腫瘤病人抗生素的合理應用

關(guān)于腫瘤病人抗生素的合理應用第1頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五一腫瘤病人感染的特點宿主的易感因素主要的病原學類型癌癥并發(fā)感染的臨床特點第2頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五宿主易感因素(1)與原發(fā)惡性腫瘤相關(guān)的免疫缺陷(2)中性粒細胞減少(3)生理性局部屏障防御的破壞(4)骨髓造血功能低下(5)皮質(zhì)激素和其它淋巴毒性藥物(6)脾切除和功能性無脾第3頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五癌癥并發(fā)感染的臨床特點(1)臨床表現(xiàn)不典型,炎癥反應不完全,發(fā)熱常為惟一表現(xiàn)(2)診斷困難,多次血液、體液等標本培養(yǎng)致病菌的陽性率不一致(3)感染的常見部位是呼吸道、口腔、(4)感染易擴散,敗血癥的發(fā)生率、死亡率高第4頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五病原學特點60s,70s:以G-菌(腸桿菌科、銅綠假單胞菌)為主80s—至今：G+菌開始有上升的趨勢原因為：廣泛應用留置靜脈導管廣泛采用抗G-菌藥物預防等第5頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五G+主要有金葡菌、凝固酶陰性葡萄球菌（CNS）、α溶血性鏈球菌屬、腸球菌等G-菌依然主導：大腸埃希菌、克雷伯菌屬、銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬等真菌感染：主要致病菌為念珠菌，曲霉菌耐藥菌增多：綠膿桿菌和腸桿菌對第三代頭孢菌素的耐藥率均達到9%～16%，個別甚至達30%以上混合感染多第6頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點二NCCN指南推薦藥物的特點三預防及經(jīng)驗性應用抗菌藥物四、小結(jié)

第7頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五二NCCN指南推薦藥物特點?內(nèi)酰胺類：抗假單胞菌青霉素，頭孢三、四代，碳青霉烯類氟喹諾酮類:環(huán)丙沙星等糖肽類：萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧氨基糖苷類：阿米卡星、依替米星、異帕米星等其他：利奈唑胺，替加環(huán)素等第8頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗假單胞菌青霉素品種：哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、替卡西林

特點：廣譜，對部分腸桿菌科細菌，銅綠假單胞菌和其他假單胞菌屬，部分G+，厭氧菌有效

推薦：本類藥物聯(lián)合氨基糖甙類/環(huán)丙沙星可用于粒缺伴發(fā)熱的經(jīng)驗治療

第9頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五各代頭孢菌素抗菌譜第10頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五頭孢三代的藥理特點抗菌譜：G+弱，G-強，部分有抗厭氧菌作用，如頭孢哌酮、頭孢曲松無腎毒性對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對ESBLs（超廣譜β-

內(nèi)酰胺酶）不穩(wěn)定第11頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五三代頭孢頭孢他定（復達欣）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）頭孢曲松（羅氏芬）頭孢地嗪(高德）頭孢克肟(世福素）等第12頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

頭孢他啶Ceftazidime對G+菌的抗菌作用差對銅綠假單胞菌具強抗菌活性頭孢他啶對G-桿菌的耐藥性增加，達到30%以上，目前已較少用。第13頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五頭孢哌酮特點：抗G-強，耐藥率低，可引起凝血功能障礙凝血障礙機制：1.含有甲硫四氮唑基團，與谷氨酸分子結(jié)構(gòu)相似，與VitK競爭性結(jié)合谷氨酸-羧化酶，使得依賴VitK的凝血因子生成障礙。2.抑制了腸道中合成VitK的菌群，造成VitK缺乏凝血障礙治療：停用頭孢哌酮，應用凝血酶原復合物，補充VitK，輸注新鮮冰凍血漿以補充凝血因子第14頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五頭孢四代品種：頭孢吡肟(馬斯平)

