2022脊髓性肌萎縮癥(SMA)罕見病精準醫(yī)療(全文)

2022脊髓性肌萎縮癥（SMA）罕見病精準醫(yī)療（全文）近日，一段關于罕見病脊髓性肌萎縮癥（SMA）精準靶向治療藥物進入國家醫(yī)保目錄的談判視頻在網(wǎng)上刷屏。我國現(xiàn)有脊髓性肌萎縮癥患者約3-5萬名，是一個較小的患者群體。面對藥企，國家醫(yī)保局代表張勁妮溫柔而堅定的說“每一個小群體都不該被放棄”，并經(jīng)過1個半小時、8輪詢價的艱苦談判，最終讓靶向藥物降價40%進入醫(yī)保目錄。這段視頻讓無數(shù)人含淚點贊，也引發(fā)了對罕見病精準治療的關注和熱議。罕見病是指患病率小于萬分之一、患病人數(shù)小于14萬的一大類疾病[1]。罕見病超過80%為遺傳性疾病，具有發(fā)病早、治療難、預后差、危害大等臨床特點。罕見病主要累及兒童，是出生缺陷的重要原因?；颊哳A后極差，超過30%在發(fā)病后5年內(nèi)死亡。罕見病種類龐大，目前已發(fā)現(xiàn)7000多種，影響全球約3.5億人口。既往罕見病診治困難，主要是因為遺傳背景和發(fā)病機制不清楚。近幾年，人類基因組圖譜的確定以及高通量測序技術的進步不斷為醫(yī)學研究賦能，以個人基因組為基礎的精準醫(yī)療策略在罕見病領域逐步顯示出巨大的能量。該策略主要分四步走：（1）準確發(fā)現(xiàn)致病基因；（2）明確基因型與臨床表型關系，將基因組信息與環(huán)境因素結(jié)合，對疾病不同狀態(tài)和過程進行精準分類；（3）研究基因突變導致疾病機制，研發(fā)對因治療方式；（4）通過臨床試驗確定藥物的療效，制定疾病診治指南和規(guī)范，實現(xiàn)臨床應用及轉(zhuǎn)化。在精準醫(yī)療理念指導下，全球罕見病研究迅速發(fā)展，每年新發(fā)現(xiàn)數(shù)百種罕見病致病基因，數(shù)十種罕見病新藥上市，SMA等多個罕見病從無藥可用、患者預后極差到目前患者生存期顯著延長、部分患者可被治愈。我國有14億人口，罕見病患者數(shù)量龐大?！笆濉逼陂g，國家出臺一系列政策，罕見病在基礎研究、藥物研發(fā)和和臨床轉(zhuǎn)化等各方面取得豐碩成果。“十四五”期間，我們?nèi)绾芜M一步開展罕見病的精準醫(yī)療研究，發(fā)現(xiàn)更多治療靶點、研發(fā)新型治療策略，是我們面臨的重大課題。筆者主要從科研角度，結(jié)合自身在罕見心血管病方面的研究經(jīng)歷，提出下面三點倡議：一、加大基礎研究，發(fā)現(xiàn)更多原創(chuàng)性罕見病致病基因超過80%的罕見病都是單基因遺傳病。致病基因是認識罕見病發(fā)病機制的突破口，亦是實現(xiàn)精準醫(yī)療的源頭與基礎。在發(fā)現(xiàn)致病基因之前，罕見病的臨床診治往往是混沌的、黑暗的。而一旦發(fā)現(xiàn)致病基因，我們就找到打開疾病黑箱子的“鑰匙”。致病基因既可直接用于臨床基因診斷，也為研發(fā)對因治療藥物提供依據(jù)，具有巨大的臨床價值。致病基因發(fā)現(xiàn)對于罕見病精準診療的意義可以從肺毛細血管瘤樣病變/肺靜脈閉塞病(PVOD/PCH)近幾年的診療變化一見端倪。PVOD/PCH是一種罕見病，發(fā)病率2-5/百萬/年。該病臨床表型不典型，各方面特征與特發(fā)性肺動脈高壓非常相似。如果將PVOD/PCH誤診為特發(fā)性肺動脈高壓并給予擴血管藥物治療，將引發(fā)患者急性肺水腫、咯血，甚至臨床危象。肺活檢是PVOD/PCH診斷金標準，但有創(chuàng)、操作復雜，無法進入臨床常規(guī)操作，PVOD/PCH的臨床診治在很長時間陷入困境。