藥品共線生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理指南

目 錄總則 3目的 3定義 3范圍 4基本原則 4法律法規(guī)先則 4藥品上市可有人主原則 5生命周原則 5質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)理則 7風(fēng)險(xiǎn)控制施收益整平衡則 8藥品研階段共線生策略 8藥品的毒學(xué)估和基健康露限度價(jià) 9清潔工藝設(shè)和開發(fā) 9技術(shù)轉(zhuǎn)移階共線生策略 11特殊品種線產(chǎn)應(yīng)當(dāng)慮的素 13臨床驗(yàn)用品與商化藥線生產(chǎn) 13中藥產(chǎn)品共生產(chǎn) 14生物制品共生產(chǎn) 15最終滅菌產(chǎn)和非最滅菌共線生產(chǎn) 19某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn) 細(xì)胞療產(chǎn)共線生產(chǎn) 23麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生產(chǎn) 27青霉素類及內(nèi)酰胺構(gòu)類品共線產(chǎn) 28設(shè)備清驗(yàn)證當(dāng)考慮因素 30清潔藝驗(yàn)方案的定 30清潔證的施及清程序認(rèn) 31清潔接受度 32藥品生階段共線生策略 33交叉污染徑影響因及控略 345.11殘留 35機(jī)械轉(zhuǎn)移 36空氣傳播 37已有控制施執(zhí)行評估 39上市后共策發(fā)生變后的量 39術(shù)語 40附錄：腫瘤共線生評估例 43危害等判定原則 43高毒高產(chǎn)品產(chǎn)示例 45參考法、指文獻(xiàn) 471總則目的為指導(dǎo)規(guī)范共線生管最程度降共線產(chǎn)品間污染交叉染證藥品全有和質(zhì)量控確患者用安全《藥品產(chǎn)質(zhì)管理規(guī)（0年修訂及附合現(xiàn)階我國藥品共線產(chǎn)管際，制本指。本指南在為全生命期內(nèi)共線生策略計(jì)施及改進(jìn)提供析和導(dǎo)幫助相人員質(zhì)量風(fēng)管理念理解品共生產(chǎn)的害和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系析產(chǎn)生染和污染的徑學(xué)確定殘的可限度取降染和交污染持續(xù)控污和交叉污水平保污染交叉風(fēng)險(xiǎn)得有效保障品質(zhì)和患者用安全。本指南藥品許可持（以稱持有人藥生產(chǎn)企、廠設(shè)設(shè)計(jì)備制造及藥管等相人員技術(shù)參考不強(qiáng)制本指基于目的認(rèn)科技水起草不限制用新術(shù)與新方持和藥品產(chǎn)企以采用過驗(yàn)替代方達(dá)品生產(chǎn)量管范的相要求。定義本指南的藥線生產(chǎn)指多品共用產(chǎn)線生產(chǎn)包括共用生產(chǎn)房和設(shè)備其他用質(zhì)量制實(shí)庫房取樣輔助設(shè)、儀共線生管理參考本南。范圍本指南用于人和藥生產(chǎn)（含原藥登人使用藥商業(yè)化生線進(jìn)線生產(chǎn)產(chǎn)品品包原料商業(yè)化產(chǎn)規(guī)模的試制品試驗(yàn)用品驗(yàn)證所入的物料等用于床試驗(yàn)用品生非商業(yè)生產(chǎn)行共線產(chǎn)也可參考本指南的要求2基本原則法律法規(guī)優(yōu)先原則法律規(guī)和國家準(zhǔn)明用獨(dú)立專用房設(shè)備，有人品生產(chǎn)業(yè)應(yīng)照法律規(guī)要行。法律規(guī)章國家標(biāo)未明定的有人品生產(chǎn)業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、生產(chǎn)過程、預(yù)定用途、廠房設(shè)施與設(shè)備等因素評估多品共產(chǎn)的可性，成共線產(chǎn)風(fēng)估報(bào)告。當(dāng)藥品有如險(xiǎn)時(shí)，需要設(shè)施或備進(jìn)產(chǎn)：毒理評價(jià)出的科數(shù)據(jù)持交叉染風(fēng)控的；無法通過清潔驗(yàn)證證明清潔方法有效性的，如毒理學(xué)評價(jià)得到的相關(guān)留限能通過驗(yàn)證析方法出；污和交染風(fēng)險(xiǎn)能通術(shù)措施和操作程及流理得到分控。藥品上市許可持有人主責(zé)原則持有人持有的共線產(chǎn)可和可控負(fù)主任當(dāng)向受托藥品產(chǎn)企供品種關(guān)的毒理或于健暴露限（elhBasdxoureiits,B）等信，審核準(zhǔn)受產(chǎn)企業(yè)供的共線生產(chǎn)險(xiǎn)評告對受藥品產(chǎn)企業(yè)線生險(xiǎn)控制施進(jìn)定期審，以有效控藥品生產(chǎn)的染和污染風(fēng)。受托藥生產(chǎn)根據(jù)產(chǎn)共線進(jìn)行共生產(chǎn)評估評估容包括不限線生產(chǎn)產(chǎn)品如共線產(chǎn)產(chǎn)藥理毒或基健康的暴露限度（BL）等信息、廠房、生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備情況以及現(xiàn)有清潔法等。持有人和受托藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)按照藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和技術(shù)規(guī)范要開展控制任何方發(fā)可能影受托藥品質(zhì)的變更時(shí)應(yīng)及時(shí)告知對持應(yīng)當(dāng)全評估對委托產(chǎn)產(chǎn)污染和交污染響，按序?qū)彍?zhǔn)變更請、。生命周期原則藥品線生策略生周期則本指南藥品生產(chǎn)策生命涵蓋藥研發(fā)術(shù)轉(zhuǎn)移藥品生及市后階段在藥研發(fā)段應(yīng)當(dāng)重收累藥品理毒學(xué)數(shù)據(jù)開發(fā)方法技術(shù)階段應(yīng)于藥性工及設(shè)等進(jìn)行共生產(chǎn)性風(fēng)險(xiǎn)估在藥生產(chǎn)及市后持續(xù)開共線產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)制措監(jiān)督和究改進(jìn)污和交染控制施意生命期各間的聯(lián)何一段共線產(chǎn)策改變均可能影響其他段，保共線產(chǎn)策整體統(tǒng)和持效。持有人藥品企業(yè)應(yīng)定期和回顧階段生產(chǎn)策加強(qiáng)數(shù)據(jù)積累新隨藥品活動的行生產(chǎn)條可能生變化新增化生產(chǎn)品處方及藝變原有設(shè)設(shè)施變更時(shí)引非商化品種發(fā)生重大變等均能引入的污染和交叉染風(fēng)有人和品生業(yè)需要新進(jìn)線生產(chǎn)險(xiǎn)評根據(jù)評結(jié)果糾正和防措。