口服抗凝治療的進(jìn)展與實(shí)踐

口服抗凝治療的進(jìn)展與實(shí)踐第1頁/共70頁Whatisnewinanticoagulation?第2頁/共70頁TreatmentRegimensClopidogrel600mgatleast2hoursbeforePCIAspirin>325mgorallyorintravenouslyBivalirudingroupBolusof0.75mg/kgInfusionof1.75mg/kg/hrUFHgroupBolusof140U/kgPlaceboInfusionClopidogrel75-150mg/dayuntildischarge(≤3days)

75mg/dayforatleast6monthsAspirin80-325mg/dayindefinitelyDouble-blindrandomization;double-dummyadministrationISAR-REACT3ACC2008第3頁/共70頁DaysafterrandomizationCumulativeincidence(%)0246810051015202530Primary(Quadruple)Endpoint

Death,MI,UTVR,MajorBleeding

8.3%8.7%RR=0.94[95%CI,0.77-1.15],P=0.57BivalirudinUFHISAR-REACT3ACC2008第4頁/共70頁Incidence(%)P=0.008BleedingEventsP=0.0001P=0.15BivalirudinUFHISAR-REACT3ACC2008第5頁/共70頁支架內(nèi)血栓形成復(fù)發(fā)危險(xiǎn)高437例患者發(fā)生一次支架內(nèi)血栓形成患者隨訪4年;74（16.9%）例患者至少復(fù)發(fā)一次;支架血栓復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素：首次支架內(nèi)血栓形成后再次植入支架(OR:：4.2；95%CI,2.3-7.6;p<0.0001)，心肌梗死病史(OR:2.6;95%CI,1.5-4.5;p<0.001)晚期血栓形成(OR:2.1;95%CI,1.2-3.7;p=0.0127)。終生氯吡格雷治療?ACC2008第6頁/共70頁%ofSubjectsHR0.41[0.29-0.59]P<0.0001HR0.60[0.37-0.97]P=0.03DAYSEARLYSTLATEST1.56%0.64%59%0.82%0.49%40%CLOPIDOGRELPRASUGRELDefinite/ProbableST:

AnyStent(N=12844)ACC2008第7頁/共70頁CRUSADEBleedingScoreNomogramNote:Heartrateistruncated@<70bpm;

CrCl:Cockcroft-Gaultistruncated@>90mL/min;PriorVasculardiseaseisdefinedaspriorPADorstroke

PredictorRangeScoreBaselineHematocrit(%)<3131-33.934-36.937-39.9≥4097320CreatinineClearance(mL/min)≤15>15-30>30-60>60-90>90-120>1203935281770Heartrate(bpm)≤7071-8081-9091-100101-110111-120≥121013681011SexMaleFemale08SignsofCHFatpresentationNoYes07PriorVascularDiseaseNoYes06DiabetesMellitusNoYes06Systolicbloodpressure(mmHg)≤9091-100101-120121-180181-200≥2011085135ACC2008第8頁/共70頁第9頁/共70頁Whoneedslong-termanticoagulation?第10頁/共70頁長期口服抗凝治療

心房顫動(dòng)二尖瓣狹窄或機(jī)械瓣膜置換深靜脈血栓肺栓塞卵園口未閉左室附壁血栓心房粘液瘤擴(kuò)張性心肌病主動(dòng)脈斑塊急性冠脈綜合征第11頁/共70頁靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療高危住院病人的預(yù)防性抗凝骨科等高危外科手術(shù)內(nèi)科危重病人DVT/PE長期治療第12頁/共70頁低危因素中危因素高危因素年齡65-75歲女性甲亢冠心病

卒中、TIA動(dòng)脈栓塞風(fēng)濕性瓣膜病人工瓣膜置換年齡≥75歲高血壓糖尿病心力衰竭LVEF≤35%或FS<25%ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006第13頁/共70頁心肌梗死后長期抗凝優(yōu)于單用阿司匹林NEnglJMed2002;347:969-74160mg75mg+INR2-2.5INR2.8-4.2AMI,<75歲，n=3630Death,NonfatalReinfarction,andThromboembolicStroke第14頁/共70頁華法林“住手！我能再嘗試華法林嗎？”第15頁/共70頁凝血因子ⅡⅦⅨⅩ

藥理作用機(jī)制活性結(jié)合于磷脂表面1.KO-reductase-warfarin敏感2.K-reductase-warfarin相對(duì)抵抗蛋白S蛋白C第16頁/共70頁肝臟保泰松、磺吡酮、甲硝唑、甲氧苯啶－磺胺二甲氧基嘧啶胺碘酮SR西咪替丁奧美拉唑胺碘酮巴比土酸鹽利福平卡馬西平飲酒+--基因P450CYP2C9凝血因子Ⅸ前肽（1.5％）因子Ⅸ葉綠醌

