胰島素安全達(dá)標(biāo)的低血糖問題

（優(yōu)選）胰島素安全達(dá)標(biāo)的低血糖問題當(dāng)前1頁，總共44頁。

Joslin糖尿病中心創(chuàng)始人、ADA成立后的第一屆Banting科學(xué)成就獎獲得者、《Joslin糖尿病學(xué)》的冠名著者Dr.ElliotJoslin1922年在評價胰島素時指出：“……一種作用強大的藥物，存在善、惡兩面……”

85年后的今天，盡管人類在胰島素治療上取得了巨大的進(jìn)展，然而，這種“強有效”藥物仍然存在著一個“背光”面——低血糖反應(yīng)。胰島素不為人知的另一面…..BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007當(dāng)前2頁，總共44頁。許多患者對低血糖的恐慌遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了對長期慢性并發(fā)癥的懼怕，這樣就動搖了患者及其家庭、甚至醫(yī)生對胰島素強化治療的信心BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007低血糖的重要性被低估當(dāng)前3頁，總共44頁。低血糖：生化指標(biāo)正常人：血糖≤糖尿病患者：血糖≤3.9mmol/L1或＜2.8mmol/L低血糖癥：生化指標(biāo)+臨床表現(xiàn)(多數(shù)患者屬于此類)

血糖＜2.8mmol/L（50mg/l）,同時有臨床癥狀和體征低血糖反應(yīng)：臨床名詞(易發(fā)生于血糖迅速下降時)

指患者有與低血糖相應(yīng)的臨床癥狀及體征,血糖多＜2.8mmol/L,亦可不低低血糖的相關(guān)定義1.ADA低血糖工作組2005年報告當(dāng)前4頁，總共44頁。低血糖的分類ADA按癥狀及嚴(yán)重程度降低血糖分為以下幾種類型嚴(yán)重低血糖需要別人幫助或急診住院，可能沒有測定血糖，但是有引起低血糖的誘因及神經(jīng)系統(tǒng)的顯著變化，補充葡萄糖后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀得到顯著改善癥狀性低血糖臨床典型的低血糖發(fā)作，伴有典型的低血糖癥狀，且血糖≤3.9mmol/l無癥狀性低血糖即未察覺的低血糖，無明顯的低血糖癥狀，但血糖≤3.9mmol/l可疑癥狀性低血糖出現(xiàn)低血糖癥狀，但是沒有監(jiān)測血糖，所以不能鑒定是癥狀性低血糖還是相對低血糖相對低血糖有典型的低血糖癥狀，但是血糖≥3.9mmol/l，多因糖尿病治療過程中血糖下降過快引起DiabetesCare,2005,(28):1245-1248當(dāng)前5頁，總共44頁。正常人對葡萄糖的輕微下降很敏感ZammittandFrier.DiabetesCare,2005,28(12):2948-6105.0抑制內(nèi)源性胰島素分泌4.6mmo/L拮抗激素分泌胰高血糖素腎上腺素3.8mmo/L開始出現(xiàn)低血糖癥狀自主神經(jīng)癥狀神經(jīng)生理功能異常喚醒障礙認(rèn)知功能異常:不能完成復(fù)雜任務(wù)2.8mmol/L腦電圖開始發(fā)生變化2..0mmol/L嚴(yán)重的低血糖患者發(fā)生意識障礙、驚厥及昏迷<1.5mmol/L靜脈血糖水平（mmol/L）4.03.02.01.0當(dāng)前6頁，總共44頁。1型糖尿病患者對低血糖的防御反應(yīng)減弱1型糖尿病α細(xì)胞對低血糖的胰高血糖素分泌反應(yīng)不可逆性喪失BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.腎上腺素癥狀時間（分鐘）0306090120血糖（mg/dL)405060708090當(dāng)前7頁，總共44頁。BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007胰島素強化治療后的1型糖尿病腎上腺素癥狀時間（分鐘）0306090120血糖（mg/dL)405060708090當(dāng)前8頁，總共44頁。Heller&CryerDiabetes.1991前次低血糖拮抗調(diào)節(jié)激素反應(yīng)的血糖水平降低嚴(yán)重低血糖(SevereHypoglycemia)未察覺低血糖(HypoglycemiaUnawareness)低血糖相關(guān)自主神經(jīng)功能衰竭（HAAF）當(dāng)前9頁，總共44頁。先前低血糖的程度越嚴(yán)重，對下一次低血糖的反調(diào)節(jié)作用受損越明顯Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.

