肺炎的抗生素治療課件

兒童肺炎抗生素治療內(nèi)容兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）解讀細(xì)菌耐藥與藥物選擇

兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)中華兒科雜志2007年2月第45卷第2期ChinJPediatr,February2007,Vol45,No.2中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)在1999年和2001年分別制定的小兒急性呼吸道感染抗生素合理使用指南的基礎(chǔ)上及循證基礎(chǔ)上充分討論并制定了本指南。分別從病原學(xué)、臨床特征、放射學(xué)診斷評(píng)估、實(shí)驗(yàn)室檢查、嚴(yán)重度評(píng)估、治療、疫苗預(yù)防等方面給于規(guī)范指導(dǎo)指南的證據(jù)水平和推薦等級(jí)研究設(shè)計(jì)狀況證據(jù)水平推薦級(jí)別多中心同質(zhì)RCT及其高質(zhì)量的近期SR

ⅠaA＋一項(xiàng)或多項(xiàng)嚴(yán)格設(shè)計(jì)的RCT但未綜合ⅠbA－一項(xiàng)或多項(xiàng)前瞻性研究ⅡB＋一項(xiàng)或多回顧性研究ⅢB－專家觀點(diǎn)的正式綜合ⅣaC非正式的專家觀點(diǎn)或其他資料ⅣbD病原學(xué)CAP常見病原：細(xì)菌、病毒、支原體、衣原體等，還有真菌和原蟲。支原體、衣原體和某些病毒（如漢坦病毒等）、細(xì)菌（如嗜肺軍團(tuán)菌等)又稱為非典型肺炎病原。必須注意小兒CAP往往有混合病原感染。病原學(xué)有關(guān)循征水平１、年齡對(duì)小兒CAP病原是最好的提示〔Ⅱ〕；２、病毒是嬰幼兒CAP很常見病原〔Ⅱ〕；

３、單純病毒病原在小兒CAP中占１４％～３５%[Ⅱ];４、病毒病原重要性隨年齡增長(zhǎng)而下降，但需警惕新病毒或變異病毒成為CAP病原的可能性〔Ⅱ〕；病原學(xué)有關(guān)循征水平５、SP是各年齡期小兒CAP最常見細(xì)菌病原，HIb是３個(gè)月～５歲嬰幼兒CAP又一重要細(xì)菌病原〔Ⅱ〕；６、混合病原感染約占CAP的８～４０％〔Ⅱ〕；７、提倡多病原聯(lián)合檢測(cè)，以明確我國(guó)小兒CAP病原的病原譜。即使在發(fā)達(dá)國(guó)家，仍有２０％～６０％病例病原不明〔Ⅱ〕；８、要注意鑒別結(jié)核分枝桿菌引起的肺部結(jié)核〔Ⅱ〕。臨床特征有關(guān)循征水平１、＜３歲嬰幼兒若腋溫》38.5℃、有呼吸增快和胸壁吸氣性凹陷，應(yīng)多考慮細(xì)菌性肺炎[B];2、診斷年長(zhǎng)兒CAP，呼吸困難的病史比臨床各種體征更有幫助；３、學(xué)齡前兒童存在喘鳴，原發(fā)性細(xì)菌性肺炎的可能性不大[B].胸X線片診斷評(píng)估１、對(duì)輕度無合并癥的急性下呼吸道感染患兒不必常規(guī)拍攝胸X線片[A];2、根據(jù)臨床征象考慮CAP的患兒應(yīng)予以攝胸片，存在呼吸困難的發(fā)熱嬰兒必須照胸片[Ⅱ];實(shí)驗(yàn)室檢查１、CAP患兒應(yīng)嘗試作多病原聯(lián)合檢測(cè)，尤其是住院患兒[C];2、對(duì)所有疑為細(xì)菌性肺炎的患兒應(yīng)送檢血培養(yǎng)〔B〕；３、保存急性期血清，急性期末能明確病原者應(yīng)獲取恢復(fù)期血清標(biāo)本以雙份血清檢測(cè)病原微生物抗體[B];4、對(duì)所有１８?jìng)€(gè)月齡以下嬰兒均應(yīng)取鼻咽抽吸物進(jìn)行病毒抗原快速檢測(cè)或（和）病毒分離[B];5、明顯胸腔滲液時(shí)，應(yīng)抽取送檢涂片和培養(yǎng)，并保留作病原體抗原檢測(cè)?！睟〕嚴(yán)重度評(píng)估１、CAP住院指征，有下列１項(xiàng)者：（１）呼吸空氣條件下，SaO2《0.92或《0.90（高原）或有中心性紫紺．（２）呼吸空氣RR》７０次/分（嬰兒）》５０次/分，除發(fā)熱、哭吵等因素的影響；（３）呼吸困難：胸壁吸氣性凹陷、鼻扇；（６）胸片等影像學(xué)證實(shí)雙側(cè)或多肺葉受累或肺葉實(shí)變并肺不張、胸腔積液或短期內(nèi)病變進(jìn)展者；（７）拒食或并有脫水征；（８）家庭不能提供恰當(dāng)充分的觀察和監(jiān)護(hù)，或２個(gè)月齡以下CAP患兒。２、收住或轉(zhuǎn)至ICU的指征，具有下列１項(xiàng)者(1)吸入氧濃度》0.6,SaO2《0.92(海平面)或0.9(高原);(2)休克和(或)意識(shí)障礙;(3)RR加快、脈速伴嚴(yán)重呼吸迫和耗竭征象，伴或不伴PaCO2升高；(4)反復(fù)呼吸暫?；虺霈F(xiàn)慢不規(guī)則的呼吸治療1、一般治療(1)輕度CAP可以在門診/或家中治療,由社區(qū)/鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)療中心管理,但須定期訪視,治療48小時(shí)無效或出現(xiàn)病情惡化征象者必須及時(shí)轉(zhuǎn)診治療[D](2)家庭治療的基本條件是家長(zhǎng)須有CAP護(hù)理、病情觀察的知識(shí)[D](5)經(jīng)鼻胃管可能影響患兒呼吸,因此在危重兒應(yīng)予避免,尤其對(duì)鼻通道狹小的小嬰兒.如必須使用,應(yīng)選擇盡可能細(xì)的胃管[D];(6)如必須靜脈補(bǔ)液,總液量按基礎(chǔ)代謝正常需要量的80%計(jì)算,應(yīng)監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)[C];(7)胸部物理治療無確切益處,不必常規(guī)采用[B];(8)可以使用退熱鎮(zhèn)痛藥,保持患兒舒適、有利咳嗽。