-中草藥第17頁/共70頁ACTIVEW--主要終點(diǎn)

Stroke,Non-CNSSystemicEmbolism,MI&VascularDeathCumulativeHazardRates年#atRiskC+A 3335 3149 2387 916OAC 3371 3220 2453 9113.93%/year5.64%/yearRR=1.45P=0.0002第18頁/共70頁ACTIVEW結(jié)果--嚴(yán)重出血CumulativeHazardRates#atRiskC+A 3335 3172 2403 914OAC 3371 3212 2423 9012.4%/year2.2%/yearRR=1.06P=0.67第19頁/共70頁Whatistheoptimalintensityforwarfarin?第20頁/共70頁VTE長期治療的華法林抗凝強(qiáng)度研究者INRNVTE復(fù)發(fā)（%）嚴(yán)重出血（%）P.RidkeretalC.KearonetalM.CrowtheretalG.Finazzietal1.5-2.02552.60.9安慰劑2537.20.41.5-1.93691.90.962.0-3.03690.60.932.0-3.0583.42.23.1-4.05610.73.62.0-3.0555.55.53.0-4.55411.13.7第21頁/共70頁靜脈血栓栓塞的預(yù)防和治療VTE預(yù)防急性期首選肝素（UFH/LMWH/Ⅹa抑制劑）；高?；颊撸═HR或TKA、脊髓損傷）術(shù)后患者需延長預(yù)防時(shí)間者，可以采用VKA（INR目標(biāo)值2.5；INR范圍2.0-3.0

）。VTE長期治療首選調(diào)整劑量使INR維持在2.5（2.0~3.0）接受無限期抗凝治療患者應(yīng)定期評(píng)價(jià)繼續(xù)治療帶來的風(fēng)險(xiǎn)－獲益。建議采用加壓超聲反復(fù)探查有無殘留血栓形成，或反復(fù)監(jiān)測(cè)血漿D-二聚體水平。第22頁/共70頁ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006除孤立性房顫和有禁忌證外，所有房顫患者均建議服用抗栓藥物以預(yù)防血栓栓塞。抗栓藥物的選擇根據(jù)卒中和出血的絕對(duì)危險(xiǎn)，對(duì)患者的相對(duì)危險(xiǎn)和獲益。監(jiān)測(cè)INR頻率：初始用藥時(shí)至少每周一次，穩(wěn)定后每月一次。房撲患者的抗凝治療同房顫患者。IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIAIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIAAIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC第23頁/共70頁

非機(jī)械性瓣膜置換術(shù)高危患者，INR維持在2.0-3.0。房顫伴人工機(jī)械性瓣膜置換，抗凝強(qiáng)度取決于瓣膜種類，至少要維持在INR2.5?？鼓委煟↖NR2.0-3.0）中發(fā)生缺血性卒中或系統(tǒng)栓塞，增加抗凝強(qiáng)度最大目標(biāo)值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板藥物。ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006

-關(guān)于抗凝強(qiáng)度的建議IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIAIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIBIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC第24頁/共70頁下列情況可以考慮降低INR的強(qiáng)度（范圍1.6-2.5）用于缺血性卒中和栓塞的一級(jí)預(yù)防:年齡大于75歲出血風(fēng)險(xiǎn)增加但沒有口服抗凝治療禁忌，或其他具有中等程度危險(xiǎn)因素患者但不能耐受標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)度抗凝治療（INR2-3）ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006

關(guān)于抗凝強(qiáng)度的建議IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC第25頁/共70頁中國心房顫動(dòng)抗栓的研究戚文航,等.中華心血管病雜志;2003；31:913-916