清潔證生周期原則本指南引入了清潔驗(yàn)證生命周期理念，即分為清潔工藝設(shè)計(jì)和開發(fā)清潔工驗(yàn)證續(xù)清潔藝確個(gè)階段對比清潔理清驗(yàn)證生命周期理念的重點(diǎn)從執(zhí)行清潔驗(yàn)證擴(kuò)展到清潔工藝的設(shè)計(jì)開發(fā)和持續(xù)清潔認(rèn)上時(shí)將清驗(yàn)證到藥品命周各階段即在藥品研階段引入基生命的清潔證理集用于潔驗(yàn)證的藥毒研數(shù)據(jù)為開清工藝提科學(xué)（32清潔工藝的設(shè)計(jì)和發(fā)在術(shù)轉(zhuǎn)移段進(jìn)潔效果（.2設(shè)備清潔證應(yīng)當(dāng)考慮的因；在藥品生產(chǎn)及上市后階段開展清潔驗(yàn)證和清潔工藝的持確認(rèn)52已有控措施的行評第一階：清藝設(shè)計(jì)開發(fā)根據(jù)產(chǎn)開發(fā)中所獲的藥毒理解性息進(jìn)清工藝設(shè)及轉(zhuǎn)放大，而確潔工藝。第二階：清藝驗(yàn)證確保開和設(shè)清潔工可重生預(yù)期結(jié)果第三階：持潔工藝認(rèn)確保持監(jiān)控過程關(guān)參數(shù)潔效定確認(rèn)工清潔潔效果確保工藝處受控。上述內(nèi)不是的和絕的持有和藥品產(chǎn)企當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品研進(jìn)度際生產(chǎn)情況統(tǒng)考量潔工計(jì)與開清驗(yàn)證及維驗(yàn)證需開展工作。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則質(zhì)量風(fēng)管理于本指的全容藥品線生風(fēng)險(xiǎn)管程中，當(dāng)遵下基本則：應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗(yàn)對藥品共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評估，大程度低藥污染和叉污保證藥質(zhì)量；質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件當(dāng)與存的風(fēng)別相適；風(fēng)險(xiǎn)管理流程是動態(tài)的、持續(xù)改進(jìn)的。風(fēng)險(xiǎn)管理結(jié)果應(yīng)當(dāng)作改進(jìn)質(zhì)管理部分當(dāng)定核風(fēng)險(xiǎn)理流輸出內(nèi)以其適用。持有人和藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于法律、法規(guī)、規(guī)章和國家標(biāo)準(zhǔn)要求充分理并遵關(guān)要科地應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)管有助到控制施與收益整體衡持有人藥品企業(yè)的規(guī)性是不能除持人或藥品產(chǎn)企守法律規(guī)及規(guī)范的任不能過質(zhì)量險(xiǎn)評估來規(guī)避規(guī)的。風(fēng)險(xiǎn)控制措施與收益整體平衡原則風(fēng)險(xiǎn)控措施與存在風(fēng)險(xiǎn)相適盡避免加或引的風(fēng)險(xiǎn)或確入的新險(xiǎn)能到有效制。在設(shè)計(jì)線生制策略當(dāng)從險(xiǎn)與收整體角度考相關(guān)設(shè)施設(shè)況制定合的清留限度準(zhǔn)清潔工關(guān)鍵參數(shù)等內(nèi)同充分考可操可操性的應(yīng)當(dāng)有線操人員參與全面生產(chǎn)設(shè)設(shè)裝運(yùn)干拆卸修和潔時(shí)需要操作達(dá)到設(shè)要求工操作間的還應(yīng)正確用風(fēng)險(xiǎn)管工具別出需降低的區(qū)域操作取適當(dāng)不是度的風(fēng)險(xiǎn)制措。藥品研發(fā)階段的共線生產(chǎn)策略藥品研階段充分考研發(fā)的藥理毒理化性質(zhì)評估研發(fā)樣的危度評工作發(fā)注及具理毒學(xué)背知識的人參與對樣品床前床藥學(xué)毒理效學(xué)數(shù)進(jìn)行匯總審核分析計(jì)算制定清方法留限度檢測方設(shè)計(jì)潔工藝方面全面研。藥品的毒理學(xué)評估和基于健康的暴露限度評價(jià)在藥品發(fā)過要充收集毒理學(xué)相關(guān)如急毒性試驗(yàn)長毒性驗(yàn)遺傳性試生殖毒試驗(yàn)致癌毒試驗(yàn)過敏性試等的研究數(shù)定備化合物否具致敏高性，研究化合物的劑量-反應(yīng)關(guān)系、臨界效應(yīng)等。同時(shí)需要關(guān)注化學(xué)物質(zhì)基于健康的露限（BBL在評估清潔留數(shù)更具有學(xué)性和優(yōu)勢在評價(jià)BL時(shí)每日許暴（Peritedilyxpure,P）及每日接受（cctaleilyxoure,是被普遍受的標(biāo)準(zhǔn)，P/E的計(jì)算常用未觀作用水（osevdfetevl,）或觀察到用的最水平（estsevdfetevel,L）等合物溶解等理化質(zhì)對方法和潔劑擇也有大影需進(jìn)行分研。清潔工藝的設(shè)計(jì)和開發(fā)按照全命周清潔驗(yàn)理應(yīng)在研發(fā)段進(jìn)潔工藝殘留物檢方法發(fā)。研發(fā)人對目合物和品處深入理利于別出處和工藝中難清組分生產(chǎn)中受學(xué)因素影活物料雜質(zhì)降解副產(chǎn)物處方形劑及潔劑可能成更難潔或毒性大的物在計(jì)清藝時(shí)應(yīng)予以考慮和估潔方法的發(fā)應(yīng)可能模商業(yè)中物料夠接設(shè)備表材為后續(xù)產(chǎn)技術(shù)和商業(yè)生產(chǎn)可行的法和的數(shù)據(jù)撐。在清潔藝開程中需考慮幾點(diǎn)：可行性：在開發(fā)清潔工藝時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮藥品溶解性、殘留物測方法靈敏清潔劑特性潔工藝可操等。合理性：應(yīng)當(dāng)適當(dāng)考慮活性物質(zhì)殘留限值設(shè)定的合理性，若留限度臵過在清潔備過是否需長時(shí)機(jī)是需要加額外的工清作否因用大的溶劑其他物質(zhì)而來其風(fēng)險(xiǎn)等。清潔工設(shè)計(jì)發(fā)過程的典動包含不限下方確定基于健暴露（B或其他理學(xué)數(shù)評估的活性質(zhì)殘留限值析殘?zhí)匦該袂逋瓿墒章蔬x擇開發(fā)驗(yàn)證的殘留物檢測方法、制定清潔驗(yàn)證策略；確認(rèn)設(shè)備設(shè)計(jì)（如有、對備分組定義和可接標(biāo)準(zhǔn)照質(zhì)量險(xiǎn)管則擬定潔工關(guān)鍵控制數(shù)、監(jiān)測指等。多產(chǎn)品共線生產(chǎn)時(shí)，如能獲取藥理、毒理數(shù)據(jù)，應(yīng)當(dāng)確?；谒幚?、毒理數(shù)計(jì)算性成分留能出發(fā)出夠靈的檢測法是非常重要如留物的害等高但潔工將殘留清潔到可接的留限下并檢測有效合必控制措在種情況下多產(chǎn)品共線生產(chǎn)產(chǎn)生的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)也可以被認(rèn)為得到了有效控。技術(shù)轉(zhuǎn)移階段的共線生產(chǎn)策略技術(shù)轉(zhuǎn)是藥命周期的一鍵階包藥品研發(fā)到業(yè)化生產(chǎn)的轉(zhuǎn)移或者處于商業(yè)化生產(chǎn)階段的藥品從一個(gè)生產(chǎn)場地轉(zhuǎn)移至另一個(gè)生場技轉(zhuǎn)移階的評轉(zhuǎn)移工的質(zhì)對后續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)重大。