２、抗病原微生物治療

１、指征CAP抗生素治療應(yīng)限于細(xì)菌性肺炎、支原體和衣原體肺炎、真菌性肺炎等，單純病毒性肺炎是沒有使用抗生素指征的，但必須注意病毒、細(xì)菌、支原體、衣原體等混合感染的可能性。當(dāng)?shù)丶?xì)菌耐藥的流行病學(xué)資料和患兒肝、腎功能狀況。根據(jù)抗生素－機(jī)體－致病菌三者關(guān)系，選適宜、有效、安全的抗生素。經(jīng)驗(yàn)選擇抗生素要考慮能覆蓋CAP最常見病原菌，包括支原體、衣原體。（１）無論發(fā)達(dá)國(guó)家或發(fā)展中國(guó)家，CAP初始治療均是經(jīng)驗(yàn)性的。３個(gè)月以下小兒有沙眼衣原體肺炎可能，而５歲以上者肺炎支原體肺炎、肺炎衣原體肺炎比率較高，故均可首選大環(huán)內(nèi)酯類[D];（２）CAP患兒口服抗生素是有效的〔A〕僅在重癥肺炎或因嘔吐等致口服難以吸收才考慮胃腸外抗生素療法〔D〕；SAT有良好的推廣前景〔D〕。（３）PRSP對(duì)CAP結(jié)局無明顯影響，但須加大青霉素/阿莫西林劑量〔B-〕；（４）一旦明確病原微生物，應(yīng)即開始針對(duì)性強(qiáng)的目標(biāo)治療〔B+〕；（５）初始治療４８小時(shí)后應(yīng)作病情和療效的評(píng)估，CAP抗生素療程一般用至熱退且、全身癥狀明顯改善、呼吸道癥狀部分改善后３～５天〔C〕。（６）病毒性CAP的一般性支持療法、對(duì)癥療法和加強(qiáng)護(hù)理等仍居重要地位，而特異性病因治療尚有局限，例如流感病毒、RSV、CMV等。輕度CAP可在門診治療，可以口服抗生素治療，不強(qiáng)調(diào)抗生素聯(lián)合使用，過多考慮病原菌耐藥是不必要的。對(duì)1-3月齡患兒：要警惕沙眼醫(yī)原體、病毒、百日咳桿菌和肺炎鏈球菌，可以首選大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。對(duì)4月齡-5歲患兒：首選口服阿莫西林、也可以選擇：頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢地尼等，我國(guó)SP對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素高度耐藥，克拉霉素、阿奇霉素作為替代選擇對(duì)〉5歲-18歲患兒：主要病原除SP，MC外，非典型微生物病原學(xué)地位突出，可以首選大環(huán)內(nèi)酯類口服中華兒科雜志2007年2月第45卷第2期ChinJPediatr,February2007,Vol45,No.2兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）