05%10%15%20%25%未預(yù)防抗凝抗血小板5.5%6.7%24.2%P<0.001腦卒中發(fā)生率P=0.316華法林優(yōu)于阿司匹林？？？抗凝的適宜強(qiáng)度？？？第26頁/共70頁結(jié)果—主要終點(diǎn)2.7%6.0%p=0.03華法林阿司匹林RRR56%發(fā)生率（%）IschemicStroke Hemorrhage NeoplasiaAMIHFSDTotal阿司匹林N=369華法林N=33520211281210004P=NS死亡和缺血性卒中第27頁/共70頁結(jié)果：出血事件EventRate(%)嚴(yán)重出血嚴(yán)重+輕微出血P<0.056.86%2.44%0.0%1.49%0.0%0.89%顱內(nèi)出血第28頁/共70頁CombinedEndpointOccurrence(%)隨訪（月）0612182402015105阿司匹林華法林RRR36%13.0%8.4%結(jié)果：聯(lián)合終點(diǎn)事件第29頁/共70頁華法林抗凝的安全有效強(qiáng)度INR1.01.53.04.02.00.60.50.40.30.20.14.03.53.02.52.01.51.00.5血栓栓塞事件發(fā)生率出血事件發(fā)生率第30頁/共70頁HowtoachievethetargetINR？第31頁/共70頁*AnalysisofvariancePvalue.Beta-blockers 186(50.4) 151(45.1) 0.157ACEIs185(50.1) 147(43.9) 0.097CCBs 48(13) 58(17.3) 0.111Diuretics 105(28.5) 79(23.6) 0.142Digoxin 145(39.3) 115(34.3) 0.173Statins 63(17.1) 49(14.6) 0.375nitrates 89(24.1) 65(19.4) 0.131 Prioraspirin159(43.1)128(38.2)0.188Priorwarfarin27(7.3) 28(8.4)0.607AspirinN=369WarfarinN=335Pvalue*中國人心房顫動(dòng)抗凝治療研究

FullTargetDosage 100% 68.3% 平均劑量(SD)mg150-1603.19±0.69 治療用藥合并用藥(例數(shù)%)第32頁/共70頁非瓣膜病房顫住院患者華法林應(yīng)用情況HuD,etal.2004ChinJInternMed;n=433（1月—3年），平均年齡61歲，平均劑量2.77mg±0.83（1-6mg）第33頁/共70頁第34頁/共70頁華法林維持劑量與體重的關(guān)系77例瓣膜置換術(shù)后患者中華心血管病雜志2005年2月第33卷第2期第35頁/共70頁華法林的劑量與年齡及體重的關(guān)系30-<4040-<5050-<6060-<7070-<80平均每日劑量40-<5050-<6060-<7070-<80>80平均每日劑量年齡（歲）體重（kg）第36頁/共70頁中國人VKORC1基因型研究唐和年，等，中國優(yōu)生與遺傳雜志2007年第15卷第3期第37頁/共70頁VKORC1基因多態(tài)性與華法林的初始劑量相關(guān)J.Med.Genet.publishedonline12Apr2006;1542G/G、2255C/C及1173C/C純合子患者的華法林周劑量倍增27mgto47mg第38頁/共70頁華法林劑量的調(diào)整INR劑量調(diào)整起始劑量2－3mg（5－10mg）<1.5增加劑量20%1.5-1.9復(fù)查，或增加劑量10%*2.0-3.0維持劑量3.1-3.9復(fù)查，或減少劑量10%*4.0-5.0停用一次，減少劑量10-20%，復(fù)查尋找原因，如合并疾病和合并用藥、食物的相互作用，藥物問題，檢驗(yàn)誤差等，如一次測(cè)定在上述范圍內(nèi)可復(fù)查或暫不作調(diào)整第39頁/共70頁華法林的監(jiān)測(cè)123456789101112INR4321加強(qiáng)監(jiān)測(cè)INR，謹(jǐn)慎增加劑量規(guī)律監(jiān)測(cè)，注意合并藥物和疾病第40頁/共70頁BleedingandPrevention？第41頁/共70頁嚴(yán)重出血的發(fā)生率第42頁/共70頁13559名房顫病人

顱內(nèi)出血的發(fā)生率JAmGeriatrSoc2006;54:1231-1236年齡服華法林事件數(shù)（n）率（95%CI）未服華法林事件數(shù)（n）率（95%CI）服華法林未服華法林

年事件發(fā)生率（%）第43頁/共70頁華法林治療出血事件108642%INR01.0-1.9<1.02.0-2.93.0-3.94.0-4.95.0-5.9輕微出血嚴(yán)重出血5例嚴(yán)重出血事件的INRs：4.75,4.98,5.76,5.24,3.85

第44頁/共70頁血栓栓塞和出血事件與INR<1.51,5-1.92.0-2.42.5-2.93.0-3.43.5-3.9>4.0INR血栓栓塞出血43.53.02.52.01.51.00.50第45頁/共70頁

華法林抗凝出血事件INR監(jiān)測(cè)情況例數(shù)第46頁/共70頁華法林抗凝并發(fā)出血的危險(xiǎn)因素p=0.2596562OR=3.73(p=0.001)第47頁/共70頁接受華法林治療的房顫病人發(fā)生嚴(yán)重出血的危險(xiǎn)因素：HEMORR2HAGESAmHeartJ2006;151:713-719肝、腎疾病 1酒精濫用 1惡性腫瘤 1老年 1血小板計(jì)數(shù)減少 1再次出血危險(xiǎn) 2高血壓 1貧血 1遺傳因素 --額外的跌倒危險(xiǎn) 1中風(fēng) 1第48頁/共70頁INR異常升高的處理建議INR5920減量或停用一次停用1-2次

