四節(jié)細(xì)胞增殖周期與醫(yī)學(xué)

第2頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第一節(jié)細(xì)胞周期

（cyclecellulaire）一、細(xì)胞周期概述細(xì)胞增殖周期指細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂結(jié)束為止所經(jīng)歷的全過程。第3頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五間期分裂期（有絲分裂，Mitosis）細(xì)胞周期G1期（DNA合成前期）G2期（DNA合成后期）S期（DNA合成期，

phasedesynthèsed’ADN)第4頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞周期四個(gè)連續(xù)的時(shí)期：G1期、S期、G2期、M期第5頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二、細(xì)胞周期各期的主要特征第6頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第7頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞在分裂前需要做準(zhǔn)備嗎？你認(rèn)為需要做哪些準(zhǔn)備呢？第8頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五1.G1期RNA和蛋白質(zhì)合成

合成RNA是細(xì)胞進(jìn)入S期的必要條件合成DNA復(fù)制有關(guān)的酶等蛋白質(zhì)

蛋白質(zhì)磷酸化細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能增強(qiáng)

第9頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五G0期細(xì)胞分化相細(xì)胞G0期細(xì)胞不能分裂，處于特殊的休眠狀態(tài)，但在一定條件下會(huì)重新進(jìn)入細(xì)胞周期而分裂。第10頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五按增殖性狀分：連續(xù)增殖細(xì)胞暫不增殖細(xì)胞（G0期細(xì)胞）不再增殖細(xì)胞（不育細(xì)胞）第11頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2.S期新中心粒形成DNA復(fù)制蛋白質(zhì)合成組蛋白合成與DNA復(fù)制同步進(jìn)行第12頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五新中心粒的形成第13頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五3.G2期此時(shí)細(xì)胞核內(nèi)DNA含量已經(jīng)比G1期增加一倍RNA合成蛋白質(zhì)合成主要合成與M期細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能有關(guān)的蛋白質(zhì)第14頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五最后細(xì)胞分裂成兩個(gè)相同的子細(xì)胞4.M期染色體凝集RNA合成停止，蛋白質(zhì)合成下降。第15頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞在增殖過程中會(huì)遇到障礙么？遇到障礙怎么辦?第16頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第17頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五三、細(xì)胞周期檢查點(diǎn)（pointdecontr?le）

細(xì)胞周期中有幾個(gè)點(diǎn)負(fù)責(zé)監(jiān)控周期中細(xì)胞及環(huán)境的狀況，如條件不合適就阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程，這些點(diǎn)稱為檢查點(diǎn)。第18頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五限制點(diǎn)（R點(diǎn)）第19頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五（一）G1/S期檢查點(diǎn)(R點(diǎn))

監(jiān)測細(xì)胞生長狀態(tài)、環(huán)境條件、DNA損傷情況（二）S期檢查點(diǎn)監(jiān)測DNA復(fù)制有沒有完成（三）G2/M期檢查點(diǎn)監(jiān)測細(xì)胞生長狀態(tài)、環(huán)境條件、DNA損傷情況（四）M期檢查點(diǎn)監(jiān)測紡錘體有沒有組裝好第20頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第二節(jié)細(xì)胞分裂一、無絲分裂（amitose)二、有絲分裂（mitose）三、減數(shù)分裂（méiose）第21頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五一、無絲分裂又稱直接分裂，指間期細(xì)胞核直接分裂成大小大致相同的兩部分，細(xì)胞分裂過程中不形成染色體和紡錘絲的細(xì)胞分裂形式。第22頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五三、減數(shù)分裂又稱成熟分裂，是生殖細(xì)胞形成過程中的一種特殊的有絲分裂形式，主要特點(diǎn)是DNA復(fù)制一次，細(xì)胞連續(xù)分裂兩次。(詳見第十五章)第23頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二、有絲分裂

又稱間接分裂，指細(xì)胞通過形成紡錘絲和染色體將遺傳物質(zhì)平均分配到子細(xì)胞中的細(xì)胞分裂形式。前期（prophase）前中期（prométaphase）中期（métaphase）后期（anaphase）末期（télophase）胞質(zhì)分裂（cytodiérèse）第24頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五1.前期染色質(zhì)凝集核仁解體分裂極確定