共線生風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)綜考慮的特工流程預(yù)定用等因技術(shù)移階的相關(guān)驗(yàn)和結(jié)果可為共產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)估的部分當(dāng)結(jié)術(shù)轉(zhuǎn)移受方件及軟條件定廠房生產(chǎn)和設(shè)備產(chǎn)品的可行并應(yīng)的風(fēng)評估對于共線產(chǎn)的產(chǎn)品行風(fēng)估時(shí)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的體情行分可照但不限于下方行風(fēng)險(xiǎn)別和：擬共生產(chǎn)種的特，如：產(chǎn)品類（如藥品、藥制生物制、藥料等）活性毒如否具有胞毒性治療窗窄基因性致癌性等P/E值職業(yè)接限（毒學(xué)關(guān)（hrhldofoiogialocen，）等）致敏性溶解度活性微物性狀（：顏氣味、度等）物質(zhì)狀（如態(tài)、液等）揮發(fā)條件穩(wěn)定性共線產(chǎn)品的工藝最終滅或無產(chǎn)工藝采用生工藝生產(chǎn)（物安風(fēng)險(xiǎn)）生產(chǎn)過中所料的特（如特性、物安）其他共線產(chǎn)品的預(yù)定途給藥途（如、外用肌肉、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）臨床適癥用藥禁、配忌或聯(lián)用藥用藥對（如人、孕、兒）用藥劑量長期用（藥體內(nèi)是蓄積生毒性）擬共品種廠房、施共況廠房、調(diào)系統(tǒng)設(shè)備種、材質(zhì)清潔難程度潔方法清潔證設(shè)備控方式產(chǎn)能力暴露情，包別暴露潛在和來源等生產(chǎn)某激素胞毒性高性學(xué)藥品當(dāng)使用設(shè)如獨(dú)立的氣凈統(tǒng)和備殊況下采取防護(hù)措并經(jīng)必要的證上述品制劑可通段性生方式同一生設(shè)施設(shè)備有人品生產(chǎn)業(yè)進(jìn)險(xiǎn)評估范圍式程度文件水平應(yīng)當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)。特殊品種共線生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)考慮的因素臨床試驗(yàn)用藥品與商業(yè)化藥品共線生產(chǎn)用于臨試驗(yàn)試驗(yàn)藥（如型藥物其藥理信息能尚不全面充分商業(yè)化品共產(chǎn)時(shí)在未險(xiǎn)臨試驗(yàn)藥品與其臨床用藥品商業(yè)品共線產(chǎn)應(yīng)根據(jù)臨試驗(yàn)用藥的性活性與在致等特性進(jìn)行生產(chǎn)可性的險(xiǎn)評估括對生產(chǎn)品的適群給途徑試者的（兒童以及理毒等因（如E值PE值C值和清潔殘留物質(zhì)可受標(biāo)評價(jià)同時(shí)加預(yù)交叉污的措行清潔認(rèn)。在進(jìn)行險(xiǎn)評，應(yīng)當(dāng)別考下因素：對于藥理毒理學(xué)數(shù)據(jù)不充分的早期臨床試驗(yàn)用藥品的生產(chǎn)宜用專用獨(dú)立產(chǎn)設(shè)施（次性使技術(shù)床試驗(yàn)藥品共線生可避時(shí)根據(jù)產(chǎn)的特采用階性生清潔確相結(jié)方。每批臨床試驗(yàn)用藥品生產(chǎn)后可采用目視并結(jié)合擦拭法和淋洗法進(jìn)行潔效認(rèn)如現(xiàn)檢果超過定的受標(biāo)準(zhǔn)可用重潔或改善清操作次取樣測殘水平保殘水平滿足定的受標(biāo)準(zhǔn)。中藥產(chǎn)品共線生產(chǎn)中藥產(chǎn)多來動植物部分藥理學(xué)毒理據(jù)不明檢驗(yàn)方法敏度高因此中產(chǎn)品同一生設(shè)施備的應(yīng)采取當(dāng)?shù)目卮胧┧幃a(chǎn)品化學(xué)共用同生產(chǎn)和設(shè)備應(yīng)重點(diǎn)考慮學(xué)藥中藥產(chǎn)產(chǎn)生的可能及中產(chǎn)品對學(xué)藥性狀（顏色影響。進(jìn)行評估時(shí)當(dāng)特慮以下素：對含有毒性藥材或飲片的品種，應(yīng)當(dāng)根據(jù)毒性的大小、炮制藝特點(diǎn)進(jìn)行和控制。毒性藥（如用毒性品管法規(guī)定品種加工制當(dāng)使用用設(shè)設(shè)備與其片生產(chǎn)嚴(yán)格生產(chǎn)廢棄當(dāng)經(jīng)過理并要求。處方中有某性較大片的注射劑建議設(shè)備專提取溶媒收利建議用其他或用應(yīng)經(jīng)評確定回利用次數(shù)含有些性較大片的制劑建議盡能用專用設(shè)備不能專的應(yīng)取階段生產(chǎn)式降低叉污險(xiǎn)取溶回收利用不議用他產(chǎn)品用途當(dāng)經(jīng)評確定利用的數(shù)。含有大量揮發(fā)性成分的中藥產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮處理工藝對產(chǎn)中揮發(fā)成分響同考慮性成分溶特評估清溶劑用性。部分不含毒性成分的中藥產(chǎn)品組分復(fù)雜，可檢測指標(biāo)性成分量較低檢測靈敏度當(dāng)直接檢殘留限度時(shí)可以其他具代表參數(shù)進(jìn)測試定相應(yīng)限度并對驗(yàn)方行確認(rèn)驗(yàn)證。應(yīng)當(dāng)根據(jù)中藥產(chǎn)品清潔難易程度，選取合適的清潔方法，目干凈應(yīng)作為的一項(xiàng)本的受標(biāo)準(zhǔn)。生物制品共線生產(chǎn)生物制由于繁多藝路工藝雜料種類在多產(chǎn)品線生時(shí)需要針生物的特性取相預(yù)防交污染措施用一使用技使閉系統(tǒng)空調(diào)的分區(qū)臵流的合理設(shè)、空間滅菌或消毒、在線清洗和滅菌及階段性生產(chǎn)方式等藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及附錄《中國藥典》等規(guī)定不能共線生產(chǎn)的不得共線生。對于生制品毒種制液生和制劑產(chǎn)可據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的不同經(jīng)評采取不的控施在行風(fēng)估時(shí)應(yīng)特別慮以下因：生物制品生產(chǎn)過程中生物安全性要求比較高，多產(chǎn)品共線生產(chǎn)前，需要重點(diǎn)評估新引入物料、產(chǎn)品是否有可能帶來生物安全性的風(fēng)險(xiǎn)例如S（確認(rèn)外源子菌毒種污原微生的泄露或生物全防平等。生物制品的部分工藝步驟存在活細(xì)菌、真菌、病毒或細(xì)胞等體物特對不同活物質(zhì)生產(chǎn)時(shí)于活質(zhì)容易成交污染要采制措施免泄交叉污存露或泄可能工藝應(yīng)當(dāng)分評露或泄后的措施是有效。治療類生品共線產(chǎn)時(shí)除需要關(guān)活體（如細(xì)菌病毒細(xì)叉污染風(fēng)險(xiǎn)外還需要注非物（如白多肽核等污和交叉染是多個(gè)物制用某些鍵的生產(chǎn)設(shè)（如發(fā)酵設(shè)備、純化設(shè)備和儲存設(shè)備等，以及交叉使用不同滅設(shè)的況等。預(yù)防類生物制品共線生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)特別關(guān)注細(xì)菌、病毒、細(xì)的可繁和復(fù)特性合減疫苗活疫重組蛋疫苗病毒載體苗或疫苗等產(chǎn)工安全性差異及清潔充分致的細(xì)病細(xì)活體生及殘白片酸等來的交污染。