治療重度CAP應(yīng)該住院治療，初始經(jīng)驗(yàn)治療選擇胃腸道外抗生素療法，多選擇靜脈途徑給藥。首選下列方案：阿莫西林/克拉維酸（2：1）或氨芐西林/舒巴坦（2：1）頭孢呋辛或頭孢曲松/頭孢噻肟懷疑SA（金葡菌）肺炎，選擇苯唑青霉素或氯唑青霉素，萬古霉素不作首選考慮可并由MP或CP肺炎，可以聯(lián)合使用大環(huán)內(nèi)酯類+頭孢曲松/頭孢噻肟中華兒科雜志2007年2月第45卷第2期ChinJPediatr,February2007,Vol45,No.2兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）

治療目標(biāo)治療-病原菌一旦明確，選擇抗生素就是針對(duì)該病原肺炎鏈球菌:PSSP首選青霉素，PISP首選大劑量青霉素或阿莫西林，PRSP首選頭孢曲松、頭孢噻肟、萬古霉素流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌：首選阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦，備選第2-3代頭孢菌素或新一代大環(huán)內(nèi)酯類嗜肺軍團(tuán)菌：首選大環(huán)內(nèi)酯類，可聯(lián)用利福平百日咳桿菌、肺炎支原體、衣原體：首選大環(huán)內(nèi)酯類，8歲以上可選擇多西環(huán)素兒童社區(qū)獲得性肺炎管理指南（試行）

治療中華兒科雜志2007年2月第45卷第2期ChinJPediatr,February2007,Vol45,No.2細(xì)菌耐藥與藥物選擇細(xì)菌耐藥的歷史與抗生素的使用息息相關(guān)—G+抗生素細(xì)菌耐藥青霉素耐青霉素葡萄球菌和鏈球菌耐酶青青霉素，1、2代頭孢菌素MRSA萬古霉素

VRE，VISA,利奈唑胺

VRSA？？？

細(xì)菌耐藥的歷史與抗生素的使用息息相關(guān)—G-抗生素細(xì)菌耐藥60-70年代：廣譜青霉素和1、2代頭孢菌素----G-廣譜β-內(nèi)酰胺酶80-90年代至今：3代頭孢菌素，單環(huán)β-內(nèi)酰胺酶----G-ESBls4代頭孢菌素，酶抑制劑----AmpC酶碳青霉烯類G-碳青霉烯酶MDR，XDR多粘菌素，替格霉素PDR？？？

細(xì)菌耐藥性---機(jī)制機(jī)制舉例1.產(chǎn)生滅活酶和鈍化酶(抗生素失活)

2.抗菌藥物滲透障礙

3.藥物作用靶位的改變（修飾）4.靶目標(biāo)清除

β-內(nèi)酰胺酶(200多種);氨基糖苷類鈍化酶;氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶;紅霉素酯酶

減少通透性、減少攝取主動(dòng)外排（泵出）方式

(四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類等)

PBP改變（青霉素類及β-內(nèi)酰類）;核糖體位點(diǎn)修飾（大環(huán)內(nèi)酯類和林可霉素）;DNA螺旋酶改變（喹喏酮類）等。腸球菌對(duì)糖肽類（萬古霉素）耐藥不同種類的抗生素的耐藥機(jī)制

抗菌藥物耐藥機(jī)制主要細(xì)菌β-內(nèi)酰胺類產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶PBP改變外膜通透性障礙或主動(dòng)外排泵G-菌G+菌G-菌大環(huán)內(nèi)酯類G+菌氨基糖苷類鈍化酶（乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酸轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶）G-菌喹喏酮類DNA解旋酶和拓?fù)洚悩?gòu)酶IV基因變異外膜通透性降低及藥物泵出G-菌

