第三講相互作用與分子識別演示文稿

第三講相互作用與分子識別演示文稿當前1頁，總共137頁。（優(yōu)選）第三講相互作用與分子識別當前2頁，總共137頁。（一）分子或亞基的聚合不少蛋白質(zhì)，其分子或亞基能夠形成聚合體，例如，胰島素單體，在溶液中能夠發(fā)生聚合反應。當前3頁，總共137頁。胰島素濃度越大，高聚體的數(shù)量越多。（二）形成聚合體的主要結(jié)合力⒈疏水作用在胰島素單體的B鏈上，由Val12、Tyr16、Phe24、Phe25和Tyr26的疏水側(cè)鏈形成一個疏水面，兩個疏水面可結(jié)合成一個疏水核。⒉氫鍵研究表明，胰島素B鏈C末端肽段是伸展構(gòu)象當前4頁，總共137頁。當前5頁，總共137頁。在兩個C末端肽段之間，一方的Phe24的N—H和C=O基分別與另一方的Tyr26的C=O和N—H基形成二個氫鍵；一方的Tyr26的N—H和C=O基分別與另一方的Phe24的C=O和N—H基形成二個氫鍵。結(jié)果形成反平行β-折疊片。酶水解除去B鏈C端5肽，胰島素仍保持生物學活性，卻不能聚合。這說明，上述反平行β-折疊片是穩(wěn)定二聚體的重要因素。當前6頁，總共137頁。當前7頁，總共137頁。當前8頁，總共137頁。（三）蛋白質(zhì)分子或亞基的聚合方式以不同方式聚合，形成聚合體。⒈線性聚合特點：聚合體呈線性，聚合度非常大。蛋白質(zhì)的生理功能與線性聚合有關(guān)，例如桿狀的血纖維蛋白質(zhì)分子按末端對末端的方式直接聚合，生成細長的聚合體，同時也側(cè)向聚集，以增加纖維蛋白的厚度，導致血液凝固。當前9頁，總共137頁。當前10頁，總共137頁。⒉環(huán)狀聚合

聚合形成環(huán)狀，有環(huán)對稱性當前11頁，總共137頁。⒊螺旋聚合體聚合體呈螺旋狀，例如煙草花葉病毒的殼體蛋白，每圈16.3個亞基，每個亞基分子量13.500，螺距2.5nm，長度300nm，由2130個亞基組成。當前12頁，總共137頁。當前13頁，總共137頁。肌肉的F-肌動蛋白是雙股螺旋，每圈含13個單體，螺距70nm，單體呈球狀。當前14頁，總共137頁。當前15頁，總共137頁。⒋球狀聚合體由許多球狀亞基相互聚合組成空心的球體蛋白質(zhì)分子或亞基之間的聚合有一定基礎(chǔ)，即聚合部位一定是互補的；在聚合時，為了達到一定程度的互補，還要發(fā)生單體之間的構(gòu)象變化（類似與酶與底物相互作用）。許多蛋白質(zhì)的生物學功能與其聚合或解離關(guān)系密切。當前16頁，總共137頁。當前17頁，總共137頁。例如，雞肝乙酰CoA羧化酶單體無催化活性，分子量410,000。加入檸檬酸或磷酸，可引起單體聚合，生成有催化活性的多聚體，分子量4～10×106若除去活化劑，加入丙二酰CoA或軟酯酰CoA，則引起該酶解聚，喪失活力。當前18頁，總共137頁。當前19頁，總共137頁。（四）分子識別的物理基礎(chǔ)⒈概述識別可分為三個階段，即擴散、接觸并形成化學鍵。擴散分子熱運動引起的由高濃度向低濃度的運動，方向不定，擴散平均距離與時間的平方根相關(guān)。對小分子，擴散是一種有效的運動方向；對于大分子，受共存的其它大分子的頻繁碰撞而阻滯，擴散速率極小。當前20頁，總共137頁。細胞內(nèi)發(fā)生化學反應的速率極快，一個酶分子平均每秒可催化1000次反應，分子運動須十分迅速才能滿足。分子的運動分為三類，即移動運動（從一個位置移動到另一位置）；振動（共價連接的原子相對另一原子的快速往復運動）；旋轉(zhuǎn)?？