兒童閉塞性細(xì)支氣管炎的診斷與治療建議

閉塞性細(xì)支氣管炎(bronchiolitis

obliterans,

BO)是一種細(xì)支氣管炎性損傷所致的慢性氣流受限綜合征。目前無確切的發(fā)病率統(tǒng)計(jì)，感染后BO(post-infectious

bronchiolitis

obliterans,

PBO)的報(bào)道多見于南美洲及亞洲國(guó)家(如巴西、智利、阿根廷、烏拉圭、韓國(guó)等)[1]，有文獻(xiàn)稱大約有1%的急性病毒性細(xì)支氣管炎可能發(fā)展成BO[2]。BO病理上表現(xiàn)為細(xì)支氣管的部分或完全閉塞，臨床表現(xiàn)為重癥肺炎或其他原因引起的氣道損傷后持續(xù)咳嗽、喘息、呼吸困難，影響兒童的身體健康和生活質(zhì)量。病理特征BO是一個(gè)病理學(xué)的概念，由于炎癥和免疫反應(yīng)損傷細(xì)支氣管上皮以及上皮下組織，機(jī)體異常的上皮再生和組織修復(fù)導(dǎo)致病變發(fā)生[3]。BO的病理改變呈斑片樣分布，具體表現(xiàn)為狹窄性細(xì)支氣管炎和增殖性細(xì)支氣管炎。狹窄性細(xì)支氣管炎表現(xiàn)為細(xì)支氣管周圍纖維化，壓迫管腔，導(dǎo)致管腔狹窄閉塞，這種損傷是不可逆的，是BO的特征性改變。增殖性細(xì)支氣管炎則是以管腔內(nèi)肉芽組織增生為特征，尤其累及呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡，具有潛在可逆性[2]。以上兩種類型的病理改變可以同時(shí)存在，并可以伴有大氣道的支氣管擴(kuò)張，肺不張，血管容積和(或)數(shù)量的減少。病因1.

感染：感染是兒童BO的首位發(fā)病因素。PBO最常見的病原是腺病毒。感染腺病毒的型別(特別是3,

7,

21血清型)及腺病毒肺炎急性期的嚴(yán)重程度與BO發(fā)生有關(guān)。麻疹病毒、肺炎支原體感染導(dǎo)致BO也較多見。其他病原感染如呼吸道合胞病毒、單純皰疹病毒、流感病毒、副流感病毒3型、人類免疫缺陷病毒1型、衣原體、百日咳桿菌等均與BO發(fā)生相關(guān)[4]。2.

結(jié)締組織?。?1)重癥滲出性多形性紅斑：又稱Stevens-Johnson綜合征(SJS)，是兒童BO的常見原因之一。有報(bào)道稱三分之一的SJS患兒有氣道上皮受損，可發(fā)生BO[5]。(2)其他結(jié)締組織?。喝珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、干燥綜合征等。3.

吸入因素：吸入有毒物質(zhì)與BO的發(fā)生有關(guān)。4.

骨髓移植及心、肺等器官移植：骨髓移植后急性移植物抗宿主反應(yīng)和實(shí)體器官移植后急性排異反應(yīng)是BO發(fā)生的高危因素。骨髓移植前的狀態(tài)、骨髓移植相關(guān)的疾病尤其是病毒性肺炎、免疫抑制劑的應(yīng)用等也是BO的發(fā)病因素[4,6]。5.

其他：如胃食管反流、藥物因素等。部分患兒找不到明確誘因。臨床表現(xiàn)1.

誘因：有感染或其他原因引起肺損傷的前驅(qū)病史。2.

癥狀：輕重不一，多數(shù)表現(xiàn)為持續(xù)的咳嗽、喘息、呼吸急促、呼吸困難，運(yùn)動(dòng)耐受力差。易患呼吸道感染，使癥狀進(jìn)一步加重。3.

體征：呼吸增快，呼吸動(dòng)度大，有鼻扇、三凹征。肺部喘鳴音和濕啰音是最常見體征。杵狀指趾不多見。4.

病程：持續(xù)6周以上。5.

治療反應(yīng)：未合并感染時(shí)抗感染治療不能使癥狀緩解，對(duì)支氣管舒張劑反應(yīng)差。輔助檢查1.

肺功能和血?dú)夥治觯築O患兒的肺功能特異性地表現(xiàn)為不可逆的阻塞性通氣功能障礙，隨病情進(jìn)展可表現(xiàn)為限制性或混合性通氣功能障礙。動(dòng)脈血?dú)夥治鲲@示低氧血癥和血氧飽和度的降低。2.