、頭孢匹羅特點：對G－菌作用強，對銅綠假單胞菌有活性有較強抗G+菌作用，對耐藥肺炎球菌、化膿性鏈球菌、金葡菌作用強厭氧菌推薦：中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗治療

耐藥肺鏈炎球菌感染多重耐藥菌所致的醫(yī)院內(nèi)感染第15頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類

注射用比阿培南(天冊)注射用美羅培南(美平)帕尼培南/倍他米隆(克倍寧)亞胺培南/西司他丁鈉(泰能)第16頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

藥理特點：1.抗菌譜極廣：對G+、G-、厭氧菌均有較強作用。

2.對產(chǎn)ESBLs株及高產(chǎn)AMPc酶的菌株有效；適應證：1.多種耐藥G-感染；

2.兩種以上復數(shù)菌感染；

3.需氧和厭氧混合感染；

4.病原菌未明的免疫缺陷者中重癥感染的經(jīng)驗治療第17頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五碳青霉烯類美羅培南亞胺培南帕尼培南美平泰能克倍寧

G++~++++++~+++

腸桿菌科+++++++++~++++

綠膿桿菌+++++~+++++

厭氧菌+++++++++

中樞毒性++++比阿培南抗菌活性與亞胺培南相似，對G-略強第18頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五注意事項不用于治療輕癥感染和預防性用藥，易引起耐藥亞胺培南不適用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，可能引起癲癇、肌陣攣、意識障礙等嚴重中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應第19頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

ESBLs(＋)菌株的治療建議ESBLs：“ExtendedSpectrumBeta-Lactamases”G-需氧菌產(chǎn)生如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌，滅活青霉素類，頭孢菌素類；不滅活碳青霉

烯類和頭霉素類可被酶抑制劑克拉維酸，舒巴坦和他唑巴坦抑制

第20頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

ESBLs(＋)菌株的治療建議加酶抑制劑的復合藥：阿莫西林/克拉維酸哌拉西林鈉/三唑巴坦(特治星，康得力）頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深），頭孢哌酮/他唑巴坦（凱斯）頭霉素類：頭孢美唑(先鋒美他醇），頭孢米諾嚴重感染碳青霉烯類：美羅培南，亞胺培南喹諾酮類：環(huán)丙沙星，左氧氟沙星氨基糖苷類：阿米卡星，依替米星

第21頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五氟喹諾酮類藥物的新分類方法第22頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五藥理特點：1.抗菌譜廣，尤其對G-桿菌活性強；對結(jié)核桿菌，傷寒桿菌有效，對軍團菌、沙門菌、支原體、衣原體等作用良好；

2.體內(nèi)分布廣，痰、膽汁、前列腺等濃度高；３.半衰期較長，每日給藥次數(shù)少；４.口服生物利用度高，可用于序貫治療第23頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五喹諾酮類Quinolones不良反應中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應：失眠、頭暈、頭痛較嚴重：幻覺、煩躁、焦慮、抽搐、癲癇樣發(fā)作肌肉骨骼系統(tǒng)：不用于<18歲兒童其他：肝腎功能損害、光敏反應、過敏反應等第24頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五常用品種左氧氟沙星（可樂必妥，左克）乳酸環(huán)丙沙星注射液(西普樂)葡萄糖酸依諾沙星注射液(諾佳)甲磺酸帕珠沙星氯化鈉

莫西沙星（拜復樂）第25頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五左氧氟沙星抗菌譜：對G-菌和不典型病菌（如軍團桿菌）有較好活性，抗G+活性比環(huán)丙沙星強推薦：用于中性粒細胞減少病人的預防有關(guān)經(jīng)驗性治療用于發(fā)熱和中性粒細胞減少病人的研究有限

第26頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五環(huán)丙沙星抗菌譜：對G-菌和不典型病菌強，對G+差指南推薦：可用于粒細胞減少伴發(fā)熱的低危病人的口服抗生素治療（加阿莫西林/克拉維酸或克林霉素）；對高危病人，與抗綠膿桿菌青霉素聯(lián)合使用

