內(nèi)科學(xué)教學(xué)課件：多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤患者，男，65歲。發(fā)熱、咳嗽、背痛3周。外院化驗(yàn)血常規(guī)正常，胸片示右下肺炎。抗感染后好轉(zhuǎn)。我院化驗(yàn)結(jié)果：WBC7.8×109/L，Hb120g/L，PLT210×109/L；ALT、AST正常，Alb3.2g/L，Globulin4.9g/L，Cr3.0mg/dl，Ca12.5mg/dl；ESR66mm/h；蛋白電泳:Alb38.4%，15.4%，23.8%，6.8%，

45.6%；血IgG4.4g/L，IgA25.7g/L，IgM0.5g/L；尿Rt：pro1g/L

Case患者，男，65歲。發(fā)熱、咳嗽、背痛3周。外院化驗(yàn)血常規(guī)正常，胸片示右下肺炎?？垢腥竞蠛棉D(zhuǎn)。我院化驗(yàn)結(jié)果：WBC7.8×109/L，Hb120g/L，PLT210×109/L；ALT、AST正常，Alb3.2g/L，Globulin4.9g/L，Cr3.0mg/dl，Ca12.5mg/dl；ESR66mm/h；蛋白電泳:Alb38.4%，15.4%，23.8%，6.8%，

45.6%；血IgG4.4g/L，IgA25.7g/L，IgM0.5g/L；尿Rt：pro1g/L

Case如何解釋化驗(yàn)結(jié)果異常？還需做何種檢查進(jìn)一步確定診斷？問題

BM涂片檢查：幼稚漿細(xì)胞占40%外周血涂片：紅細(xì)胞緡錢樣血免疫固定電泳：M蛋白診斷：多發(fā)性骨髓瘤Multiplemyeloma常見漿細(xì)胞病多發(fā)性骨髓瘤巨球蛋白血癥意義未明單克隆免疫球蛋白?。∕GUS）原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性(AL)，輕鏈沉積病(LCDD)少見漿細(xì)胞病范可尼綜合征POEMS綜合征IgM型MM冷凝集素病IgM型淀粉樣變硬性粘液性水腫漿細(xì)胞病分類SpectrumofplasmacelldyscrasiaASHeducationalprogram2012漿細(xì)胞病的轉(zhuǎn)化WMIgMAnemiaRenalinsufficiencyAmyloidosisHyperviscosityPOEMS綜合征定義單克隆惡性漿細(xì)胞異常增生合成、分泌大量結(jié)構(gòu)完全均一的免疫球蛋白或其多肽鏈亞單位（輕鏈與重鏈）正常多克隆漿細(xì)胞受到抑制，正常多克隆免疫球蛋白合成及分泌減少臨床表現(xiàn)與M蛋白有關(guān)概述造血細(xì)胞分化示意圖漿細(xì)胞美國白人男3.1/10萬女2.5/10萬黑人男7.0/10萬女5.0/10萬日本男1.0/10萬女0.8/10萬新加坡男0.8/10萬女0.8/10萬發(fā)病率歐美65歲中國（PUMCH資料）57歲全部病例>30歲95%病例>40歲發(fā)病年齡（中位）莊俊玲等，中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2004電離輻射慢性抗原刺激病毒感染遺傳因素和基因突變病因

致病因素

↙↘抑癌基因失活癌基因激活（p53，Rb）（c-myc，H-ras）

↘

↙

單株B細(xì)胞突變↓

單克隆漿細(xì)胞惡變

↓單克隆漿細(xì)胞無節(jié)制增殖并分泌大量M蛋白

↓

導(dǎo)致MM各種臨床表現(xiàn)發(fā)病機(jī)理多發(fā)性骨髓瘤的病理生理DC細(xì)胞遺傳學(xué)改變和/或基因突變1細(xì)胞周期蛋白、癌基因和腫瘤抑制基因表達(dá)失調(diào)1免疫監(jiān)視失敗2-3免疫抑制2細(xì)胞因子和生長因子2基質(zhì)細(xì)胞支持作用,TNF-