2013年FVOD/PCH的遺傳學突破徹底改觀了臨床困境。硏究發(fā)現(xiàn)，EIF2AK4是PVOD/PCH主要致病基因［2］，該基因的純合突變或復合雜合突變可解釋100%家族性PVOD/PCH患者病因，并且在特發(fā)性肺動脈高壓患者幾乎不出現(xiàn)［3-4］。目前，國內(nèi)外肺高血壓診治指南均推薦對疑似PVOD/PCH患者進行基因檢測，從分子層面實現(xiàn)疾病的無創(chuàng)、精準診斷。類似PVOD/PCH這樣因致病基因發(fā)現(xiàn)改變臨床診療的例子還有很多。過去10年間，高通量測序技術的進步顛覆了既往遺傳學硏究范式，顯著提升了發(fā)現(xiàn)罕見病遺傳突變的效率，全球7000多種罕見病中大約60%已經(jīng)初步明確致病基因。我國硏究人員在肺動脈高壓［5-6］、脊柱側(cè)彎［7］、肥厚型心肌?。?］等在遺傳機制上不斷突破，發(fā)現(xiàn)多個全新的致病基因。在看到科技進步的同時，我們也要看到問題。首先，尚有超過2000種罕見病的遺傳病因至今未明；其次，在大部分已經(jīng)發(fā)現(xiàn)致病基因的罕見病中，致病基因僅能解釋不到50%患者病因，還有大量的患者病因不清楚。因此，我們呼吁進一步加強罕見病遺傳基礎硏究，呼吁臨床醫(yī)生與基礎科學家緊密合作，建立臨床表型清晰、樣本量較大、生物樣本齊備的硏究隊列，利用高通量測序方法，全面硏究罕見病遺傳特征硏究，發(fā)現(xiàn)更多致病基因。二、加強國際合作，明確罕見病精準分類在發(fā)現(xiàn)罕見病致病基因后，我們需要進一步明確基因突變對患者臨床表型、治療反應性以及預后等各方面的影響，這是將基因突變信息整合入臨床決策體系的前提，是實現(xiàn)罕見病“個體化”醫(yī)療的關鍵。如果將尋找致病基因比作給罕見病患者群體拍“集體照”，那么發(fā)現(xiàn)基因突變對疾病進展的影響就是給個體畫“肖像照”。后者的研究難度更大。首先，罕見病患者原本人數(shù)就少，如果再按照基因突變分為不同亞組，每組患者會進一步減少，數(shù)據(jù)處理上將面臨計算量大、樣本量小、有效事件頻率低的問題。其次，罕見病病理機制復雜，其發(fā)生、發(fā)展除了受遺傳影響，亦受環(huán)境、表觀遺傳、生活方式等多層面因素影響。如何在眾多的背景噪音中去偽存真、發(fā)現(xiàn)真正影響因素，如何構(gòu)建有效的預測預警模型，是一項巨大的挑戰(zhàn)。全球多中心合作或是解決上述問題的良方。2015年，筆者參與了一項全球多中心肺動脈高壓遺傳薈萃分析，切身體會到合作在罕見病研究中的巨大作用。特發(fā)性/家族性肺動脈高壓是一種惡性的罕見心血管病。BMPR2是特發(fā)性/家族性肺動脈高壓最主要致病基因，但其突變對患者預后的影響在不同國家研究中差異很大，一直存在爭議。為解決這一問題，2015年中國、法國、美國、英國、德國、日本等8個中心展開合作，每個國家提供數(shù)十例到數(shù)百例患者，將各國的研究隊列匯聚起來，共入選1550例患者，形成了當時全球較大樣本量、多中心、多種族背景的肺動脈高壓臨床隊列［9］。基于此隊列，硏究團隊通力合作，將BMPR2突變與患者表型及預后進行薈萃分析，發(fā)現(xiàn)在全球范圍內(nèi)BMPR2突變攜帶者較非攜帶者發(fā)病年齡提前7年，臨床表型更差，死亡風險更高，徹底明確了BMPR2對肺動脈高壓發(fā)病、表型、預后的危害作用。