焖俜止饧夹g(shù)發(fā)現(xiàn)：球蛋白每秒繞其軸心作大約106次翻滾和旋轉(zhuǎn)（實際是構(gòu)象變化）。運動導致的擴散碰撞速率與擴散分子的濃度成正比。當前21頁，總共137頁。⒉分子識別的動力學通過擴散，分子間發(fā)生碰撞并形成復合物的過程是可逆的，即結(jié)合和解離同時存在，直至達到動態(tài)平衡。當前22頁，總共137頁。結(jié)合速率=Kon[A][B]，解離速率=Koff[AB]。達到平衡時，兩者相等，所以Keq為平衡常數(shù)，又稱親和常數(shù)。親和常數(shù)與結(jié)合力反相關(guān)，生物體系的親和常數(shù)一般在103-1012mol/L之間，對應的結(jié)合能在17-71KJ/mol，大約有4-17個氫鍵。當前23頁，總共137頁。⒊分子識別的特征專一性作用包括；酶與底物抗原與抗體受體與配體蛋白質(zhì)與糖鏈蛋白質(zhì)與核酸（多肽鏈與堿基的直接接觸；堿性氨基酸與戊糖骨架的電荷聯(lián)系）。當前24頁，總共137頁。通過DNA-蛋白質(zhì)相互作用分析，發(fā)現(xiàn)了多種結(jié)合特異DNA序列的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)單元，最常見的是鋅指結(jié)構(gòu)，它存在于調(diào)節(jié)蛋白、DNA和RNA結(jié)合蛋白中。鋅指結(jié)構(gòu)指至少由三個以上不同結(jié)構(gòu)的、由鋅離子穩(wěn)定的、超小結(jié)構(gòu)域組成的蛋白質(zhì)單元，該單元與DNA的大溝主要通過三個堿基對作用，而鋅指結(jié)構(gòu)的連接區(qū)則懸于大溝之上，不直接參與與DNA的結(jié)合。當前25頁，總共137頁。當前26頁，總共137頁。當前27頁，總共137頁。當前28頁，總共137頁。（四）分子識別過程中的高級結(jié)構(gòu)變化誘導契合學說當前29頁，總共137頁。（五）分子識別過程的連續(xù)和協(xié)調(diào)性表現(xiàn)在協(xié)同完成一個系列代謝反應如圖當前30頁，總共137頁。腎上腺素調(diào)節(jié)糖代謝的過程

當前31頁，總共137頁。當前32頁，總共137頁。第二節(jié)分子識別的化學基礎(chǔ)從本質(zhì)上講，分子識別是在特異的空間通過化學鍵實現(xiàn)的。一般將這種化學作用分成兩大類，即強相互作用（共價鍵）和弱相互作用（分子間力）。當前33頁，總共137頁。（一）相互作用的化學鍵

鍵型相互作用能（KJ/mol）實例

共價鍵16.8-462R-CH3-OH非共價鍵加強離子鍵離子鍵離子-偶極偶極-偶極氫鍵電荷轉(zhuǎn)移疏水作用范德華力約42約21約4.2-29.4約4.2-29.4約4.2-29.4約4.2約4.2約2.1-4.2當前34頁，總共137頁。⒈共價鍵結(jié)合共價鍵是有機分子之間最強的作用力，許多底物與受體、藥物與靶的作用是通過該化學鍵實現(xiàn)的。如β-內(nèi)酰胺類抗生素當前35頁，總共137頁。當前36頁，總共137頁。當前37頁，總共137頁。當前38頁，總共137頁。當前39頁，總共137頁。⒉離子鍵當前40頁，總共137頁。當前41頁，總共137頁。⒊離子-偶極和偶極-偶極相互作用藥物和受體分子，由于碳和其它原子（如N,O等）間電負性的差異，導致電子不對稱分布，產(chǎn)生電子偶極。例如帶有部分正、負電荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基團。當前42頁，總共137頁。