VK11-2.5mg#VK12-5mg停用VK13-5mg

嚴(yán)重出血/嚴(yán)重過量

靜脈VK1（10mg）新鮮血漿或濃縮凝血酶原VK1/12小時(shí)*出血危險(xiǎn)因素：近期出血病史，酗酒，肝腎功能不全，應(yīng)用阿司匹林或其他非甾體抗炎藥#急診手術(shù)或拔牙，快速逆轉(zhuǎn)第49頁/共70頁Anticoagulationinspecialpopulation?第50頁/共70頁圍手術(shù)期抗凝高危肝素15000Ubid低分子肝素100U/kg

術(shù)前24小時(shí)停用靜脈滴注（1300U/h）至術(shù)前5小時(shí)停用

術(shù)前術(shù)后*術(shù)后12小時(shí)同時(shí)給予肝素與華法林持續(xù)4－5天直至INR達(dá)標(biāo)*術(shù)后出血高危，肝素和低分子肝素推遲24小時(shí)或更長的時(shí)間。對(duì)牙科操作，可以用氨甲環(huán)酸、氨基乙酸漱口，不需要停用抗凝藥物。

中危

術(shù)前4－5天停用華法林使INR<1.3－1.5低危維持劑量華法林低劑量肝素（5000U）/低分子肝素皮下肝素5000U低分子肝素3000U皮下注射每日兩次第51頁/共70頁妊娠患者的抗栓治療

除血栓低?；颊撸焉锲陂g根據(jù)患者的危險(xiǎn)分層采取抗栓治療，抗凝或阿司匹林IIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIbIIIIIIIIIC妊娠前3個(gè)月妊娠中期分娩前1個(gè)月UFHIV/IHLMWH華法林，INR2.0-3.0UFHIV/IHLMWH第52頁/共70頁P(yáng)CI術(shù)后抗凝治療

芬蘭6家醫(yī)院2003-2004調(diào)查EuropeanHeartJournal(2007)28,726–732第53頁/共70頁嚴(yán)重出血腦卒中

支架內(nèi)血栓心肌梗死第54頁/共70頁ACC/AHA心房顫動(dòng)指南2006PCI或血運(yùn)重建術(shù)后心房顫動(dòng)抗凝同時(shí)給與小劑量阿司匹林（每天<100mg）和/或氯吡格雷（每天75mg），但是這種方法沒有經(jīng)過評(píng)價(jià)，并且會(huì)導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。（C）進(jìn)行PCI患者，需要中斷抗凝治療以預(yù)防外周動(dòng)脈穿刺部位的出血，但是術(shù)后因該盡早開始維生素K拮抗劑治療，并將劑量調(diào)整到目標(biāo)范圍。此時(shí)，臨時(shí)加用阿司匹林，但是維持治療應(yīng)該聯(lián)合氯吡格雷（75mg）和華法林（INR2.0-3.0）。（C）氯吡格雷療程根據(jù)植入支架種類，某些病人可能需要12個(gè)月或更長。此后，如無冠脈事件，可以單獨(dú)應(yīng)用抗凝治療。如果聯(lián)合應(yīng)用小劑量阿司匹林或氯吡格雷時(shí)，需要注意調(diào)節(jié)抗凝的劑量強(qiáng)度。（C）第55頁/共70頁Goals ClassIRecommendationsManagingwarfarintoINR=2.0to3.0forparoxysmalorchronicatrialfibrillationorflutterisrecommended,andinpost-STEMIpatientswhenclinicallyindicated(e.g.,atrialfibrillation,leftventricularthrombus).Useofwarfarininconjunctionwithaspirinand/orclopidogrelisassociatedwithincreasedriskofbleedingandshouldbemonitoredclosely.Inpatientsrequiringwarfarin,clopidogrel,andaspirintherapy,anINRof2to2.5isrecommendedwithlowdoseaspirin(75to81mg)anda75mgdoseofclopidogrel.Antiplateletagents/anticoagulants:WarfarinSTEMI/PCI2007指南更新NEWRECNEWRECCHANGEDTEXT第56頁/共70頁聯(lián)合抗血小板和抗栓治療進(jìn)行PCI的患者中大約有5%存在長期抗凝治療的適應(yīng)證。需長期抗凝者，盡量選擇BMS，而非DES；3個(gè)月后VTE復(fù)發(fā)危險(xiǎn)明顯下降，已服用口服抗凝治療，擇期PCI推遲；三重抗栓治療（阿