第25頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五前期第26頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五前期（prophase）第27頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五前期末一些蛋白質(zhì)結(jié)合到染色體著絲粒外側(cè)，形成一種特殊結(jié)構(gòu)，稱為動(dòng)粒（kinétochore），在細(xì)胞分裂過程中與染色體移動(dòng)有關(guān)。第28頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五熒光照片顯示染色體的動(dòng)粒部分動(dòng)粒第29頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五動(dòng)粒結(jié)構(gòu)圖染色質(zhì)纖維內(nèi)層中間層外層著絲粒動(dòng)?？ㄍǖ?0頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2.前中期核膜破裂紡錘體形成染色體與紡錘體相連第31頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五中心體前中期第32頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五前中期（prométaphase）第33頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五紡錘體（fuseaumitotique）是細(xì)胞分裂過程中出現(xiàn)的一種與染色體分離相關(guān)的臨時(shí)性細(xì)胞器。紡錘體有三種類型的微管星體微管重疊微管動(dòng)粒微管第34頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五3.中期染色體凝集程度最高染色體排列在細(xì)胞中央赤道面上第35頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五中期第36頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五中期（métaphase）第37頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五4.后期姐妹染色單體分離，并向細(xì)胞兩極移動(dòng)。第38頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五后期第39頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五后期（anaphase）第40頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五5.末期子染色體解凝集核仁再次出現(xiàn)核膜重新裝配形成兩個(gè)子細(xì)胞核到第41頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五核仁融合核仁在一個(gè)細(xì)胞周期中的變化核仁解體核仁聚合返回第42頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五末期第43頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五末期（télophase）第44頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五6.胞質(zhì)分裂細(xì)胞質(zhì)成分分配到兩個(gè)子細(xì)胞區(qū)域細(xì)胞拉長最后形成兩個(gè)子細(xì)胞第45頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五胞質(zhì)分裂第46頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五胞質(zhì)分裂（cytodiérèse）第47頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五分裂溝由肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白絲組成的收縮環(huán)第48頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五間期細(xì)胞末期細(xì)胞后期細(xì)胞中期細(xì)胞前期細(xì)胞卡通mov第49頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五推動(dòng)細(xì)胞增殖的“發(fā)動(dòng)機(jī)”是什么？細(xì)胞增殖過程是自發(fā)的還是受到嚴(yán)格控制的？第50頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第三節(jié)細(xì)胞周期的調(diào)控第51頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞增殖的秘密終于被發(fā)現(xiàn)了！2001年因?yàn)閷?xì)胞增殖調(diào)控研究的杰出貢獻(xiàn)而獲得諾貝爾生理學(xué)獎(jiǎng)第52頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五一、常用的細(xì)胞周期調(diào)控研究系統(tǒng)

1.酵母

2.蛙卵

3.哺乳動(dòng)物體外培養(yǎng)細(xì)胞第53頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五裂殖酵母芽殖酵母第54頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五蛙卵返回第55頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五哺乳動(dòng)物體外培養(yǎng)細(xì)胞第56頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五二、調(diào)控細(xì)胞周期的關(guān)鍵因子第57頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五1.M期促進(jìn)因子的發(fā)現(xiàn)

1970年：將M期細(xì)胞與間期細(xì)胞融合培養(yǎng)，間期細(xì)胞出現(xiàn)了染色體凝集，被稱為染色體超前凝集。第58頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五M期細(xì)胞M期細(xì)胞M期細(xì)胞S期細(xì)胞G1期細(xì)胞G2期細(xì)胞第59頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五此現(xiàn)象提示在M期細(xì)胞中存在一種誘導(dǎo)染色體凝集的物質(zhì)，稱為M期促進(jìn)因子MPF（facteurpromouvantlaphaseM

）。第60頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五1971年:發(fā)現(xiàn)成熟卵細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)能誘導(dǎo)卵母細(xì)胞分裂，變?yōu)槌墒炻鸭?xì)胞。第61頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五卵母細(xì)胞被驅(qū)動(dòng)進(jìn)入M期卵母細(xì)胞仍然停滯在G2期注射M期細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)注射間期細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)第62頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五此現(xiàn)象提示在成熟卵細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中存在一種誘導(dǎo)細(xì)胞分裂的物質(zhì)，稱為成熟促進(jìn)因子MPF(facteurpromouvantlamaturation)。第63頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五M期促進(jìn)因子=成熟促進(jìn)因子達(dá)成共識：能夠促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入M期，進(jìn)行分裂。第64頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2.周期蛋白1983年Hunt等發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中有一類蛋白質(zhì)的含量隨細(xì)胞周期進(jìn)程變化而變化，在下一個(gè)細(xì)胞周期中又重復(fù)這一消長現(xiàn)象，因此被命名為細(xì)胞周期蛋白(cycline)，簡稱周期蛋白。第65頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五cycline的含量隨細(xì)胞周期進(jìn)程變化而變化第66頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五3.周期蛋白依賴性激酶Hartwell和Nurse等發(fā)現(xiàn)一類在周期調(diào)控中起關(guān)鍵作用的激酶，它們只有與周期蛋白結(jié)合后才表現(xiàn)出激酶活性，因此被稱為周期蛋白依賴性激酶（cycline-dependentkinase，Cdk)。第67頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五cycline調(diào)節(jié)亞單位