這些電荷分布不均勻的基團，可以與帶相反電荷的基團形成相互作用，即偶極-離子相互作用；偶極-偶極間相互作用；前者比范德華力強，后者與范德華力相當。這種作用常在藥物與受體之間出現(xiàn)。例如局部麻醉藥狄布卡因，解痙藥阿托品和乙酰膽堿與各自的受體相互作用（后圖）當前43頁，總共137頁。當前44頁，總共137頁。⒋氫鍵相互作用氫鍵在保持生物體系的完整性和藥物與受體分子的相互契合方面有著特殊的重要作用。在給定的氫鍵中（X-H…Y)，氫原子一方面與供體原子保持共價連接，另一方面，則與受體原子以離子化的方式結(jié)合，可以看成是偶極-偶極鍵的一種特例，H原子作為一個偶極的正極端。當前45頁，總共137頁。當前46頁，總共137頁。當前47頁，總共137頁。生物體系中最常見的氫鍵發(fā)生在羥基（-OH）和氨基（-NH2)之間，其穩(wěn)定性遞減次序是：OHN＞OXO＞NHN-NHO.氫鍵既可以發(fā)生在分子間，也可以發(fā)生在分子內(nèi)。分類ΝOH/cm-3R（O…O)/nm實例弱氫鍵中強氫鍵強氫鍵＞32002800-3100700-2700＞0.270.26-0.270.24-0.27H2OR-OH(醇、酚、羧酸）MH(RCOO)2(酸鹽）當前48頁，總共137頁。單個氫鍵較弱，多重氫鍵可大大增強穩(wěn)定性。氫鍵使DNA堿基配對，使蛋白質(zhì)形成二級結(jié)構(gòu)。蛋白質(zhì)分子暴露的質(zhì)子供-受體基團，可與藥物分子的質(zhì)子受-供體基團相互作用。而藥物上的-OH\-COOH\-CO-\-NH2和-SH基團，可通過氫鍵有效地與受體結(jié)合。當前49頁，總共137頁。⒌芳香氫鍵(π平面氫鍵）芳環(huán)的電子云作為質(zhì)子受體與一個質(zhì)子供體所形成的氫鍵，通常是在酰胺和芳環(huán)形成氫鍵。這種氫鍵在序列特異的蛋白質(zhì)-DNA相互作用中能代替普通氫鍵的功能。當前50頁，總共137頁。⒍電荷轉(zhuǎn)移在給電子分子和受電子分子間，由電荷轉(zhuǎn)移產(chǎn)生的靜電引力形成復合物。這種復合物的相互作用常發(fā)生于藥物和受體間。一般的情況是，藥物的生物活性中心電子密度低，構(gòu)成了和電子云密度高的受體成鍵的基礎(chǔ)，酶的富電子區(qū)域則與抑制劑的缺電子區(qū)域形成相互作用。當前51頁，總共137頁。當前52頁，總共137頁。⒎疏水相互作用是疏水基團聚集所產(chǎn)生的能量效應和熵效應。例如，體液中游離存在的藥物和受體，其分子表面、包括非極性部位均處于水合狀態(tài)，當兩者〝鄰近〞結(jié)合時，非極性部分的水分子被排斥，導致體系的混亂度增加，即熵增加。隨著這種特異結(jié)合完成，該非極性分區(qū)域穩(wěn)定化，熵變值減少。疏水相互作用對于形成藥物-受體復合物非常重要。蛋白質(zhì)分子內(nèi)也形成分子內(nèi)疏水鍵、疏水腔或疏水縫隙，穩(wěn)定其空間構(gòu)象。當前53頁，總共137頁。鴿肝二氫葉酸酶與碳氫化合物取代基雜環(huán)間的疏水作用當前54頁，總共137頁。當前55頁，總共137頁。當前56頁，總共137頁。⒏范德華引力是原子核吸引另一原子核外電子產(chǎn)生的作用力，非特異性，強度低且與原子間距離密切相關(guān)（）。包括色散力、靜電力、誘導力。通過多原子間的相互作用發(fā)揮一定作用。當前57頁，總共137頁。⒐螯合作用供電子基團與金屬離子結(jié)合并形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)的化合物；供電子體為配位體（主要是N、O、S）,最穩(wěn)定的螯合環(huán)為五元或六元環(huán)，含硫的四元環(huán)也較穩(wěn)定。