第27頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五氨基糖苷類Aminoglycosides特點：抗菌譜廣主要作用于G-菌，對腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌有效對葡萄球菌有一定作用，對溶鏈、肺球作用不強對厭氧菌無作用胃腸道吸收差；不易透過血腦屏障具有耳腎毒性和神經(jīng)肌肉接頭阻滯作用第28頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五硫酸慶大霉素（片，緩釋片，注射液）硫酸阿米卡星注射液硫酸依替米星氯化鈉注射液硫酸依替米星（悉能）硫酸異帕米星注射液(依克沙)常用品種：第29頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五適應癥：用于各種G-菌感染與抗綠膿桿菌青霉素+/-β內(nèi)酰胺酶抑制劑或廣譜頭孢菌素聯(lián)合使用，可用于粒細胞減少伴發(fā)熱的經(jīng)驗治療

第30頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五糖肽類Glycopeptides

品種萬古霉素Vancomycin去甲萬古霉素Norvancomycin替考拉寧Teicoplanin特點窄譜強效：主要作用于各種G＋菌，特別是MRSA、MRCNS（甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌）、PRSP及腸球菌，難辨梭狀芽孢菌萬古及去甲萬古有明顯耳毒性和一定腎毒性第31頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五糖肽類Glycopeptides萬古霉素（穩(wěn)可信）&去甲萬古霉素（萬訊）適應證耐藥G+菌及腸球菌所致各種感染粒細胞缺乏者感染口服治療難辨梭狀芽孢菌所致偽膜性腸炎第32頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五替考拉寧（他格適）抗菌譜與萬古相似，可用于各種耐藥G+菌感染粒細胞缺乏者的革蘭陽性菌感染毒性較萬古小，不良反應少見第33頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五噁唑烷酮類（oxazolidinones）利奈唑胺（Linezolid）(斯沃)對G+包括MRSA、VRE、PRSP具良好抗菌作用適用于：用于各種耐藥G+菌引起的感染，包括醫(yī)院及社區(qū)獲得性肺炎，皮膚軟組織感染嚴重感染，VRE(萬古霉素耐藥腸球菌感染）等粒細胞缺乏者的革蘭陽性菌感染不良反應：胃腸道反應、頭痛、失眠、皮疹，血膽紅素升高、肌酐升高等第34頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五利奈唑胺NCCN指出，不應常規(guī)用于中性粒細胞減少性發(fā)熱的經(jīng)驗治療，防止出現(xiàn)耐藥。長期使用（>14d)利奈唑胺與骨髓毒性有關(guān),最常見的是血小板減少（0.3-10%）

第35頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五替加環(huán)素廣譜抗菌，對G-，厭氧菌，臨床相關(guān)性耐藥G+菌（包括VRE和MRSA）有效；其對復雜軟組織和腹內(nèi)感染有效。

第36頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五NCCN指南推薦的抗真菌藥物1）三唑類：氟康唑，伊曲康唑，伏立康唑2）棘白球菌素類：卡泊芬凈（科賽斯），米卡芬凈（米開民）3）兩性霉素B：兩性霉素B脂質(zhì)體L-Amb（鋒克松），兩性霉素B膽固醇脂質(zhì)復合體ABCD（安浮特克）第37頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五氟康唑Fluconazole

（大扶康，唯力佳）主要抗菌作用

1.深部念珠菌病、侵襲性念珠菌病的預防和治療，急性隱球菌性腦膜炎、對多數(shù)新生隱球菌有抗菌作用。

2.對曲霉耐藥。適應癥：IDSA指南推薦用于念珠菌感染的預防或經(jīng)驗性治療一線用藥

第38頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五伊曲康唑（Itraconazole）主要抗菌作用對白念、組織胞漿菌、曲霉、新生隱球菌均具有抗菌作用。

適應證

1.適應于粒細胞缺乏患者懷疑真菌感染的經(jīng)驗治療。

2.不能耐受兩性霉素B或兩性霉素B治療無效的曲霉病。第39頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五伏立康唑（Voriconazole）抗菌譜