的產(chǎn)生5MM腫瘤細(xì)胞DC=樹突細(xì)胞;NK=自然殺傷細(xì)胞;NKT=自然殺傷T細(xì)胞;TNF-=腫瘤壞死因子.RaabMS,etal.Lancet.2009;374:324-339.2.CookG,CampbellJDM.BloodRev.1999;13:151-162.3.BernalM,etal.HumImmunol.2009;70:854-857.4.GuptaD,etal.Leukemia.2001;15:1950-1961.5.JourdanM,etal.EurCytokineNetw.1999;10:65-70.PC克隆演變活動(dòng)性(active)MM臨床表現(xiàn)Calciumelevation(hypercalcemia)Renalfailure/RepeatedinfectionsAnemia/AmyloidosisBonedisease表現(xiàn)：骨痛病理性骨折脊柱壓縮機(jī)制：破骨細(xì)胞活性增加成骨細(xì)胞活性降低MM骨病MyelomaCellOsteoclast1324TumourDerivedFactorsTumourGrowthFactors表現(xiàn)：急性腎功能不全心律失常頭痛、昏迷機(jī)制：骨鈣大量動(dòng)員高鈣血癥表現(xiàn)：蛋白尿夜尿增多肌酐升高機(jī)制：瘤細(xì)胞浸潤高鈣血癥管型腎病和間質(zhì)性腎炎腎小球腎炎淀粉樣變性MM腎病MM的管型腎病表現(xiàn)蒼白乏力機(jī)制慢性病貧血造血空間抑制腎性貧血貧血淀粉樣變性神經(jīng)病變出血髓外漿細(xì)胞瘤肺動(dòng)脈高壓其他臨床表現(xiàn)血象：貧血，白細(xì)胞和血小板正?；驕p少骨髓象：骨髓瘤細(xì)胞（免疫表型：CD38、CD56、CD138）血化：血Ca↑尿酸↑2-MG↑LDH↑CRP↑Cr↑BUN↑ESR↑M蛋白：血清蛋白電泳，免疫電泳尿：單克隆輕鏈增多（Bence-Jones蛋白）實(shí)驗(yàn)室檢查PCMMMMMM血清（尿）免疫球蛋白和輕鏈定量總Ig和總輕鏈（包括游離和結(jié)合）定量，不能對單克隆免疫球蛋白和游離輕鏈進(jìn)行定量。若無單克隆成分，κ/λ應(yīng)約為2/1。陽性率約80％，可對M蛋白進(jìn)行半定量血清（尿）蛋白電泳血清免疫固定電泳定性，陽性率約90％，可分型。練習(xí)一下血清游離輕鏈：κ3～19mg/Lλ6～26mg/Lκ/λ

0.26～1.65檢測敏感性增加療效判斷更為嚴(yán)格亦會(huì)出現(xiàn)假陰性血清游離輕鏈（FLC）檢測骨髓檢查-原位熒光雜交(FISH)1q21擴(kuò)增：不良預(yù)后17p缺失（P53基因缺失）：不良預(yù)后13q缺失14q32（IGH）易位t(4;14)t(11;14)t(14;16)t(14;20)其他影像異常骨掃描低估了溶骨病變的范圍（MGH提供）其他方法包括MRI和PET-CT具備下列兩條骨髓中漿細(xì)胞增多(未規(guī)定具體比例)或組織活檢證實(shí)為漿細(xì)胞瘤血中出現(xiàn)M蛋白(未規(guī)定具體量)具備CRAB中至少一條活動(dòng)性MM診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO)其他表現(xiàn)包括反復(fù)感染，繼發(fā)淀粉樣變，高粘滯血癥，低丙種球蛋白血癥髓外漿細(xì)胞瘤血清M蛋白≥30g/L和/或骨髓克隆性漿細(xì)胞≥10%無相關(guān)器官或組織損傷，無癥狀無癥狀性或冒煙型骨髓瘤(SmolderingMyeloma,SMM)的診斷標(biāo)準(zhǔn)(WHO)MGUS，SMM和MM的鑒別MGUSSMMMM骨髓漿細(xì)胞<10%形態(tài)正常>10%克隆性漿細(xì)胞>10%幼稚漿細(xì)胞M蛋白M蛋白<30g/LM蛋白≥30g/LM蛋白沒有最低要求正常免疫球蛋白正常正?；驕p少減少M(fèi)M相關(guān)癥狀（CRAB）無無有MGUS,SMM進(jìn)展為MMKyleRA,etal.NEJM2007

mayoclinic分型IgGIgA輕鏈型IgD型不分泌型ISS分期分型和分期分期β2-MGAlb中位生存期（月）I期<3.5mg/L>/L62II期介于II期與III期之間44III期>5.5mg/L29易被誤診：慢性腎炎、營養(yǎng)性貧血、肺炎、骨腫瘤、腰肌勞損、頸椎病、轉(zhuǎn)移癌、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、反應(yīng)性漿細(xì)胞增多及良性單克隆Ig血癥等。鑒別診斷漿細(xì)胞病非漿細(xì)胞病淋巴瘤：邊緣帶淋巴瘤等慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）風(fēng)濕免疫?。篠S，RA腎病M蛋白陽性見于哪些疾病支持治療：適當(dāng)活動(dòng)；預(yù)防骨折；改善貧血；糾正高鈣、高尿酸血癥；保護(hù)腎功能；防治感染?；煟褐委烳+P(AlexanianetalJAMA1969)VAD(AlexanianR,AmJHematol1990)大劑量地塞米松(Alexanianetal.Blood1992)大劑量化療+PBSCT(McElwainetal.Lancet.1983，forMMtill1999)沙利度胺（T）(Singhaletal.NEnglJMed.1999)T+D(Weberetal.JCO2003)Bortezomib(PS341,Velcade)(Richardsonetal.NEnglJMed.2003)CC-5013(Revlimid,Lenalidomide)骨髓瘤治療發(fā)展史MM具有復(fù)發(fā)難治的特征！1.AmericanCancerSociety.CancerFacts&Figures;2003.2.MillennlumPharmaceuticals,Inc,2003.M蛋白（g/L）100502