體內(nèi)的配位體有氨基酸、核酸、蛋白質(zhì)及有機酸等，螯合的離子一般是Fe,Mg,Ca,Zn,Co等，作為蛋白質(zhì)輔助因子。與金屬離子的螯合可達到解毒作用，但有的也有毒性。當前58頁，總共137頁。青霉胺與Cu的螯合物當前59頁，總共137頁。8-羥基喹寧-Fe螯合物當前60頁，總共137頁。當前61頁，總共137頁。（二）分子識別中的立體化學因素⒈幾何異構(gòu)由于雙鍵或脂環(huán)等剛性或半剛性結(jié)構(gòu)導致的順（Z)反（E）異構(gòu)現(xiàn)象稱為幾何異構(gòu)。當前62頁，總共137頁。幾何異構(gòu)體中官能團分布與受體藥效基團排列相差極大，相互作用受到影響，理化和生物活性也都有較大差別。例如，（Z)-和（E)-己烯雌酚的立體結(jié)構(gòu)和生物活性相差甚遠。當前63頁，總共137頁。反式泰爾酚比其順式結(jié)構(gòu)異構(gòu)體的活性強5-40倍。當前64頁，總共137頁。桂皮酰胺類藥物反式-抗驚；順式-致驚，中樞興奮。當前65頁，總共137頁。⒉光學異構(gòu)

分子中原子或基團的排列方式不同形成的異構(gòu)體，有鏡像關(guān)系，除旋光外，理化性質(zhì)極相似，生物活性的差異主要由受體的選擇性表現(xiàn)。當前66頁，總共137頁。S-(+)氟苯丙胺抑制食欲，R-(-)無當前67頁，總共137頁。麻黃堿：血管收縮；偽麻黃堿：支氣管擴張。當前68頁，總共137頁。撲爾敏（+）-異構(gòu)體比（-）-異構(gòu)體活性強當前69頁，總共137頁。腎上腺素與其受體形成三部分結(jié)合，分別是氨基；苯環(huán)及兩個酚羥基；側(cè)鏈醇羥基。D-(-)-腎上腺素的血管收縮作用是L-(+)-異構(gòu)體的20倍當前70頁，總共137頁。手性碳原子的數(shù)量與光學異構(gòu)體藥物的活性密切相關(guān)，例如氯霉素有4個光學異構(gòu)體，只有（-）(1R;2S)有顯著抗菌活性當前71頁，總共137頁。⒊構(gòu)象異構(gòu)分子內(nèi)各原子及基團因單鍵旋轉(zhuǎn)導致的空間結(jié)構(gòu)稱構(gòu)象，實際上大分子的構(gòu)象有限，即存在優(yōu)勢構(gòu)象。能為受體識別并與受體結(jié)構(gòu)互補的構(gòu)象，能產(chǎn)生特定的藥理效應。藥物的構(gòu)象直接影響與受體的結(jié)合及生理活性。構(gòu)象對藥效的影響方式多種多種多樣，有的只能以一種構(gòu)象與受體結(jié)合發(fā)揮藥效，如多巴胺；有的則可以多種構(gòu)象發(fā)揮作用，如組胺，以反式作用于H1受體；以扭曲式作用于H2受體；甚至有的以不同的構(gòu)象產(chǎn)生不同的生理作用。當前72頁，總共137頁。多巴胺和阿撲嗎啡均作用于多巴胺受體，研究發(fā)現(xiàn)，對位交叉式是其優(yōu)勢構(gòu)象，須多巴胺的N與O4的距離為0.78nm才能有最大活性。10-羥基阿撲嗎啡也有此距離，所以有活性，而11，10，11二甲氧基衍生物等均無活性。當前73頁，總共137頁。第四節(jié)超分子化學與分子識別超分子化學是研究分子間通過非共價作用形成功能體系的科學。超分子體系的成員一般稱為受體和作用物（或配體），通常，將小分子稱為作用物，如陰、陽離子及中性小分子。經(jīng)過精心設計的超分子體系具有分子識別、能量轉(zhuǎn)換、選擇性催化及物質(zhì)運輸?shù)裙δ?