1.抗菌譜廣，幾乎覆蓋所有真菌（毛霉菌外）

2.對曲霉屬有殺菌作用，對臨床難治煙曲霉有較好療效。

3.對念珠菌屬、隱球菌屬的活性比氟康唑高8-130倍，對氟康唑耐藥菌依然有效;適應證主要適應于治療免疫功能減退患者威脅生命的感染。侵襲性曲霉菌的首選標準治療

第40頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五不良反應可逆性視力損害消化道反應一過性肝損害第41頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五棘白菌素類卡泊芬凈（科賽斯），米卡芬凈（米開民），阿尼芬凈1治療由曲霉菌和念珠菌引起的真菌血癥、呼吸道真菌病、胃腸道真菌病，對氟康唑和伊曲康唑耐藥的念珠菌有強效2對隱球菌屬無效3毒副反應小第42頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五卡泊芬凈（Caspofungin）科賽斯

適應證主要用于粒細胞缺乏發(fā)燒患者的經(jīng)驗治療。用法：70mgqd×1→50mgqd肝功不全維持量35mgqd注意事項：不用葡萄糖配制第43頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五

兩性霉素B

1.廣譜，幾乎對所有真菌有活性，毛霉菌屬唯一可選藥物；2.不良反應多：靜滴過程中發(fā)生寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛、嘔吐等；給藥前可給解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥腎損傷：幾乎所有患者在療程中均可出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，肝毒性少見。低血鉀癥，貧血等第44頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五兩性霉素B含酯復合制劑

種類兩性霉素B脂質(zhì)體（L-AmB）兩性霉素B膽固醇復合體（ABCD）兩性霉素B脂質(zhì)復合體（ABLC）抗菌作用同兩性霉素B

特點：不良反應小，脂質(zhì)體制劑副作用明顯比兩性霉素B小，尤其是腎毒性和輸液反應

第45頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五適應證1.不能耐受兩性霉素B的患者

2.L-AmB適用于粒細胞缺乏患者發(fā)熱疑為真菌感染的經(jīng)驗治療

第46頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五抗真菌藥注意事項

1基本上大部分通過肝臟P450代謝，所以腎功不全時一般無需劑量調(diào)整（除兩性霉素B），而肝功不全時需調(diào)整2需較長療程長，癥狀消失后仍需繼續(xù)用藥。第47頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五內(nèi)容一腫瘤病人感染的特點二NCCN指南推薦藥物的特點三預防及經(jīng)驗性應用抗菌藥物四、小結(jié)

第48頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五三預防及經(jīng)驗性用藥1預防用藥2經(jīng)驗性抗感染治療3抗真菌治療第49頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五是否需要預防用藥？

ANC為一重要指標

ANC<500～1000/mm3時，感染的發(fā)生率為14%，ANC<100/mm3時，感染發(fā)生率將增加到24%～60%第50頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五感染風險評估低危大多數(shù)實體瘤的標準化療方案預計中性粒細胞減少<7d

中危淋巴瘤,多發(fā)性骨髓瘤，CLL等預計中性粒細胞減少7-10d

高危急性白血病，淋巴毒性藥治療后等預計中性粒細胞減少>10d

是否需要預防？無須預防氟喹諾酮類三唑類/棘白菌素可用氟喹諾酮或否氟康唑第51頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五粒缺+發(fā)熱：宜使用廣譜抗生素發(fā)熱，無粒缺：病人高度免疫妥協(xié)，如接受大劑量皮質(zhì)激素、嘌呤類似物和阿侖單抗治療粒缺，無發(fā)熱：ANC減少以及有感染的癥狀和體征（如腹痛，嚴重粘膜炎，肛周疼痛），應考慮有活動性感染經(jīng)驗性治療第52頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五病原菌不明確：消化系、泌尿系感染經(jīng)驗性選用喹諾酮類或氨基糖甙類；呼吸系及其他部位感染選用頭孢；病灶不明，抗生素應選擇最大抗菌譜明確病原菌：對G-需氧桿菌和厭氧菌，多藥聯(lián)合應用較單藥治療為好，尤其是聯(lián)合應用β內(nèi)酰胺酶抑制劑，可減少耐藥菌株的出現(xiàn)對G+,克林霉素或萬古霉素，療效顯著

