鹵代烴為烷基化劑進(jìn)行O-烷基化1（藥物合成技術(shù)課件）

教學(xué)培訓(xùn)課件鹵代烴為烷基化劑進(jìn)行O-烷基化、C-烷基化藥物合成技術(shù)Williamson合成醇或酚在堿（鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等）存在下，與鹵代烴反應(yīng)生成醚的反應(yīng)。1.氧-烷基化（1）醇或酚的影響醇醇的酸性較弱活性小的醇：先與金屬鈉或氫氧化鈉作用制成醇鈉，再烷基化；活性大的醇：可在反應(yīng)中加入氫氧化鈉等堿作為去酸劑。酚酚酸性比醇強(qiáng)在堿性條件下，容易得到高收率的酚醚。操作時，可用NaOH形成酚氧負(fù)離子，或用碳酸鈉（鉀）做縛酸劑。

（1）醇或酚的影響（2）鹵代烴的選擇不用叔鹵烷作為烷基化試劑。如果鹵原子相同，則伯鹵烷的反應(yīng)最好，仲鹵烷次之。氯芐和溴芐活性較大，易于烷基化反應(yīng)；而氯苯和溴苯由于鹵原子與芳環(huán)存在p-π共軛，活性很差而很少使用。制備芳基-脂肪混合醚時，一般選用酚類與脂肪族的鹵代烴反應(yīng)。在下列情況：①芳環(huán)上鹵素的鄰、對位有強(qiáng)的吸電子取代基；②六元雜環(huán)化合物如嘧啶、吡啶、喹啉等衍生物中，鹵原子位于氮原子的鄰、對位。這時，鹵原子活性增強(qiáng)，可以選用芳香鹵化物在堿性條件下與醇反應(yīng)，得到烷基化產(chǎn)物。（3）堿和溶劑醇的O-烴化堿氫氧化鈉、氫氧化鉀、鈉等強(qiáng)堿。溶劑極性非質(zhì)子性溶劑如DMSO、DMF等酚的氧烴化堿氫氧化鈉等強(qiáng)堿、碳酸鈉（鉀）等弱堿溶劑水、醇類、丙酮、DMF、DMSO、苯等2.活性亞甲基化合物的α位C-烷基化

（1）基本原理在一個飽和的碳原子上含有兩個或一個強(qiáng)的吸電子取代基時，常被稱為活性亞甲基化合物。常見的活性亞甲基化合物：β-二酮、β-羰基酸酯等（2）影響因素及試劑、條件的選擇催化劑不同醇鈉的堿性順序溶劑a.用醇鈉作催化劑，則用相應(yīng)的醇作溶劑b.在醇中難于烷基化的活性亞甲基，在苯、甲苯、二甲苯或石油醚等溶劑中用氫化鈉或金屬鈉催化，等生成碳負(fù)離子后再進(jìn)行烷基化；c.難反應(yīng)的化合物，也可以在石油醚中加入甲醇鈉/甲醇溶液，使之與活性亞甲基反應(yīng)，待生成碳負(fù)離子后，再蒸餾分離出甲醇。烷基化試劑及被烷基化物的結(jié)構(gòu)引入烷基的次序a.如若引入兩個不同的伯烷基時，應(yīng)先引較大的伯烷基，后引較小的伯烷基b.引入的兩個烷基一為伯烴基一為仲烴基時，則應(yīng)先引入伯烷基，再后入引仲烷基。c.若引入的