2018年，《中國肺動脈高壓診治指南》引用我們的研究結(jié)果，推薦對攜帶突變患者進行更加積極的治療，并建議長期隨訪［10］。我國政府一直高度重視精準醫(yī)療方面的國際合作。2021年底，科技部“政府間國際科技創(chuàng)新合作”重點專項“中國-歐盟精準醫(yī)療合作”(IC2PerMed)正式啟動。中歐雙方將在生物銀行、罕見病、核醫(yī)學分子影像技術等多個領域展開廣泛合作，聯(lián)合制定精準醫(yī)療國際標準，推動中國精準醫(yī)療相關產(chǎn)業(yè)的國際化和高質(zhì)量發(fā)展。我們呼吁加強罕見病全球合作，在保障遺傳信息安全、滿足各國倫理審查要求的前提下，集全球智慧，進行罕見病薈萃分析和科技合作，加速罕見病患者群體在病理、病因?qū)W上的重新分類，明確基因突變對臨床表型、預后的作用，促進基于罕見病遺傳特征的精準治療方案的研發(fā)。三、加快罕見病精準原研藥物研發(fā)，切實改善患者預后研發(fā)針對致病基因的靶向治療藥物，是罕見病精準醫(yī)療的最后一環(huán)，也是最難的一環(huán)。困難來自于四個方面。首先，藥物研發(fā)投入大、周期長、風險高、成功率低，是所有藥物研發(fā)固有挑戰(zhàn)；第二，罕見病患者人群較小，針對疾病所開發(fā)的藥物銷售額難以抵償研發(fā)以及上市成本，藥企研發(fā)的熱情不高；第三，罕見病的病因是基因突變，傳統(tǒng)化藥難以觸及、無法矯治；第四，罕見病突變的異質(zhì)性很強，針對不同突變研發(fā)不同新藥，成本極大。因此，罕見病藥物研發(fā)遠遠落后于基礎研究：每年有數(shù)百種罕見病致病突變被發(fā)現(xiàn)，但只有數(shù)十種藥物被批準上市。在已經(jīng)明確致病突變的罕見病患者中，絕大多數(shù)（超過90%）都面臨著知道突變在哪里、但無批準的靶向治療的困境。我們國家高度重視罕見病患者福祉，出臺了一系列政策鼓勵、扶持罕見病精準醫(yī)學的藥物研發(fā)及臨床轉(zhuǎn)化。2015年，國家衛(wèi)健委組建罕見病診療與保障專家委員會［11-12］；2016年，科技部將罕見病納入“十三五”“精準醫(yī)學”重大科技專項，組建國家隊布局罕見病臨床隊列研究［13］；2017年，國務院發(fā)布《“十三五”衛(wèi)生與健康規(guī)劃》，要求加強罕見病產(chǎn)業(yè)發(fā)展和醫(yī)藥產(chǎn)品開發(fā)［14］；2018年國家衛(wèi)健委等五部委聯(lián)合公布《第一批罕見病目錄》，收錄121種罕見病，指明了罕見病研究主要方向［15］；2019年，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中華人民共和國藥品管理法》，鼓勵罕見病的新藥研制［16］。面對國家的殷切希望，我們需要在罕見病藥物研發(fā)上采取更多行動。我們不能讓罕見病的精準醫(yī)療止步于致病基因發(fā)現(xiàn)，應該在致病基因基礎上更進一步，構(gòu)建能夠真實模擬人類疾病的動物模型或者類器官，研究發(fā)病機制，明確新藥靶點，利用小分子、單克隆抗體藥，蛋白藥、寡核苷酸基因及細胞治療等方式針對致病基因及相關通路進行矯治，實現(xiàn)“發(fā)現(xiàn)致病基因”--“闡明致病機制”--“發(fā)現(xiàn)關鍵靶點”--“研發(fā)新型治療方式”--“應用到臨床患者”的全產(chǎn)業(yè)鏈研發(fā)，完成精準醫(yī)療的閉環(huán)。我們建議加強科研界、企業(yè)界、醫(yī)療界、政府主管部門之間的交流，打破基礎與臨床、科研與企業(yè)之間