原核生物表達(dá)的生物制品和真核生物表達(dá)的生物制品多產(chǎn)品線生產(chǎn)由核生物易在中存活繁殖真核生的生過程中如受到核生物染致生產(chǎn)程的并對產(chǎn)設(shè)造成污因在共生產(chǎn)評時(shí)應(yīng)別關(guān)注核生能污染境和其他產(chǎn)品工序取樣、口操等對于上發(fā)酵段原核生和真物應(yīng)當(dāng)可能獨(dú)立的進(jìn)行生活動免原核物與生物多品共產(chǎn)同建議合生物安等級共線評充慮病原生物在影響在下化階段在確有活的核生活的真生物況下以考經(jīng)過充分風(fēng)險(xiǎn)采取有的控叉污染施后品共線產(chǎn)。如果共生產(chǎn)均為原生物的生物品或均為真核生表達(dá)的生制品應(yīng)當(dāng)考不同生物間不同生物間污染交叉污染同應(yīng)重點(diǎn)關(guān)采用表達(dá)系的治生物制和預(yù)類生物品的生產(chǎn)風(fēng)。不建議生物制品與化學(xué)藥品共線生產(chǎn)。某些情況下根據(jù)產(chǎn)品特與某學(xué)藥如多在制階段生產(chǎn)特別意化學(xué)藥的毒理等特對于制品的響避免物制品被化學(xué)品污染發(fā)生性同時(shí)也關(guān)注微生物生物對化學(xué)品產(chǎn)的影響。對于抗體偶聯(lián)藥物和其他生物制品的共線生產(chǎn)，要充分評估偶聯(lián)物的理藥性照偶物和體的活評估涉及的有組成部分的活力和毒性是否為高毒高活抗體偶聯(lián)藥物，可參照“4.15某些素類胞毒高活化學(xué)共線內(nèi)容控制增加慮不同產(chǎn)間可雜質(zhì)的叉污險(xiǎn)。相對傳統(tǒng)生產(chǎn)系（如鋼系次性用技如一次性培養(yǎng)和儲存袋、一次性對接器、一次性過濾濾芯或硅膠管道等）是更好止交染的方充分認(rèn)一次使用密閉性條件生物制的多共線生宜使次性使技如用傳統(tǒng)生產(chǎn)系統(tǒng)進(jìn)多產(chǎn)品共線生產(chǎn)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，并使用經(jīng)驗(yàn)證的密閉設(shè)備、空消表毒在清潔菌及氣保護(hù)施避產(chǎn)品交叉污染。對于體內(nèi)（nvi）基因治療產(chǎn)品（如病毒類產(chǎn)品、核酸類產(chǎn)品、細(xì)菌體類產(chǎn)品）存在體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）或復(fù)合（如毒等可繁殖或復(fù)制點(diǎn)在線生需要采與風(fēng)險(xiǎn)等級相應(yīng)的措施來止污交叉污。在病毒體類和細(xì)菌體類的生產(chǎn)程由部分病和細(xì)具傳播制的可此建盡可能免多毒和細(xì)共線生產(chǎn)一生產(chǎn)時(shí)只能產(chǎn)一毒或細(xì)同（共空調(diào)統(tǒng)的房間同時(shí)生產(chǎn)一病毒菌在種病細(xì)菌生結(jié)束需要對生線進(jìn)活和清后再行其他毒類菌類產(chǎn)的生。同時(shí)應(yīng)考慮對空調(diào)統(tǒng)如過濾等的措施低不病毒或細(xì)類產(chǎn)間交叉染的性。由于核類產(chǎn)質(zhì)粒載等產(chǎn)生產(chǎn)多用原物進(jìn)且質(zhì)粒具有復(fù)制性，存因（質(zhì)粒）組引叉污染風(fēng)險(xiǎn)。因于質(zhì)多產(chǎn)品線生建議避在同（共空調(diào)統(tǒng)的房間同多種質(zhì)在種質(zhì)粒產(chǎn)結(jié)應(yīng)當(dāng)取有的方對產(chǎn)設(shè)行滅活清同考慮對能殘質(zhì)粒的產(chǎn)區(qū)域進(jìn)滅（如熏蒸清潔于質(zhì)粒穩(wěn)定建議采多種合的方式行滅清潔并考開發(fā)適的采及檢法對質(zhì)的去除效果進(jìn)確認(rèn)粒生產(chǎn)的敞作盡可在生全柜離器設(shè)備保護(hù)進(jìn)行免質(zhì)粒溶膠生降不同之間交污染能時(shí)應(yīng)于風(fēng)險(xiǎn)估對系（風(fēng)管濾器等采措施增加器等，低不粒之間叉污可能性。最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品共線生產(chǎn)無菌藥按生藝可分兩采最終滅工藝最終滅品部或全序采用菌生藝的為最終產(chǎn)品種生式對于菌產(chǎn)關(guān)鍵控點(diǎn)不一般情下議最終菌產(chǎn)非最終菌產(chǎn)線。特殊情下如果采用最滅菌和無菌產(chǎn)工產(chǎn)的兩產(chǎn)品共線產(chǎn)充分考二者的無菌藝控特別是最終菌產(chǎn)品生過程當(dāng)對非終滅品的生操作設(shè)施備生產(chǎn)環(huán)境產(chǎn)質(zhì)理等帶不利應(yīng)當(dāng)行充的正式的險(xiǎn)評并取效的措施保能照非最滅菌對物料廠房設(shè)備生環(huán)境人操作等求來最終滅產(chǎn)品產(chǎn)管理降低最終滅菌品生程對廠設(shè)施備產(chǎn)環(huán)帶來微生內(nèi)素顆粒污風(fēng)險(xiǎn)續(xù)保持作人菌保證識。某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品共線生產(chǎn)為降低染和污染的險(xiǎn)房生產(chǎn)設(shè)和設(shè)當(dāng)根據(jù)生產(chǎn)藥品的特性、工藝流程及相應(yīng)潔凈度級別要求合理設(shè)計(jì)、布局和使用在符合規(guī)要前提下對于激素類細(xì)胞類高活性學(xué)藥品共線生風(fēng)險(xiǎn)需考慮可能污染和叉污險(xiǎn)共線產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)較高且風(fēng)險(xiǎn)不可控的，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備如共線產(chǎn)風(fēng)高或中但可采取特防護(hù)施并有必的驗(yàn)證數(shù)據(jù)支的上述品制劑可通段性生方式同一生設(shè)施和設(shè)備進(jìn)行評估時(shí)當(dāng)特慮以下素：生產(chǎn)性激素類避孕藥品，必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣化系統(tǒng)和設(shè)并與其藥品區(qū)嚴(yán)格開。在特殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等，某些激素類、細(xì)胞毒類、高活性化學(xué)藥品不可避免共用同一生產(chǎn)設(shè)和設(shè)產(chǎn)的當(dāng)采別防護(hù)施塵區(qū)域氣凈化系統(tǒng)可取直式接接物料難于清的生備可采一次性使用技或?qū)ｉ]設(shè)易清潔共用設(shè)清潔留符合度標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)必要驗(yàn)證證明物轉(zhuǎn)人操作等械轉(zhuǎn)程潛在污染交叉污風(fēng)險(xiǎn)有效控并取階段生產(chǎn)避免繁更品種導(dǎo)致污染叉污染風(fēng)險(xiǎn)更換品時(shí)進(jìn)行共設(shè)備確認(rèn)證設(shè)留符合度標(biāo)還應(yīng)當(dāng)用必控制措并進(jìn)驗(yàn)（廠清潔設(shè)備潔驗(yàn)空調(diào)系防止污染的證免通過人產(chǎn)生污染的施證空氣凈系統(tǒng)的交叉染風(fēng)得到有控制。