當(dāng)前10頁，總共44頁。2型糖尿?。和瑯哟嬖诘脱欠烙鶛C制受損現(xiàn)象需胰島素治療的2型糖尿病胰高血糖素對血糖下降的反應(yīng)缺失對低血糖產(chǎn)生自發(fā)性和癥狀性反應(yīng)的血糖閾值同樣受先前低血糖的影響而降低因此，盡管程度上可能有所不同，2型糖尿病患者同樣存在低血糖反復(fù)發(fā)作的惡性循環(huán)Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.

當(dāng)前11頁，總共44頁。糖尿病胰島素治療胰高血糖素應(yīng)答降低嚴(yán)格的血糖控制無意識性低血糖低血糖癥狀消失反復(fù)發(fā)作的嚴(yán)重低血糖自主神經(jīng)中樞功能失常拮抗反應(yīng)功能降低腎上腺素分泌應(yīng)答降低各種其他致低血糖因素糖尿病患者低血糖的發(fā)生機制當(dāng)前12頁，總共44頁。自主神經(jīng)癥狀神經(jīng)組織糖缺乏癥狀頭暈混亂認(rèn)知障礙講話困難無法集中注意力肌肉顫抖心悸焦慮出汗潮熱等低血糖的臨床表現(xiàn)Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.其他饑餓虛弱視力模糊昏昏欲睡當(dāng)前13頁，總共44頁。清醒時無癥狀低血糖清醒時有癥狀低血糖睡眠無癥狀低血糖對低血糖懼怕超越了對長期慢性并發(fā)癥的恐懼BantingModalforScientificAchievement.RobertSSherwin.67thADA.2007大部分糖尿病患者

低血糖的發(fā)生都是未察覺的DCCT研究當(dāng)前14頁，總共44頁。T1DMT2DMSH發(fā)生率6倍3.53.02.52.01.51.00.50SH發(fā)生率9倍3.53.02.52.01.51.00.50事件/病人/年事件/病人/年有感知的低血糖無癥狀的低血糖有感知的低血糖無癥狀的低血糖1.GoldA.E.etal.DiabetesCare17:697-703,19942.HendersonJ.N.etal.DiabeticMed20；1016-1012,2003無癥狀低血糖增加了嚴(yán)重低血糖(SH)的發(fā)生危險2.830.480.222.15當(dāng)前15頁，總共44頁。1型糖尿病患者中至少4%是死于低血糖1心血管系統(tǒng)神經(jīng)系統(tǒng)其它：眼睛、腎臟社會活動（學(xué)習(xí)、就業(yè)等）低血糖的危害1.MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

當(dāng)前16頁，總共44頁。以色列14670例冠心病患者的8年死亡率隨訪研究FismanEZ,etal.EuropeanJournalofCardiovascularPreventionandRehabilitation2004,11:135–143.低血糖患者各種死亡率均偏高**P<0.02*P<0.000125.2%*14.9%9.2%*7.9%0.8%*0.6%6.1%**2.9%0.0%5.0%10.0%15.0%20.0%25.0%30.0%全因死亡冠心病腦血管意外惡性腫瘤低血糖(n=131)血糖正常(n=9308)當(dāng)前17頁，總共44頁。低血糖影響大腦能量供應(yīng)、導(dǎo)致自主神經(jīng)代償性反應(yīng)和神經(jīng)缺糖性腦損害糖尿病患者產(chǎn)生低血糖，其神經(jīng)損害遠(yuǎn)較非糖尿病患者為多，且損害程度較重嚴(yán)重低血糖時，由于氨基酸脫氨基形成氨離子、代謝性酸消耗增加及乳酸形成減少，使腦內(nèi)pH值增加，并引起嗜酸性神經(jīng)元細(xì)胞死亡>6h永久性腦損害低血糖導(dǎo)致神經(jīng)缺糖性損害廖二元內(nèi)分泌學(xué)2001:1639當(dāng)前18頁，總共44頁。DriesenN,etal.NeurosciRes.2006血糖正常低血糖聽覺興奮視覺興奮輕-中度低血糖降低