影像學(xué)改變：(1)胸部X線片：主要表現(xiàn)為兩肺過度充氣，部分合并單側(cè)透明肺(又稱Swyer-James綜合征，是由于幼年時(shí)患腺病毒肺炎、麻疹肺炎或百日咳后形成BO，并伴有血管炎的改變，阻止了肺泡囊正常發(fā)育所致。影像學(xué)表現(xiàn)為單側(cè)肺部分或全部透光增強(qiáng)、紋理稀少、體積減小，如圖1所示)。合并感染時(shí)可出現(xiàn)斑片狀陰影。(2)胸部高分辨CT(HRCT)：更清楚地顯示小氣道病變。馬賽克灌注征(mosaic

perfusion。是指肺密度減低區(qū)與肺密度增高區(qū)夾雜相間呈不規(guī)則的補(bǔ)丁狀或地圖狀分布的表現(xiàn)。肺密度減低區(qū)反映了由于狹窄性細(xì)支氣管炎和增殖性細(xì)支氣管炎造成的局部氣體滯留和由于局部缺氧、血管痙攣造成的血流灌注減少，是BO的病變區(qū)域。相對(duì)密度增高區(qū)域反映的是代償性的灌注增加，如圖2所示)、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚是BO的主要征象[7-8]。呼氣相CT較吸氣相CT對(duì)診斷小氣道阻塞更加敏感，馬賽克灌注出現(xiàn)率更高[9]。建議5歲以上能配合的患兒盡量行呼氣相CT以助BO診斷。

圖1

胸部X線片顯示的BO患兒?jiǎn)蝹?cè)透明肺圖2

胸HRCT顯示的BO患兒肺部馬賽克灌注征診斷標(biāo)準(zhǔn)一、臨床診斷由于BO病變呈斑片樣分布，肺活檢不一定取到病變部位，臨床應(yīng)用受到限制。目前主要為臨床診斷[10]，標(biāo)準(zhǔn)如下：1.

前驅(qū)史：發(fā)病之前往往有感染或其他原因所致的細(xì)支氣管損傷史。2.

臨床表現(xiàn)：持續(xù)或反復(fù)喘息或咳嗽、呼吸急促、呼吸困難，運(yùn)動(dòng)不耐受。雙肺可聞及廣泛喘鳴音、濕啰音，并持續(xù)存在，達(dá)6周以上，對(duì)支氣管舒張劑反應(yīng)差。3.

輔助檢查：胸部HRCT顯示馬賽克灌注征、支氣管擴(kuò)張、支氣管壁增厚。肺功能顯示小氣道阻塞性通氣功能障礙或混合性通氣功能障礙，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)多為陰性。二、確定診斷BO確診需病理證實(shí)。符合BO的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，又有BO典型的病理改變者可確診。鑒別診斷1.

下呼吸道感染：特別是各種免疫缺陷病所致反復(fù)肺炎，致咳喘癥狀反復(fù)持續(xù)。BO一般無發(fā)熱等感染征象，臨床和影像學(xué)表現(xiàn)持續(xù)存在。2.

支氣管哮喘：哮喘發(fā)作嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)馬賽克灌注征，需與BO鑒別。但哮喘氣道阻塞呈可逆性，抗哮喘治療有效。馬賽克灌注征隨病情控制消失。3.

先天性氣管、支氣管、肺以及心血管發(fā)育畸形：在小年齡兒童尤其多見，可表現(xiàn)為持續(xù)哮喘，行心臟彩超、肺增強(qiáng)CT加氣管、血管重建及支氣管鏡檢查協(xié)助鑒別診斷。4.

肺結(jié)核：特別是支氣管淋巴結(jié)結(jié)核、支氣管結(jié)核可出現(xiàn)持續(xù)哮喘，需與BO鑒別。結(jié)核接觸史、結(jié)核中毒癥狀、影像學(xué)見典型結(jié)核病灶、PPD試驗(yàn)陽性，結(jié)核菌涂片培養(yǎng)、支氣管鏡檢等有助于鑒別。5.

彌散性泛細(xì)支氣管炎：多有鼻竇炎，胸部HRCT顯示雙飛彌漫性分布小葉中心結(jié)節(jié)和支氣管擴(kuò)張。小劑量紅霉素治療有效。治療建議BO目前尚無治療準(zhǔn)則[4]，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示早期診斷、早期治療能夠阻斷BO進(jìn)程，而不可逆的氣道阻塞一旦形成。則無特效治療[11]。依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，建議對(duì)BO患兒定期隨訪觀察，擇期復(fù)查肺HRCT、肺功能，每3～6個(gè)月進(jìn)行1次評(píng)估；依病情變化及治療效果調(diào)整治療方案。一、抗炎治療(一)糖皮質(zhì)激素糖皮質(zhì)激素能抑制炎癥反應(yīng)和纖維化形成，并能減少繼發(fā)于病毒感染和過敏原觸發(fā)的氣道高反應(yīng)性和支氣管狹窄[12-13]。具體療程及給藥方式需依據(jù)病情變化、定期評(píng)估而定。1.