，其中分子識別是超分子功能的基礎(chǔ)。當前74頁，總共137頁。（一）環(huán)糊精及其衍生物與分子識別環(huán)糊精（CD)分子由D-吡喃葡萄糖通過1，4糖苷鍵連接成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，分別為α、β、γ-環(huán)糊精，環(huán)糊精的空腔內(nèi)側(cè)有兩圈氫原子及一圈糖，此處糖的氧原子處于C-H鍵屏蔽下，具有疏水性；外側(cè)邊框由于羥基聚集呈親水性。位于CD窄口端，指向環(huán)外面的伯羥基稱為第一面羥基，位于寬口處的為仲羥基，稱為第二面羥基，第二面羥基有順時針和逆時針兩種指向，該結(jié)構(gòu)可在手性手性化合物的識別起作用。當前75頁，總共137頁。當前76頁，總共137頁。當前77頁，總共137頁。環(huán)糊精在分子識別中的應用環(huán)糊精的空腔與尺寸適宜的手性化合物形成包合物，兩者間的分子識別即相互作用。作為環(huán)狀主體分子，對客體的識別有內(nèi)識別，作用力主要有范德華力，疏水作用力，色散力等；外識別，作用力主要是氫鍵。環(huán)糊精的這種分子識別作用可應用于分析分離、醫(yī)藥、模擬酶等許多領(lǐng)域。當前78頁，總共137頁。⒈分子識別當前79頁，總共137頁。⒉自組裝當前80頁，總共137頁。⒊模擬酶功能許多研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精的疏水空腔可包一些酶的底物；表面親水性羥基具有孤電子對，也可傳遞質(zhì)子。前者相當于酶與底物的結(jié)合中心，后者則相當于酶的催化中心。因此，成為模擬研究酶的重要載體之一。通過修飾環(huán)糊精，改善其結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，可構(gòu)筑成不同類型的模擬酶。當前81頁，總共137頁。用環(huán)糊精母體設計的水解酶使乙酰對硝基苯酯水解速度增加900倍，磷酸對硝基苯酯水解速度增加2900-3700倍當前82頁，總共137頁。當前83頁，總共137頁。當前84頁，總共137頁。當前85頁，總共137頁。當前86頁，總共137頁。（二）杯芳烴與分子識別杯芳烴是由苯酚與甲醛經(jīng)縮合反應生成的一類環(huán)狀低聚物，其命名習慣寫成〝杯[n]芳烴〞。例如對位由叔丁基取代的環(huán)狀四聚體可寫為〝對叔丁基杯[4]芳烴（Ⅰ）〞當前87頁，總共137頁。當前88頁，總共137頁。合成及修飾當前89頁，總共137頁。杯芳烴的特征：⑴具有由亞甲基相連的苯環(huán)所構(gòu)成的空腔；⑵有易于導入官能團或用于催化反應的酚羥基；⑶有可利用芳香族置換反應進行化學修飾的苯環(huán)；通過引入適當取代基，構(gòu)象能夠發(fā)生變化，可固定所需各種構(gòu)型。當前90頁，總共137頁。杯芳烴可作為酶模擬物發(fā)揮離子載體、分子識別和酶催化等功能，是繼環(huán)糊精、冠醚之后的第三類新型主體化合物當前91頁，總共137頁。當前92頁，總共137頁。分子識別作用在杯芳烴上引入酯基、酰胺基、羧基和冠醚等，構(gòu)成人工受體，可識別各類金屬離子，形成穩(wěn)定配合物，并顯示出獨特的性能。例如與Na+形成1：1配合物當前93頁，總共137頁。當前94頁，總共137頁。當前95頁，總共137頁。當前96頁，總共137頁。第五節(jié)化學物質(zhì)與核酸的相互作用許多分子能與核酸發(fā)生相互作用，或干擾其模板功能，或是使其斷鏈，影響其調(diào)控和表達。