對于激類產(chǎn)線生產(chǎn)行風(fēng)估時(shí)尤其當(dāng)考對共線產(chǎn)品種的預(yù)定用，如：給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射鞘膜內(nèi)射床適應(yīng)用（如年人婦兒用藥劑、否長藥等。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)基于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)，使用具有科學(xué)性和代表性的工具基于康的暴限（或其他毒理藥理學(xué)據(jù)工具制高毒藥品的類分準(zhǔn)對不同和活性藥品產(chǎn)應(yīng)當(dāng)采不同學(xué)合理控制。對于高毒高活產(chǎn)品的生產(chǎn)，需要特別關(guān)注產(chǎn)品的毒理、藥理和活性在整個(gè)房設(shè)設(shè)備選人流向產(chǎn)管采取合有效預(yù)防管理施避免毒高活品對環(huán)境的響盡可使用專設(shè)專用設(shè)一使用技或密備進(jìn)行產(chǎn)和減少其他品的影響。①應(yīng)當(dāng)先考品中是含有A反應(yīng)致突質(zhì)如，應(yīng)參照ICH7(1或其他學(xué)標(biāo)定A反應(yīng)性致突變雜質(zhì)可接受限于在期毒理驗(yàn)中有潛在育或障礙毒的抗腫瘤藥，可接度也可參考CHM(R1等科學(xué)準(zhǔn)上述兩藥品與其他藥品共線生產(chǎn)時(shí)應(yīng)當(dāng)考慮毒性雜質(zhì)帶來的風(fēng)險(xiǎn)，如不能將風(fēng)險(xiǎn)降至可接水平需要專生產(chǎn)。②對于為高活多產(chǎn)特殊下需要行共產(chǎn)的應(yīng)在生產(chǎn)過程采取的預(yù)防控制施盡可能階段產(chǎn)使用專設(shè)一次性用技密閉設(shè)進(jìn)行產(chǎn)并且在產(chǎn)后產(chǎn)品去和清場清潔清潔設(shè)備設(shè)的殘進(jìn)行取檢測留限度格后能進(jìn)行下個(gè)高活產(chǎn)品生產(chǎn)產(chǎn)品切方式清潔驗(yàn)可期性取樣測等。③不建高毒產(chǎn)品與他非高活的品共產(chǎn)殊情況下（如采用特殊工藝和設(shè)備、市場需求量小、罕見病用藥等，如經(jīng)過充分的風(fēng)評估取相應(yīng)控制并經(jīng)過要的上述品則通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，但應(yīng)采取相應(yīng)的控制措施（如使一次術(shù)、每生產(chǎn)行清潔認(rèn)。④如果于產(chǎn)原料藥制劑性未知但基學(xué)和經(jīng)分析其有可為潛高毒性極高的產(chǎn)共生產(chǎn)理建議照高高活產(chǎn)處在線生產(chǎn)設(shè)計(jì)踐中需考慮品的毒學(xué)特殊性盡能采閉系統(tǒng)專用進(jìn)行生盡避免產(chǎn)的泄和殘于產(chǎn)毒性未建免與高高活共線生也能避免非高活產(chǎn)品線生。對于高高活共線生風(fēng)險(xiǎn)估本指南出了業(yè)的案供參詳見部分。細(xì)胞治療產(chǎn)品共線生產(chǎn)細(xì)胞治療產(chǎn)品由存在活體/可復(fù)制性分子（如質(zhì)粒）復(fù)合體（如病毒等可能或者復(fù)的特細(xì)胞治產(chǎn)品品共線產(chǎn)時(shí)需要采取風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)控制來防止染和污染進(jìn)行體生物生產(chǎn)后應(yīng)行滅活清潔活和清的效當(dāng)經(jīng)過認(rèn)。細(xì)胞治療產(chǎn)品由于涉及供者材料的可變性和可能含有傳染性疾病的病原體這類的生物全性較高議使閉系統(tǒng)專用備進(jìn)生以段性生方式成階段生產(chǎn)進(jìn)行滅清操作然后行產(chǎn)換多產(chǎn)共線產(chǎn)時(shí)應(yīng)采取的預(yù)防控制施，避產(chǎn)品的污染交叉。細(xì)胞治產(chǎn)品類載體品的生產(chǎn)總策略：由于有能在的交污染以下三產(chǎn)品當(dāng)分別自獨(dú)立生產(chǎn)進(jìn)行生，并獨(dú)立的調(diào)凈統(tǒng)，包：直接用于細(xì)品生產(chǎn)基因病毒載；細(xì)胞治療產(chǎn)；其他賦予其功能的如粒R抗原抗原蛋蛋白-RA復(fù)合等。對于不同載體或材料類產(chǎn)品不建議共線生產(chǎn)，對于相同類別載體或料類如采用線生當(dāng)采取理的和控制施避產(chǎn)品之的污交叉污，例：對于病毒載多產(chǎn)品線生產(chǎn)由細(xì)胞療用屬于體（exv基因基修材料或件內(nèi)基因療用載體產(chǎn)在生產(chǎn)工藝上具有相似性，不同病毒載體產(chǎn)品的共線生產(chǎn)策略可以參考本指南4.13“生物制品線生于部病毒具傳播制的可所在病毒產(chǎn)過盡可能線獨(dú)產(chǎn)議盡能避多種病共線生產(chǎn)同生產(chǎn)間同時(shí)能生種病毒。對于體外（xio）基因基修飾料或部的質(zhì)多產(chǎn)品線生盡能獨(dú)產(chǎn)每同一區(qū)域只產(chǎn)一粒建避免同一生產(chǎn)作間生產(chǎn)多質(zhì)粒時(shí)建議粒的應(yīng)當(dāng)其他予其特定能的”的生分開。對于其他蛋核酸材等體（xv）基因基飾材料部件建的蛋產(chǎn)品和酸類分開生區(qū)域生產(chǎn)同蛋類產(chǎn)品的線生以參考指“413生物制品共生不核酸類產(chǎn)品的線生以參考指南“.13生物制品共生。對于胞治產(chǎn)品的產(chǎn)品生產(chǎn)策如下：含有傳染病體的自供者在生運(yùn)過中應(yīng)當(dāng)它不含傳染原體的者材細(xì)胞產(chǎn)相互。如果采用傳染病病原體供者或傳染病病原體情況未知的活體材料進(jìn)行生產(chǎn)當(dāng)獨(dú)立的用生域獨(dú)的空統(tǒng)采單獨(dú)生產(chǎn)設(shè)備開口區(qū)域應(yīng)保持負(fù)壓產(chǎn)品區(qū)域每只能一個(gè)批的產(chǎn)同一供除。對于不傳染原體的胞產(chǎn)生產(chǎn)在共生產(chǎn)建議同生產(chǎn)操作同時(shí)生產(chǎn)一細(xì)胞品同時(shí)在產(chǎn)后有效的施避不同病體的污染和染清場毒菌滅活等效的污染的式。采用非密閉或設(shè)備行生時(shí)同一生區(qū)域得同時(shí)產(chǎn)不同品的細(xì)品如同時(shí)同一細(xì)產(chǎn)品批次要采有效的預(yù)防措施避免混淆和差錯(cuò)，如使用標(biāo)識管理、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)管理等同一生操作不得同生產(chǎn)品種的同批胞產(chǎn)在個(gè)批次細(xì)胞產(chǎn)品的生產(chǎn)過程中需要考慮非密閉系統(tǒng)或設(shè)備有可能存在的風(fēng)險(xiǎn)例如由于泄漏導(dǎo)致的交叉污染和污染的可能性，并采取有效的預(yù)防措施如清場消毒活等有去除的方式。