cycline-Cdk復(fù)合物Cdk催化亞單位第68頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五cycline-Cdk復(fù)合物是蛋白激酶，能使許多與細(xì)胞周期有關(guān)的蛋白質(zhì)磷酸化，結(jié)構(gòu)功能改變，從而啟動(dòng)或調(diào)節(jié)細(xì)胞周期事件，因此被稱為驅(qū)動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)程的引擎。MPF也是這類激酶。第69頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五三、Cdk活性的調(diào)節(jié)1.周期蛋白對Cdk活性的調(diào)節(jié)細(xì)胞中周期蛋白含量的周期性變化導(dǎo)致cycline-Cdk復(fù)合物周期性地裝配和解聚，從而使Cdk的激酶活性發(fā)生周期性變化，觸發(fā)細(xì)胞周期事件周期性發(fā)生。

第70頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五M-Cdk的活性cycline的含量細(xì)胞周期中M-Cdk活性的變化受cycline含量的影響第71頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五脊椎動(dòng)物和芽殖酵母中主要的cycline和Cdk

cycline-Cdk脊椎動(dòng)物芽殖酵母復(fù)合物cyclineCdkcyclineCdkG1-CdkcyclineDCdk4,Cdk6Cln3Cdk1G1/S-CdkcyclineECdk2Cln1,2Cdk1S-CdkcyclineACdk2Clb5,6Cdk1M-Cdk*cyclineBCdk1**Clb1,2,3,4Cdk1

*M-Cdk即MPF

**Cdk1即脊椎動(dòng)物和裂殖酵母中的Cdc2，芽殖酵母中的Cdc28。第72頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五觸發(fā)有絲分裂觸發(fā)DNA復(fù)制M-cyclineG1-cycline第73頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2.磷酸化對Cdk活性的調(diào)節(jié)Cdk的活性還要受到幾種激酶的精細(xì)調(diào)節(jié)第74頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五3.Cdk抑制蛋白對Cdk活性的調(diào)節(jié)

細(xì)胞中還有一些對Cdk激酶活性起負(fù)調(diào)控作用的蛋白質(zhì)，稱為Cdk抑制蛋白(protéinesinhibitricesdeCdk,CKI)。p16,p21,p27等第75頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五四、細(xì)胞周期運(yùn)轉(zhuǎn)的調(diào)控1.G1-Cdk

和G1/S-Cdk促進(jìn)細(xì)胞從G1期向S期轉(zhuǎn)換第76頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五芽殖酵母中S-Cdk抑制蛋白Sic1的水解控制G1期向S期轉(zhuǎn)換第77頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2.S-Cdk確保S期中DNA

只復(fù)制一次第78頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五S-Cdk觸發(fā)DNA復(fù)制復(fù)制起始點(diǎn)識別復(fù)合物（ORC）ORC結(jié)合位點(diǎn)前復(fù)制復(fù)合物（pre-RC）S-Cdk觸發(fā)S開始DNA復(fù)制完成第79頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五3.M-Cdk促進(jìn)細(xì)胞進(jìn)入M期第80頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五第81頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五M-Cdk使核纖層蛋白磷酸化第82頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五4.APC觸發(fā)中期向后期轉(zhuǎn)換M-Cdk激活的后期促進(jìn)復(fù)合物（complexepromouvantl’anaphase,CPA）使姐妹染色單體分離。第83頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五APC誘導(dǎo)的水解作用觸發(fā)姐妹染色單體分離第84頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五5.M-cycline的降解促使細(xì)胞完成分裂卡通第85頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五各種因素通過影響cycline-Cdk來間接影響細(xì)胞周期第86頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五生長激素細(xì)胞表面相應(yīng)受體觸發(fā)一系列信號傳遞反應(yīng)激活細(xì)胞周期控制系統(tǒng)，相應(yīng)調(diào)節(jié)蛋白產(chǎn)生調(diào)控細(xì)胞周期的進(jìn)行1.生長激素第87頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核活化細(xì)胞周期控制系統(tǒng)生長激素生長激素對細(xì)胞周期的影響第88頁，共95頁，2023年，2月20日，星期五2.抑癌基因抑癌基因是正常細(xì)胞增殖過程中的負(fù)調(diào)控因子，它編碼的蛋