第53頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五首選二藥經(jīng)驗治療最適于臨床不穩(wěn)定的病人和高耐藥病原經(jīng)常發(fā)生的機構(gòu)。如果必要的話第54頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五圖1粒細胞減少性發(fā)熱起始治療指南發(fā)熱（一次≥38.3℃或≥38.0℃至少1小時）和中性粒細胞減少（≤500/uL）評估是否需用萬古指征無指征臨床不穩(wěn)定血中分離到G+菌其他β-內(nèi)酰胺過敏（可用萬古霉素+氨曲南）嚴重粘膜炎（和Ara-c有關(guān)）*喹諾酮類（環(huán)丙、氧氟、諾氟）預防者靜脈內(nèi)導管相關(guān)蜂窩組織炎或竇道感染MRSA、耐青霉素-頭孢菌素的肺炎鏈球菌高發(fā)機構(gòu)單藥二藥頭孢他啶頭孢吡肟亞胺培南美羅培南氨基糖苷類+抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類+萬古霉素3天后重新評估第55頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五治療3天內(nèi)退熱低危:臨床情況穩(wěn)定未發(fā)現(xiàn)病因高危:ANC<100/mm3粘膜炎不穩(wěn)定的體征發(fā)現(xiàn)病因調(diào)整至最適宜治療改用口服抗生素(頭孢克肟或喹諾酮類)繼續(xù)原抗生素治療7-10天停藥圖2抗生素起始治療3天內(nèi)退熱第56頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五圖3最初3天治療后持續(xù)發(fā)熱:不明原因最初3天治療后持續(xù)發(fā)熱:不明原因重新評估維持起始抗生素治療廣譜覆蓋包括厭氧菌﹑耐藥G-桿菌和耐藥G+菌確保覆蓋真菌咨詢感染性疾病?？?/p>

臨床穩(wěn)定臨床不穩(wěn)定

考慮+抗真菌治療

改變抗生素方案第57頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五對廣譜抗細菌藥無反應的持續(xù)性發(fā)熱性中性粒細胞減少病人應采用經(jīng)驗性抗真菌治療，因為有侵襲性真菌感染(invasivefungalinfections,IFI)的風險，臨床對這些感染的早期檢測不夠敏感。

第58頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五IDSA（美國抗感染協(xié)會）對于ANC缺乏患者且疑似為念珠菌感染的經(jīng)驗性治療推薦:

兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kg每日）卡泊芬凈（負荷劑量70mg,維持50mg每日）伏立康唑（400mg，每日兩次，維持200mg每日兩次）氟康唑（首劑負荷劑量800mg,維持400mg/d）伊曲康唑（200mg每日兩次）

第59頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五IDSA推薦對于中性粒細胞缺乏患者的念珠菌感染治療

選藥：棘白菌素類和脂質(zhì)體兩性霉素B推薦用于大部分患者；病情較輕以及近期未使用過氟康唑的患者，可選擇氟康唑療程：推薦療程血培養(yǎng)結(jié)果轉(zhuǎn)陰，相關(guān)癥狀體征消失，中性粒細胞恢復后繼續(xù)治療14天第60頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五侵襲性曲霉菌病一線：兩性霉素B，伏立康唑伏立康唑可作為粒缺伴發(fā)熱患者或需要覆蓋曲霉感染患者的理想選擇二線：卡泊芬凈抗曲霉較弱，用于不能耐受兩性B其他藥物治療無效的補救或與其他藥聯(lián)合第61頁，共70頁，2023年，2月20日，星期五特殊部位評價和感染性疾病治療口腔