吸入治療：臨床癥狀輕微、病情平穩(wěn)的可直接吸入糖皮質(zhì)激素，或作為全身應(yīng)用激素的維持治療，參考劑量如下。(1)使用射流霧化(適用于各年齡兒童)：布地奈德霧化液(1mg/2ml)0.5～1mg/次，每日2次。(2)其他吸入裝置：根據(jù)年齡選擇合適的吸入裝置。丙酸氟替卡松氣霧劑(125μg/撳)＋儲(chǔ)物罐1撳，每日2次；布地奈德/福莫特羅(80μg/4.5μg)吸入劑、沙美特羅替卡松吸入劑(50μg/100μg)1撳，每日2次。2.

全身應(yīng)用：病情較重者或在病程早期應(yīng)用。治療無反應(yīng)或出現(xiàn)明顯副作用(如免疫抑制、骨質(zhì)疏松、生長(zhǎng)遲緩等)時(shí)，需及時(shí)停用?？膳c吸入激素聯(lián)合使用，可通過：(1)口服：潑尼松片或甲潑尼龍片1～2mg/(kg·d)，1個(gè)月后逐漸減量，總療程不超過3個(gè)月。(2)靜脈滴注：對(duì)感染后有BO跡象或癥狀急重者、SJS有BO跡象、移植后BO患兒使用。甲潑尼龍1～2mg/(kg·次)，1～4次/d，病情平穩(wěn)后改口服。文獻(xiàn)報(bào)道9例骨髓移植后BO患兒，應(yīng)用甲潑尼龍10mg/(kg·d)，每月聯(lián)用3d，聯(lián)用1～6個(gè)月，隨訪顯示患兒血氧飽和度及肺功能改善明顯[14]。也有文獻(xiàn)報(bào)道，為減少副作用，應(yīng)用甲潑尼龍每月1次，每次30mg/kg，連用3d[12]?？晒┡R床參考。(二)大環(huán)內(nèi)酯類抗生索阿奇霉素、紅霉素有抗炎特性，作用機(jī)制尚不完全清楚，比較公認(rèn)的機(jī)制為抑制中性粒細(xì)胞的活性及減少細(xì)胞因子(白介素6、白介素8、腫瘤壞死因子等)的分泌，可使移植后BO患者的肺功能明顯改善[4,15-16]。推薦劑量來自成人：阿奇霉素250mg/d，每周連服3d或隔日口服。建議兒童口服阿奇霉素5mg/(kg·d)，每周連服3d；或紅霉素3～5mg/(kg·d)，每日口服。需定期監(jiān)測(cè)肝腎功能。(三)孟魯司特白三烯受體拮抗劑，有抑制氣道炎癥的作用。研究顯示成人肺移植后BO患者口服孟魯司特10mg/d，其肺功能指標(biāo)較對(duì)照組明顯改善[17]。兒童可按常規(guī)劑量使用。二、對(duì)癥治療1.

氧療及呼吸支持：對(duì)持續(xù)存在低氧血癥的患兒應(yīng)提供氧療，使血氧飽和度達(dá)到94%以上。家庭可通過氧氣泵提供氧療。病情危重者可予持續(xù)呼氣末正壓通氣或使用呼吸機(jī)進(jìn)行呼吸支持。2.

肺部理療：肺部理療可有效改善呼吸道分泌物潴留，使痰量減少，痰性質(zhì)好轉(zhuǎn)及輔助肺不張復(fù)張、幫助呼吸肌康復(fù)等。3.

支氣管舒張劑：短效β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑短期吸入可能部分改善喘息癥狀。長(zhǎng)效β2腎上腺素能受體激動(dòng)劑不單獨(dú)使用，與吸入或全身激素聯(lián)合使用可減少激素用量[12]。4.

抗生素：BO患兒易反復(fù)呼吸道感染，當(dāng)患兒有感染征象如出現(xiàn)發(fā)熱、喘息癥狀加重、痰量增多時(shí)建議使用抗生素。最常見的病原是肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等或混合感染?？股氐倪x擇應(yīng)針對(duì)這些病原，也可根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果選用適當(dāng)?shù)目股刂委煛Ｒ话惘煶?～3周[12]。5.

支氣管肺泡灌洗：文獻(xiàn)報(bào)道灌洗對(duì)B0治療無益[12]，但理論上講早期灌洗可減少氣道炎性因子、炎性細(xì)胞及清除脫落壞死的細(xì)胞。一般不推薦作為BO治療手段。6.

營(yíng)養(yǎng)支持：BO患兒的能量消耗增加，需要給予足夠熱卡和能量支持，以保證機(jī)體正常的生長(zhǎng)發(fā)育及免疫功能，減少反復(fù)