β-內(nèi)酰胺酶的分類(1995)Buch/分子學(xué)分類最佳底物代表酶克拉維酸/舒巴坦/他唑巴坦C1CⅠ頭孢菌素類G-菌AmpC酶,MIR-1－－－P2aA青霉素類G+菌產(chǎn)的青霉素酶+++P2bAⅢ頭孢/青霉素TEM-1,2.SHV-1+++P2beAⅢ青/頭/單環(huán)素TEM,SHV,克產(chǎn)K1,MEN1+++P2br*AⅢ青霉素TEM,TRC,PSE-1～4+/-++P2cAⅤ青霉素/羧芐霉OXA-11,CTX-M+++P2dDⅤ青霉素/苯唑青OXA-10,PSE-2+/-++P2eAⅠ頭孢菌素類變桿菌產(chǎn)ESBLs+++P2f*A青/頭/碳青烯陰溝NMC-A,Imi-1,沙Sme-1+++C3*BⅡ多數(shù)β內(nèi)酰(Zn)麥單孢菌LI,類桿菌CcrA－－+CP4*未定Ⅳ青霉素類洋蔥假單孢菌產(chǎn)青霉素酶－－+C=染色體；P=質(zhì)粒；Bushjacoby(1995)GNB常見的β-內(nèi)酰胺酶

--TEM-1/SHV-1廣譜β-內(nèi)酰胺酶分別是大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌中最主要最多見的酶，由質(zhì)粒介導(dǎo)，可有效水解青霉素和窄譜頭孢菌素，如氨芐西林、哌拉西林、頭孢唑林等對(duì)廣譜頭孢菌素（頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶）、單環(huán)內(nèi)酰胺類（氨曲南）、頭霉素（頭孢西叮）和碳青霉烯類抗生素敏感GNB常見的β-內(nèi)酰胺酶

--超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）

經(jīng)典的ESBLs由TEM-1、TEM-2和SHV-1突變而來，其他ESBLs指非TEM和SHV來源的ESBL，包括質(zhì)粒介導(dǎo)的K-1Like（CTX-M-Toho-等）、PER-和OXA-型ESBLs耐藥譜從氨芐西林、一代頭孢擴(kuò)展到二、三代頭孢及單環(huán)內(nèi)酰胺類，但能被酶抑制劑（克拉維酸、舒巴坦）所抑制，對(duì)碳青霉烯類和頭霉素敏感，大部分對(duì)四代頭孢敏感GNB常見的β-內(nèi)酰胺酶--AmpC酶幾乎所有腸桿菌科細(xì)菌和銅綠假單胞菌都可產(chǎn)生一種染色體編碼的頭孢菌素酶，稱為AmpC酶（BushⅠ型β-內(nèi)酰胺酶），自然狀態(tài)下酶產(chǎn)量很少，但在β-內(nèi)酰胺類抗生素作用下可大量誘導(dǎo)AmpC酶的產(chǎn)生--誘導(dǎo)型AmpC酶

持續(xù)高產(chǎn)型AmpC酶：陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌、弗氏檸檬酸桿菌質(zhì)粒AmpC酶：可傳播至肺炎克雷伯桿菌、沙門菌、銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌、大腸桿菌等對(duì)一代至三代頭孢菌素、頭霉素、氨基糖苷類均耐藥，但對(duì)碳青霉烯類、四代頭孢和氟喹諾酮類敏感

GNB常見的β-內(nèi)酰胺酶

--碳青霉烯水解酶(Carbapenemases)金屬酶(Metalloβ-Lactamases):銅綠假單胞菌和不動(dòng)桿菌屬,對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類耐藥OXACarbapenemases:鮑曼不動(dòng)桿菌產(chǎn)生KPCCarbapenemases:腸桿菌科(肺炎克雷伯)嗜麥芽窄食單胞菌對(duì)碳青霉烯類天然耐藥，黃桿菌屬、沙雷菌可產(chǎn)生碳青霉烯水解酶G-桿菌產(chǎn)生的主要β-內(nèi)酰胺酶特征

各種耐藥機(jī)制下的抗菌藥選擇

耐藥機(jī)制避免使用的抗菌藥物可以選擇的抗菌藥物ESBLs

青霉素、頭孢菌素和氨曲南

碳青酶烯類抗生素

β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑頭霉素類抗生素氨基糖苷類抗生素(AMK)AmpC

青霉素、1～3代頭孢菌素和氨曲南、頭霉素類、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑碳青酶烯類抗生素

第4代頭孢菌素

碳青霉烯類酶

青霉素、頭孢菌素和所有的β-內(nèi)酰胺類,碳青酶烯類抗生素、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑

AP-氨基糖苷類抗生素

AP-FQ(CIP)G-菌的MDR、XDR和PDR

多重耐藥（multidrug-resistant，MDR）是指同時(shí)對(duì)下列5類抗生素中3種或3種以上出現(xiàn)耐藥：第三、第四代頭孢菌素，含β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑，碳青霉烯類，氨基糖苷類和氟喹諾酮類XDR(Extensivelydrug-resistant)是指對(duì)除多黏菌素或替加環(huán)素（Tigecycline）以外的所有抗菌藥物耐藥PDR(pandrug-resistant，國(guó)內(nèi)多譯為泛耐藥，但耐藥性檢測(cè)沒有包括多黏菌素類)則是對(duì)所有的抗菌藥物均耐藥機(jī)制非常復(fù)雜，涉及到產(chǎn)生各種滅活酶、結(jié)合靶位改變、外膜通透性降低、產(chǎn)生主動(dòng)外排、形成生物被膜等機(jī)制

常見細(xì)菌耐藥性--肺炎鏈球菌社區(qū)獲得性肺炎最常見病原體，既往首選青霉素對(duì)青霉素耐藥主要機(jī)理：PBP改變Mohnarin2006～2007年（14歲以下）：對(duì)青霉素不敏感的菌株為92.1%，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥率達(dá)到80%～95%。CHINET2008：對(duì)青霉素不敏感的菌株為90.4%，對(duì)紅霉素和克林霉素耐藥率均在90%以上。對(duì)頭孢菌素、喹諾酮類、萬古霉素均有很高的敏感率

對(duì)青霉素高水平耐藥者，應(yīng)使萬古霉素或替可拉寧等常見細(xì)菌耐藥性--葡萄球菌醫(yī)院內(nèi)及社區(qū)獲得性肺炎重要病原體耐青霉素，但對(duì)耐酶青霉素敏感(MSSA,MSCNS):使用苯唑西林及一、二代頭孢有效耐甲氧西林（MRSA,MRCNS):代表對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類耐藥,使用萬古、去甲萬古或替考拉寧有效,磷霉素、SMZ、利福霉素可根據(jù)情況與上述藥聯(lián)用Mohnarin2006～2007年（14歲以下）：MRSA和MRCNS檢出率分別為19.9%和86.9%。CHINET2008：MRSA和MRCNS檢出率平均為58％和77％。部分菌株對(duì)磷霉素、復(fù)方磺胺或利福平敏感

未發(fā)現(xiàn)對(duì)萬古霉素、替考拉寧和利奈唑胺耐藥株CA-MRSA的增多常見細(xì)菌耐藥性--腸球菌醫(yī)院內(nèi)肺炎重要病原體糞腸球菌對(duì)各類抗生素的敏感率均高于屎腸球菌對(duì)青霉素及氨芐耐藥為20%-50%.碳青酶稀類效果差.對(duì)氨基糖苷類耐藥更高.對(duì)萬古霉素耐藥（VRE）:報(bào)道達(dá)5%-25%.對(duì)萬古霉素耐藥,選用利奈唑胺,可根據(jù)藥敏選用磷霉素、喹諾酮類、利福霉素.常見細(xì)菌耐藥性--流感嗜血桿菌社區(qū)獲得性肺炎常見病原體產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶是主要其耐藥機(jī)制CHINET2008：產(chǎn)酶率為37.9%，高于成人。對(duì)加酶抑制劑的青霉素、第二代、第三代頭孢菌素、大環(huán)內(nèi)酯類藥物和喹諾酮類藥物有較高的敏感性

常見細(xì)菌耐藥性--革蘭陰性桿菌（GNB）醫(yī)院獲得性肺炎主要病原體目前已常見于社區(qū)獲得性肺炎腸桿菌科:大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、腸桿菌屬、沙雷菌、沙門氏菌、志賀氏菌等非發(fā)酵菌:銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌屬等.檢出率和耐藥性明顯增加GNB耐藥：普遍，持續(xù)，穩(wěn)定，上升，問題最嚴(yán)重常見細(xì)菌耐藥性—致兒童腹瀉病細(xì)菌大腸埃希菌、志賀氏菌、沙門氏菌、腸桿菌屬等是我國(guó)兒童細(xì)菌性腹瀉病的主要病菌所有病菌對(duì)氨芐西林有很高的耐藥率（44.4%-100%），對(duì)氨基糖苷類（阿米卡星等）、喹諾酮類（環(huán)丙沙星等）、復(fù)方新諾明、四環(huán)素的耐藥率也在30%以上大腸埃希菌產(chǎn)ESBLs率達(dá)66.7%，對(duì)三代頭孢菌素耐藥率較高志賀氏菌和沙門氏菌對(duì)三代和四代頭孢菌素的耐藥率多在10%-20%以下

一般首選二、三代頭孢菌素主要耐藥機(jī)制：產(chǎn)ESBLs和AmpC酶Mohnarin2006～2007年（14歲以下）：大腸和肺克產(chǎn)ESBLs率分別