同一生產(chǎn)操內(nèi)有多隔離時(shí)應(yīng)當(dāng)定對其完整性查隔離器應(yīng)直操作間排風(fēng)排風(fēng)不循環(huán)還應(yīng)采取效的措施避免物料、產(chǎn)品和廢棄物的差錯(cuò)和混淆，如密封轉(zhuǎn)移、交替操作、定臵管滅消毒以單向遞等議在產(chǎn)品生結(jié)束取有效除污施如隔器可取雙氧滅菌活等方降低交叉污染可能。同一生產(chǎn)區(qū)的多個(gè)物安分布不同操作間宜采用閉統(tǒng)同行同一種不次細(xì)胞品的產(chǎn)如無法證全部生產(chǎn)過的密制則當(dāng)充行風(fēng)險(xiǎn)估取有效措施免物料品和物的差和混如密封移壓差控不跨越房間作直接作人員得交動菌與毒以單向流遞建議盡能考用一次使用術(shù)人物流單向手段來低交叉污染的能性。⑤同一生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行同一品種不同批次細(xì)胞產(chǎn)品生產(chǎn)時(shí)除細(xì)培養(yǎng)驟外應(yīng)避免一生產(chǎn)作間時(shí)進(jìn)行個(gè)相同或不同步驟的生產(chǎn)操作，在完成一個(gè)步驟生產(chǎn)操作后應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行清場還當(dāng)取有措施避物料品和廢物的和混淆如房壓差控人管控交替操臵管滅與消以及向流傳等。采用密系統(tǒng)細(xì)胞培時(shí)同一產(chǎn)操作或同養(yǎng)箱內(nèi)同時(shí)培養(yǎng)和保存不同批次產(chǎn)品，但應(yīng)當(dāng)采取有效措施避免混淆，例如標(biāo)識、定位卡隔斷用非系統(tǒng)進(jìn)細(xì)胞應(yīng)當(dāng)培養(yǎng)內(nèi)不同批產(chǎn)品物理隔（如蜂巢式養(yǎng)箱采用不生產(chǎn)作間的獨(dú)培養(yǎng)養(yǎng)箱內(nèi)當(dāng)保定的潔度且進(jìn)行消或滅避免由細(xì)胞泄漏導(dǎo)的交染還當(dāng)進(jìn)分的風(fēng)評估采取有效施以交叉污和混例如定清潔毒定更換濾器等。⑥自體細(xì)胞治療產(chǎn)品相對異體細(xì)胞治療產(chǎn)品在對于傳染病和病毒的檢查和制方可能存區(qū)別議盡可避免共線生。考慮到病毒粒修飾時(shí)候能會存交叉的風(fēng)對于需要體進(jìn)行或質(zhì)粒者基輯等修的細(xì)療產(chǎn)建盡可能避沒有過的細(xì)治療（比如細(xì)胞C細(xì)胞等共線產(chǎn)。密閉統(tǒng)或備發(fā)生外開泄漏的應(yīng)當(dāng)風(fēng)險(xiǎn)評并采取有效應(yīng)急，例如前制急預(yù)案現(xiàn)場配備消毒劑或中和劑麻醉藥品、精神藥品和藥品類易制毒化學(xué)品共線生產(chǎn)對于麻藥品神藥品藥品制毒化品的生產(chǎn)當(dāng)據(jù)產(chǎn)品全管險(xiǎn)和潛的污交叉污風(fēng)嚴(yán)按國家關(guān)管規(guī)定執(zhí)如共用設(shè)和設(shè)產(chǎn)時(shí)得對麻醉藥精藥品和藥類易化學(xué)品普通的質(zhì)量安全不利影進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)評時(shí)應(yīng)別考慮下因：產(chǎn)品特性、預(yù)定用途、不同生產(chǎn)階段的工藝要求與安全管理點(diǎn)、設(shè)設(shè)備業(yè)安全健康等。共用設(shè)備的清潔應(yīng)當(dāng)能確?？刂平徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，可采用基健康的度（如PE值）等方進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)識。含有特殊活性物質(zhì)的廢氣、廢液、廢物處理應(yīng)當(dāng)符合環(huán)境安和職業(yè)康安關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。在共線生產(chǎn)過程中，需要增加有效的預(yù)防措施，避免特殊管藥品和他藥混淆和錯(cuò)導(dǎo)污染和叉污取相應(yīng)控制施例如上鎖管理、清場管理等，采用合理有效的措施區(qū)分隔離特殊理藥品其他。在生產(chǎn)管理中，不能因?yàn)槠渌a(chǎn)品的生產(chǎn)需求而降低特殊藥生產(chǎn)管要求備設(shè)施求避免于管理求的導(dǎo)致特藥品產(chǎn)的預(yù)措施，導(dǎo)致染和污染的險(xiǎn)。青霉素類及β內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類等產(chǎn)品共線生產(chǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)中具有-內(nèi)酰胺類的藥品多為抗生素藥品，常見的有青霉素類和孢菌藥品近年來又出現(xiàn)碳青類單環(huán)－內(nèi)酰胺以及－酰酶抑制等藥。β-內(nèi)酰胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)可以誘導(dǎo)抗原決定簇的形成，導(dǎo)致人體特異性免疫球蛋白（Ig）抗體的產(chǎn)生些抗體可以在個(gè)體中誘導(dǎo)生嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。但對于許多β-內(nèi)酰胺類化合物而言，導(dǎo)致其過敏反應(yīng)的免疫理學(xué)尚未得廣泛入的研還未出確切科學(xué)結(jié)論另考患使用時(shí)青霉敏史代動學(xué)個(gè)體差因素，β內(nèi)酰類的致敏性最低往往不確也導(dǎo)致非β內(nèi)酰胺藥品共線生產(chǎn)時(shí)，其可接受的殘留水平可能為“零?；谏鲜鲭U(xiǎn)β內(nèi)酰類非β內(nèi)酰胺類原則上能共產(chǎn)因采用何種方式清潔，β-內(nèi)酰胺類藥品不可能得到清潔效果為“零”的結(jié)果。對于β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類產(chǎn)品的共線生產(chǎn)，需要嚴(yán)格按國家有關(guān)管理規(guī)定執(zhí)同時(shí)以參考結(jié)合CH7《原料的藥產(chǎn)質(zhì)量理規(guī)范指第44章節(jié)《ICH7問答部41部分關(guān)于致敏性品包括青霉類、β酰胺結(jié)類產(chǎn)共線生要求。生產(chǎn)殊性的藥品如高性藥如青類必須用專用獨(dú)立房、生設(shè)施備。生β內(nèi)酰結(jié)構(gòu)類品必用專用如立的空凈化系統(tǒng)和設(shè)并與其藥品區(qū)嚴(yán)格開。凡采用半合成工藝生產(chǎn)碳青霉烯類原料藥和采用此原料生產(chǎn)劑的必須專用設(shè)和獨(dú)空氣凈系統(tǒng)與其他藥品產(chǎn)區(qū)域嚴(yán)分開。某些始物為非發(fā)中間如7氨基頭烷（7-C）物料且采用全合成工藝所得的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品（如全合成的碳青霉烯藥品、全合成的單環(huán)－內(nèi)酰胺類藥品氨曲南等）在對其生產(chǎn)工藝雜質(zhì)檔臨（包其致等進(jìn)充分評估的礎(chǔ)上其原料藥采用料生產(chǎn)劑在計(jì)并實(shí)有效止交叉染和混淆的預(yù)策略原則上以允其他普化學(xué)品共線產(chǎn)。