小分子與核酸的作用，既可作為生物探針，研究其結(jié)構(gòu)與功能，還可作為藥物，探測細胞癌變或攻擊癌的核酸靶。因此，小分子化合物與核酸的特異性相互作用研究有重要學術(shù)和應用價值。當前97頁，總共137頁。(一）與核酸特異相互作用的小分子主要有誘變劑和化學致癌物，多為芳香族烴，入苯并芘等?；瘜W治療劑，例如特別是抗腫瘤、抗病毒藥物，入順鉑、多柔比星?？勺鳛楹怂釞z測探針，熒光探針、電化學探針，啞啶、噻吩嗪、喹啉類及金屬卟啉類分子。當前98頁，總共137頁。（二）化學物質(zhì)的致突變作用生命體系的遺傳關(guān)系一般是：DNA的變化導致DNA、mRNA等變化，引起遺傳形狀改變。DNA的變化可能是堿基種類的變化、或是堿基順序的變化，DNA順序的變化產(chǎn)生基因突變?；蛲蛔兪沁z傳物質(zhì)的分子水平變化，包括堿基置換、移碼、損傷等類型。當前99頁，總共137頁?；蛲蛔儭?/p>

指基因DNA序列改變導致的子代遺傳信息變化。從化學角度講涉及到少數(shù)堿基的置換、缺失或插入。

堿基置換DNA中某一堿基被另一堿基所置換引起的遺傳變異。包括轉(zhuǎn)換：即DNA鏈中的嘌呤被嘌呤或是嘧啶被嘧啶所置換；顛換：嘌呤被嘧啶,或是嘧啶被嘌呤所置換。當前100頁，總共137頁。⒈引起置換的誘變劑定義：可直接與核酸堿基發(fā)生化學反應的誘變劑，在體內(nèi)和離體時均有作用。誘變劑種類多，例如亞硝酸、羥胺和各種烷化劑（硫酸二乙酯，甲基磺酸乙酯，N-甲基-N’硝基-N-亞硝基胍，N-甲基-N-亞硝基脲，乙烯亞胺，環(huán)氧乙酸，氮芥）等。當前101頁，總共137頁。作用：它們可與核苷酸發(fā)生化學反應，從而引起DNA復制時堿基配對的轉(zhuǎn)換，并在細胞分裂過程中使細胞發(fā)生變異。羥胺只引起G┇C→A:T，其余都是可使G┇C=A:T發(fā)生互變。能引起顛換的誘變劑很少，只是部分烷化劑才有此功能（參見下表）。當前102頁，總共137頁。若干誘變劑的作用機制及誘變功能誘變因素 在DNA上的初級效應 遺傳效應堿基類似物 摻入作用 T=GC雙向轉(zhuǎn)換羥胺 與胞嘧啶起反應 GC→AT的轉(zhuǎn)換亞硝酸 A、G、C的氧化脫氨作用 AT=GC雙向轉(zhuǎn)換交聯(lián) 缺失 烷化劑 烷化堿基（主要是G） AT=GC雙向轉(zhuǎn)換烷化磷酸基AT→TA的顛換喪失烷化的嘌呤 GC→CG的顛換 糖-磷酸骨架的斷裂巨大損傷當前103頁，總共137頁。根據(jù)化學誘變劑對DNA作用方式，

分為以下幾大類⑴烷化劑類這是一類能與一個或幾個核酸堿基發(fā)生化學反應，從而引起DNA復制時堿基配對轉(zhuǎn)換而發(fā)生遺傳變異的化學物質(zhì)。主要的有（見后）當前104頁，總共137頁。當前105頁，總共137頁。誘變原理誘變劑的活性烷基，能夠攻擊DNA分子中電子云密度極高的位點，取代氫原子。DNA中最可能的烷化點是鳥嘌呤的N7、N3位，胞嘧啶的N3位等。取代導致的效果是分子量增大，與核糖的結(jié)合鏈容易水解而脫落，形成缺口。修復時易發(fā)生錯配，引起遺傳密碼子改變-基因突變。當前106頁，總共137頁。G在正常情況下是酮式，與胞嘧啶C配對，烷基化的G常以烯醇式存在，該形式的G不能再與C配對，而與T錯誤配對。當前107頁，總共137頁。當前108頁，總共137頁。⑵堿基類似物誘變劑類似天然堿基，滲入到DNA分子中引起變異。例如5-溴尿嘧啶（5-BU）,5-氟尿嘧啶，5-氨基尿嘧啶，2-氨基嘌呤6-氯嘌呤，8-氮嘌呤。