大腦視覺和聽覺皮層局部活性血糖正常低血糖當(dāng)前19頁，總共44頁。低血糖顯著減少玻璃體中的葡萄糖水平，加劇缺血視網(wǎng)膜的損傷嚴(yán)重低血糖可出現(xiàn)眼壓突然下降，引起動脈破裂、出血低血糖對眼的影響當(dāng)前20頁，總共44頁。急性低血糖減少約22％的腎血流降低19％的腎小球濾過率，加劇腎臟損害低血糖的程度和危險因素的多少還影響慢性腎功能衰竭患者死亡率低血糖對腎臟的影響當(dāng)前21頁，總共44頁。當(dāng)前22頁，總共44頁。低血糖的發(fā)生率1型糖尿?。―CCT研究）強化治療組有癥狀低血糖事件的發(fā)生率高達(dá)10次/周強化治療組較常規(guī)治療組嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險增加了3倍（62vs19次/100病人年）2型糖尿?。║KPDS）臨床研究中使用胰島素治療實現(xiàn)良好血糖控制的患者低血糖的發(fā)生率高達(dá)70～80％新診斷T2DM、BMI22～27kg/m2的患者中，接受胰島素治療組每年嚴(yán)重低血糖的發(fā)生率為2.3％MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.Briscoe,V.J.,Davis,S.N.Clin.Diabetes,2006;24(3):115-21.當(dāng)前23頁，總共44頁。胰島素使用不當(dāng)或過量口服降糖藥使用不當(dāng)或過量食物攝入不足，或沒有及時減少降糖藥量過量運動(時間過長、突然)情緒不穩(wěn)或驟變過量飲酒，尤其是空腹飲酒腎功能減退，導(dǎo)致對胰島素和降糖藥清除率降低糖尿病妊娠婦女在分娩結(jié)束后，及在進(jìn)行哺乳時腎上腺、甲狀腺或垂體功能衰竭發(fā)生低血糖的常見原因當(dāng)前24頁，總共44頁。內(nèi)容低血糖的危害低血糖的防治低血糖處理低血糖預(yù)防：合理使用胰島素當(dāng)前25頁，總共44頁。低血糖的治療口服葡萄糖(20-30g)口服蔗糖進(jìn)食物患者有意識靜脈輸注葡萄糖(如30-50ml的50%葡萄糖)1mg胰高糖素肌注或者皮下注射患者無意識障礙每15-20分鐘檢查一次血糖水平確定低血糖恢復(fù)情況靜脈注射5%或者10%的葡萄糖加用糖皮質(zhì)激素未見恢復(fù)了解發(fā)生低血糖的原因?qū)颊邔嵤┨悄虿〗逃ㄗh患者注意經(jīng)常進(jìn)行血糖監(jiān)測，以避免低血糖再次發(fā)生低血糖恢復(fù)膠質(zhì)的口服葡萄糖通常對緩解低血糖無效如果短期重復(fù)使用胰高糖素有可能使之失效磺脲類降糖藥物引起低血糖時，小心使用胰高血糖素磺脲類降糖藥物引起的低血糖持續(xù)時間較長注意當(dāng)前26頁，總共44頁。避免發(fā)生低血糖達(dá)2～3周，再次發(fā)生低血糖將出現(xiàn)明顯的低血糖癥狀，腎上腺素對低血糖刺激的反應(yīng)亦得到恢復(fù)。

HAAF患者的治療方案避免或減少低血糖的發(fā)生!!!當(dāng)前27頁，總共44頁。減少低血糖事件的策略經(jīng)常監(jiān)測血糖水平，必要時可進(jìn)行持續(xù)血糖監(jiān)測加強患者教育，如建議避免餐間吃零食等合理使用胰島素:使用符合生理性胰島素分泌模式的胰島素替代方案!MohammadSaleh,etal.Clin.Diabetes,2001;19(4):161-7.

當(dāng)前28頁，總共44頁。血糖控制良好并低血糖發(fā)生率低,才能體現(xiàn)真正的安全達(dá)標(biāo)DCCT的啟示當(dāng)前29頁，總共44頁。糖尿病治療的平衡之道胰島素—在良好血糖控制和低血糖發(fā)生之間找到平衡良好的血糖控制低血糖發(fā)生風(fēng)險當(dāng)前30頁，總共44頁。生理性的胰島素分泌朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)第一版PolonskyKSetal,NEnglJMed1996胰島素(mU/L)10203040506070006:0009:0012:0015:0018:0021:0024:0003:0006:00時間正常游離胰島素(平均)進(jìn)餐進(jìn)餐進(jìn)餐當(dāng)前31頁，總共44頁。皮下注射后的時間（小時）= 觀察期終點葡萄糖輸注率(mg/kg/min)300123402010甘精胰島素(n=20)NPH(n=20)甘精胰島素提供了平穩(wěn)吸收，無峰值一天注射一次，24小時有效LeporeM,etal.Diabetes,2000,49:2142-2148葡萄糖鉗夾試驗(24h)甘精胰島素

—提供符合生理模式的基礎(chǔ)胰島素當(dāng)前32頁，總共44頁。NPH:混懸液“個體間”和“個體內(nèi)”變異很大;需要再次混勻和一定的注射技巧;血糖變化大每天血糖變化的80%與此有關(guān)來得時:澄明溶液“個體間”和“個體內(nèi)”變異很小；無需再次混勻血糖控制穩(wěn)定；重復(fù)性好甘精胰島素