盡管如此，也應(yīng)當(dāng)盡量專線生產(chǎn)，如不能避免與其他非β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥共線時(shí)應(yīng)特別上市后物警作并期進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)評估作發(fā)現(xiàn)過反應(yīng)當(dāng)考慮其他藥品分單生產(chǎn)。對于－胺酶抑劑多類似青素類β內(nèi)酰胺構(gòu)類產(chǎn)為藥品質(zhì)避霉素類頭孢類產(chǎn)品間的叉致敏產(chǎn)含－酰胺酶制劑素復(fù)方劑的企業(yè)選擇料藥供商時(shí)須根據(jù)配伍考察相原料生產(chǎn)條避青霉素類品與菌素類品交染。設(shè)備清潔驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)考慮的因素清潔工藝驗(yàn)證方案的制定清潔驗(yàn)是證潔工藝將活質(zhì)清劑生內(nèi)毒等污清至可水平的件化據(jù)企業(yè)應(yīng)至少品上市行前完成清潔藝驗(yàn)作過風(fēng)評估定影響潔效性能的鍵因素制定清潔驗(yàn)證方案。關(guān)鍵因素包括清潔工藝中的關(guān)鍵控制點(diǎn)和控制參數(shù)詳細(xì)的潔規(guī)公用系實(shí)際數(shù)值樣點(diǎn)樣方法清潔藝運(yùn)行次等?？赏ㄟ^驗(yàn)設(shè)估清潔數(shù)對工藝的響程定清潔藝中的關(guān)鍵控制點(diǎn)、控制參數(shù)、監(jiān)測參數(shù)，并應(yīng)當(dāng)根據(jù)殘留物取樣回收率檢測數(shù)綜合清潔效清證方案當(dāng)詳具有可作性避免因操偏差的潛在染和污染還應(yīng)考慮備使用至清潔前的間時(shí)間設(shè)備清后的時(shí)限潔步清洗時(shí)溶溫度清劑的效果及留控清潔證方需要考清潔藝中的自化水使用自化清藝時(shí)當(dāng)核用系統(tǒng)設(shè)備運(yùn)行程序確認(rèn)系統(tǒng)和備處制參數(shù)圍內(nèi)。當(dāng)采用差條行清潔證要估和說選擇條件產(chǎn)的理由和據(jù)條件產(chǎn)的選準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)慮產(chǎn)溶解度清潔易度毒和活等多產(chǎn)品階段線生產(chǎn)應(yīng)慮每個(gè)品階段生產(chǎn)結(jié)后清易程度影階性生產(chǎn)最長和最大次數(shù)量待清限等潔驗(yàn)證評價(jià)戰(zhàn)依據(jù)。引入新品時(shí)評估現(xiàn)清潔的適用也估引入產(chǎn)對現(xiàn)有潔驗(yàn)影響原有方法滿新產(chǎn)要求需要設(shè)計(jì)一新的方法。清潔驗(yàn)證的實(shí)施及清潔程序的確認(rèn)清潔工驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)進(jìn)的典動包括不限下方檢目標(biāo)成和清分析方的確驗(yàn)證情人訓(xùn)預(yù)定清證可接標(biāo)準(zhǔn)行清潔案人員操規(guī)范記錄偏及變況形并批終驗(yàn)證告驗(yàn)證證該清序可以合清證可接標(biāo)準(zhǔn)。持有人應(yīng)當(dāng)對新產(chǎn)品的清潔方法的重現(xiàn)性和殘留檢測限度進(jìn)行評估確保清方法留檢測度分法得到整準(zhǔn)移潔方的重現(xiàn)性確可在車間進(jìn)可隨品試生批在商業(yè)化間生產(chǎn)線進(jìn)行。清潔可接受限度活性物質(zhì)殘留限度標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)基于產(chǎn)品毒理試驗(yàn)數(shù)據(jù)或毒理學(xué)文獻(xiàn)資料結(jié)合際生況建立并在生命周內(nèi)進(jìn)期評估評估程應(yīng)遵循B毒學(xué)研究據(jù)等定策略記錄估過程含但不限于物質(zhì)毒理危害的識別、閾劑量的獲取、PE計(jì)算過程校正因子的選擇于識害的參文獻(xiàn)始試驗(yàn)據(jù)等對于傳方100最低日治劑量pm方法等定的度說于健的暴露限（B的可接受（如PE值在評清潔留數(shù)據(jù)更有科學(xué)和優(yōu)可以對性物清潔劑降解性的活物質(zhì)蛋白質(zhì)碎、其料建立留限準(zhǔn)。對于大數(shù)化，傳統(tǒng)度值于PE值是相對格的，對于某抗生細(xì)胞類抗藥物或活性傳統(tǒng)度值能會超過PE值，果采用統(tǒng)方定的限，對長期暴可能不到充保護(hù)提供理說明為高危的藥供充分保護(hù)。對于現(xiàn)有產(chǎn)品，生產(chǎn)企業(yè)從傳統(tǒng)的方法轉(zhuǎn)為基于健康的暴露限度（B或其他理學(xué)數(shù)評估當(dāng)PE值高于歷限值時(shí)可選擇繼續(xù)采歷史值也可以綜合將歷史用的限值設(shè)為警戒限超清潔警戒限結(jié)果予以調(diào)并當(dāng)情況采取正措施，以使清潔工藝性能處于清潔限度警戒限內(nèi)，保證足夠的清潔水平重復(fù)多次超出清潔限度警戒限是不可接受的，說明這種清潔工藝不可靠如果PE方法計(jì)出的限低于殘留限應(yīng)使用基于PE的新殘留度，估對已立的驗(yàn)證和潔工影響。目視檢是很的清潔受標(biāo)執(zhí)行清程序至少應(yīng)保證目視清但目視檢不能清潔驗(yàn)的單接受標(biāo)使用執(zhí)行目檢查需要確檢查的視力環(huán)境等影響視檢結(jié)果的因同議考慮用內(nèi)相機(jī)攝像技術(shù)手增加目視檢查可靠。藥品生產(chǎn)階段的共線生產(chǎn)策略藥品生產(chǎn)階段應(yīng)當(dāng)針對共線生產(chǎn)產(chǎn)品間的污染和交叉污染途徑制定可行的制措不定期控制的執(zhí)行況進(jìn)查以保持有效地執(zhí)控制施在藥品產(chǎn)中污染和叉污途徑主包括下幾個(gè)面：殘留（etton）指更換產(chǎn)品時(shí)直接接觸產(chǎn)品的部分設(shè)備內(nèi)表面未能清潔至殘留限度以下通過用設(shè)將一種品殘入到接生產(chǎn)品中引的污染和交叉染如品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)時(shí)共用混合產(chǎn)品A生產(chǎn)結(jié)后混合內(nèi)表品A的清潔達(dá)要求的潔限下來生產(chǎn)品B使用該合機(jī)致混合內(nèi)表留的產(chǎn)品A混入品B造成交叉污染。機(jī)械移（echiclrasfe）指更換品時(shí)接接觸品的施設(shè)備外面未潔至目合格，將產(chǎn)品通過作人員衣服/手套等與設(shè)備外表面接觸帶入到另一產(chǎn)品中引起污染叉污染如產(chǎn)品A和產(chǎn)品B生產(chǎn)用某混機(jī)，品A生產(chǎn)結(jié)束后合機(jī)外面產(chǎn)品A的清潔完全下來生產(chǎn)品時(shí)操作員手觸殘留混合表面的產(chǎn)品，致產(chǎn)品A混入產(chǎn)品B造成交污。空氣播（rbrneasfe）指產(chǎn)品或物料以粒子或氣溶膠的形式通過氣流組織沉降到另一個(gè)產(chǎn)品?；煜▁u）指生產(chǎn)程中料品等混多為系設(shè)計(jì)和人為誤或標(biāo)簽誤導(dǎo)料或產(chǎn)的混而導(dǎo)致染和污染。交叉污染途徑的影響因素及控制策略在生產(chǎn)應(yīng)當(dāng)以上途進(jìn)行學(xué)合理的險(xiǎn)因析和采有效的風(fēng)控制由于混通常自MP的失效人員的級失（如未遵循或系薄弱如物料識錯(cuò)引起的技術(shù)量的失和失加強(qiáng)生質(zhì)量設(shè)計(jì)的學(xué)性合性高崗操作人員訓(xùn)效執(zhí)行力措施免混淆重要段因此在指南不再對淆的因素及制策行討論。