主要產(chǎn)生復制錯誤和滲入錯誤，造成堿基對的轉(zhuǎn)換，可回復突變。5-溴尿嘧啶的酮式與鳥嘌呤配對，烯醇式則與胸腺嘧啶配對。當前109頁，總共137頁。當前110頁，總共137頁。⑶移碼誘變劑嵌入DNA單鏈的堿基之間或DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)的相鄰多核苷酸鏈之間，稱嵌入劑。通常為多環(huán)平面結(jié)構(gòu)，其長度為0.68nm，恰好是DNA單鏈相鄰堿基距離的2倍。如果該物質(zhì)嵌入到新合成的互補鏈上，就會減少1個堿基；如果嵌入到模板鏈的兩堿基之間，就會時互補鏈插入一個多余的堿基。兩者均造成移碼。當前111頁，總共137頁。當前112頁，總共137頁。當前113頁，總共137頁。移碼誘變劑包括吖啶黃，吖啶橙等吖啶類化合物。該類化合物插入到DNA雙螺旋的鄰近堿基之間，使DNA鏈拉長，距離由0.34增大到0.68nm，既可能造成DNA鏈上堿基的添加或缺失，導致突變。當前114頁，總共137頁。⑷脫氨基誘變劑指脫除堿基環(huán)外氨基的化學試劑，最常用的是亞硝酸。亞硝酸使腺嘌呤（A)、鳥嘌呤(G)脫氨，分別變成次黃嘌呤（H）和黃嘌呤（X）；胞嘧啶(C)脫氨,變成尿嘧啶。脫氨基的A不能與T配對，只能與C配對；脫氨基的C不能與U配對，只能與A配對；造成ATHCGC;GCUATA當前115頁，總共137頁。當前116頁，總共137頁。⒉化學致癌物及其作用機制人類癌癥有80%-90%是受環(huán)境影響而產(chǎn)生的，化學致癌物是主要的致癌因素。使正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞的化學物質(zhì)稱致癌物。直接致癌物：不經(jīng)體內(nèi)轉(zhuǎn)化直接作用于生物大分子物質(zhì)引發(fā)癌癥的物質(zhì)（烷化劑，亞硝酸類）間接致癌物：經(jīng)體內(nèi)代謝活化引發(fā)癌癥的物質(zhì)（多環(huán)芳烴類、亞硝胺類、芳香胺等）促癌物：本身不致癌，但強化致癌物作用的物質(zhì)，如巴豆油，丙酮，酚，氧化鐵塵粉塵。當前117頁，總共137頁。大部分化學致癌物屬于間接致癌物，體內(nèi)的活化主要發(fā)生于微粒體的多功能氧化酶。有機致癌物大致可分為多環(huán)芳烴類、芳香胺類、偶氮類、亞硝胺類及亞硝酰胺類、烷化劑類、內(nèi)酯類、性激素、霉菌毒素等。其中多環(huán)芳烴、亞硝胺及霉菌毒素是環(huán)境中三類最普遍、最重要的致癌物。當前118頁，總共137頁。⑴烷化劑類一類具有烷化作用的有機分子，其中某些功能基團有致癌作用，素有〝化學射線〞之稱。工業(yè)原料中硫酸二甲酯、氯甲甲醚、二氯甲醚、氯乙烯、氯丁二烯、藥物氮芥、環(huán)磷酰胺等都有致癌性，可誘發(fā)皮膚、呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和造血系統(tǒng)的腫瘤。當前119頁，總共137頁。當前120頁，總共137頁。⑵多環(huán)芳烴類(PAH)數(shù)量最多、分布最廣、對人類健康威脅最大的一類環(huán)境污染物，主要存在于煤、石油、焦油和和瀝青中，也可由含碳氫元素的化合物不完全燃燒產(chǎn)生，機動車廢氣、香煙煙霧、燒荒的煙中均含有多環(huán)芳烴致癌物。多環(huán)芳烴經(jīng)微粒體代謝成環(huán)氧化芳烴致癌物，如苯并[α]芘，最終生成7，8-二氫二醇-9，10-環(huán)氧化物。當前121頁，總共137頁。當前122頁，總共137頁。當前123