—提供符合生理模式的基礎(chǔ)胰島素SoloSTAR當(dāng)前33頁，總共44頁。T2DM的Meta分析:低血糖少于NPH來自6個研究的甘精胰島素(1520)與NPH(1563)低血糖風(fēng)險比較當(dāng)前34頁，總共44頁。甘精胰島素+OAD有效促進(jìn)A1C達(dá)標(biāo),

低血糖更少A1c≤7%且無夜間低血糖患者百分比癥狀性低血糖證實的低血糖事件4.0mmol/L低血糖事件：事件/患者-年RiddleMC,etal,DiabetesCare.2003Nov;26(11):3080-6P<0.05+25%來得時?+OAD組(N=367)NPH+OAD組(N=389)治療達(dá)標(biāo)(TreattoTarget)研究(24周)％P<0.02P<0.005當(dāng)前35頁，總共44頁。020406061014182226hrs胰島素劑量和進(jìn)餐時間38U10U餐時反應(yīng)Insulinconc.(mU/L)NPHbasalTotalinsulin餐后高血糖兩餐間低血糖預(yù)混胰島素:不符合生理模式的治療方案‘夜間低血糖’SchwartzS,etal,DiabetesCare.2003Aug;26(8):2238-43更多的低血糖發(fā)生!當(dāng)前36頁，總共44頁。符合生理需要的胰島素治療方案胰島素最佳的治療方案應(yīng)能模擬生理性胰島素的分泌(基礎(chǔ)＋餐時),從而避免低血糖的發(fā)生McCallAL.In:LeahyJL,CefaluWT,eds.InsulinTherapy.NewYork,NY:MarcelDekker,Inc;2002:193-222.BolliGBetal.Diabetologia.1999;42:1151-1167.時間(h)餐時餐時餐時基礎(chǔ)胰島素需求餐時胰島素需求01020304050024681012141618202224胰島素水平(mU/L)當(dāng)前37頁，總共44頁。OAD=oralanti-diabeticdrug.JankaHU,etal,DiabetesCare.2005Feb;28(2):254-9甘精胰島素+OAD:有效降低A1C,低血糖更少,優(yōu)于預(yù)混人胰島素LAPTOP研究(T=24周)入組對象:口服藥(磺脲＋雙胍)控制不佳的2型糖尿病患者P=0.0013基線24周時基線24周時甘精胰島素(1次/天)+OAD組N=177預(yù)混人70/30(2次/天)N=187%45%29%+55%

預(yù)混人70/30(2次/天)N=187甘精胰島素(1次/天)+OAD組N=177-60%P＝0.008低血糖事件：事件/患者-年A1c≤7%且無夜間低血糖患者百分比當(dāng)前38頁，總共44頁。各類的低血糖發(fā)生率均低于預(yù)混人胰島素70/30*低血糖定義為血糖<60mg/dL(3.3mmol/L)LAPTOP研究:來得時+OAD治療較預(yù)混胰島素組低血糖事件的發(fā)生率顯著降低p<0.0001p=0.0009p=0.04494.072.620.519.875.731.04024681012所有確診的*有明確癥狀的*確認(rèn)夜間發(fā)生的*低血糖(事件數(shù)/患者-年)甘精胰島素+OAD預(yù)混人胰島素70/30JankaHU,etal.DiabetesCare2005;28:254-259.當(dāng)前39頁，總共44頁。INITIATE:研究設(shè)計RaskinPetal.DiabetesCare2005;28:260–265.N=233初始胰島素治療的2型糖尿病患者接受二甲雙胍

+/-噻唑烷二酮類治療

HbA1C≥8%BMI<40kg/m2N=116每天1次甘精胰島素

+二甲雙胍

+/-吡格列酮N=117門冬胰島素

70/30早餐前及午餐前+二甲雙胍+/-吡格列酮導(dǎo)入期4周

:停止胰島素促泌劑以及阿卡波糖逐步增加二甲雙胍劑量≥1500mg/天從羅格列酮轉(zhuǎn)為吡格列酮

28周當(dāng)前40頁，總共44頁。INITIATE:甘精胰島素治療低血糖事件的發(fā)生率低于門冬胰島素30治療組p<0.05p<0.05*<56mg/dL(<3.1mmol/L)RaskinP,etal.DiabetesCare2005;28:260–265.HbA1c(%)9.76.99.87.46789101112基線終點HbA1c

的變化p<0.01