殘留殘留是叉污主要途留物括清潔的設(shè)表面殘的物料產(chǎn)品降產(chǎn)物清劑等殘留物依靠進(jìn)行去除科學(xué)制定殘留度標(biāo)使用在監(jiān)測關(guān)鍵備部用和使一次使用技術(shù)均可降低殘的污險(xiǎn)于清驗(yàn)證果建立清潔工藝應(yīng)效降留物產(chǎn)的交染患者供最程度的全保清潔驗(yàn)相關(guān)可參照42設(shè)備清驗(yàn)證應(yīng)考慮素。殘留的影響因素與清潔工藝驗(yàn)證的科學(xué)性和清潔工藝的有效執(zhí)行相關(guān)在潔工中應(yīng)當(dāng)全考慮難以清物質(zhì)潔方法這些物質(zhì)可能潮濕形粘稠的體可因干燥在表形致密的塊。表5.1共用設(shè)備模塊的控制措施共用設(shè)備模塊的控措施（）設(shè)備設(shè)計(jì)設(shè)備設(shè)應(yīng)于潔清潔如視查觀檢拭取樣）輔助設(shè)備和材料在不同功能間和不同區(qū)域之間的移動應(yīng)當(dāng)?shù)玫匠浞种圃诰€潔離清系的設(shè)應(yīng)適用設(shè)備管設(shè)需慮度設(shè)和空計(jì)便生產(chǎn)過程中管中液排，并驗(yàn)階予確認(rèn)（）設(shè)備使用對于放或口作設(shè)備要裝塵或采適的防護(hù)措，低塵散難清的件取用一次使用（）設(shè)備清潔充分估備難清的部，提支數(shù)據(jù)對已在產(chǎn)動使但法該域除設(shè)備行分保護(hù)當(dāng)使前新清潔對于與工藝或產(chǎn)品相關(guān)的污染物（即灰塵、粉末、微粒等，應(yīng)當(dāng)采適潔備清潔序行理已受染待潔設(shè)移至共潔域前需要其行必要預(yù)潔保，免對境其設(shè)的染（）設(shè)備狀態(tài)設(shè)備當(dāng)晰明、易讀專用件清的識并行當(dāng)控制設(shè)備用當(dāng)行理如續(xù)用設(shè)備臵間和清后備臵間等（）設(shè)備維護(hù)對設(shè)進(jìn)預(yù)性護(hù)規(guī)范備護(hù)過控和?。ɡ▊鋫€(gè)護(hù)設(shè)備衣物、工具更零可帶來叉染作為對管泄進(jìn)行預(yù)性如道備氣性測或查生產(chǎn)藝線使用在檢或查閥門定點(diǎn)設(shè)連接快口的檢及固避道泄漏機(jī)械轉(zhuǎn)移機(jī)械轉(zhuǎn)移包括物料從受污染的非產(chǎn)品接觸表面轉(zhuǎn)移到產(chǎn)品中的所有可能的徑藥品MP通常為制產(chǎn)過程污染叉污染供管措施要對過程每工藝進(jìn)行全評估確保識和評所有潛在險(xiǎn)加強(qiáng)對污染設(shè)備管理制轉(zhuǎn)產(chǎn)品徹底清場不同同時(shí)生時(shí)員操作物料物料存等程也應(yīng)強(qiáng)管。表5.2機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)控制措施影響因素機(jī)械轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)控措施（）人員方面人員入離生區(qū)的更退過應(yīng)盡能避交污染，于活藥生區(qū)域更、更考分開臵潔凈需防交污如塵較的能人員出功能間當(dāng)行凈表處料出功間當(dāng)進(jìn)外裝表面拭理不產(chǎn)同時(shí)不功間產(chǎn)當(dāng)立人員進(jìn)出同能的理度，低員來粉機(jī)械移選擇滑易生電質(zhì)的凈和套對于重復(fù)使用的個(gè)人防護(hù)設(shè)備如護(hù)目鏡需要建立清潔及再次使用的管制，免成污染源（）設(shè)施設(shè)備方面盡可減多產(chǎn)物工藝人交和區(qū)域科管理物流產(chǎn)工流走向盡能低多同時(shí)用用區(qū)域共手清區(qū)時(shí)時(shí)在自同序和能的待清潔已潔設(shè)備對重區(qū)或能人進(jìn)出閘管料使用閘傳遞窗管理在設(shè)或器開產(chǎn)域功間，潔備容器外面或增設(shè)防措施（）文件方面操作當(dāng)體包具體作驟關(guān)步操作求達(dá)到的標(biāo)與識的害對應(yīng)并有操性保員能效執(zhí)行盡能用子在潔區(qū)非凈間行通和遞數(shù)據(jù)應(yīng)當(dāng)潛的計(jì)性護(hù)事進(jìn)前性險(xiǎn)估測能出現(xiàn)的題提采預(yù)措施（）物料方面使用后的潔凈服、一次物品（如口罩、手套和濾器、剩物料生過產(chǎn)的棄物得合的臵避免料多轉(zhuǎn)，復(fù)的料卸可導(dǎo)物料漏防止清設(shè)零件者生過中用具來的品移（）生產(chǎn)品種轉(zhuǎn)面在生品轉(zhuǎn)時(shí)應(yīng)對更生品的序行規(guī)和錄，同時(shí)析評更品時(shí)需換零如片機(jī)頭的拆卸、潔運(yùn)和儲序的理性空氣傳播空氣傳是指或物料生的（溶膠空氣細(xì)小固液體顆的懸移動其他區(qū)域在該沉積在一個(gè)的產(chǎn)品導(dǎo)品的交污染學(xué)污染會像物污染樣有在的增長相比和殘留空氣導(dǎo)致產(chǎn)超過PE水平的重交污染的能性，但可增加物被機(jī)轉(zhuǎn)移險(xiǎn)。影響空中的膠生成后續(xù)范圍的素與物特工類藝環(huán)操作流等有如多品共線時(shí)開設(shè)備閉系統(tǒng)空氣產(chǎn)生交污染性更大。減少空傳播的手段括但于以下面：表5.3空氣傳播的風(fēng)險(xiǎn)控制措施影響因素空氣傳播的風(fēng)險(xiǎn)控措施（）設(shè)施設(shè)備方面盡可使密工系統(tǒng)氣流型設(shè)應(yīng)考排空輸統(tǒng)開操作氣的影響情況廠房計(jì)應(yīng)考供故障其任非期如空失或壓逆）況系的可程度應(yīng)當(dāng)適的序檢控制統(tǒng)故特是產(chǎn)高性品的車間防止品漏入花或墻設(shè)備隙間建筑的洞或縫內(nèi)如洞技間或氣間（）空調(diào)系統(tǒng)方面使用壓負(fù)緩間少粉在同能之的轉(zhuǎn)移合理計(jì)凈分及應(yīng)的調(diào)統(tǒng)壓梯和氣流應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)呐棚L(fēng)或封閉措施來控制粉塵和氣溶膠在源頭或風(fēng)管中的散對空系的風(fēng)排管路行理計(jì)選適規(guī)的濾器以保除氣的染物暴露序產(chǎn)應(yīng)盡遠(yuǎn)離間風(fēng)、風(fēng)和排口加強(qiáng)調(diào)統(tǒng)風(fēng)回管路濾管定的過器換周期定監(jiān)重位過濾兩壓差防止調(diào)統(tǒng)公系維護(hù)維過中致品的留積聚多個(gè)聚多個(gè)間區(qū)共空系統(tǒng)產(chǎn)同種針對個(gè)品特定害行估確提供夠保護(hù)已有控制措施的執(zhí)行評估應(yīng)當(dāng)定對共產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)估進(jìn)顧確保定的制措施適用可取多式對已的控施和清工藝情況進(jìn)評估如可采集潔過產(chǎn)生的據(jù)評估IP設(shè)備是超出潔工藝制的圍如用可數(shù)據(jù)較的人潔或設(shè)清潔時(shí)可不通車間生產(chǎn)員的下定期樣抽清潔效等方估清潔藝執(zhí)行情況。應(yīng)當(dāng)持考察工藝的行情清潔工穩(wěn)定重現(xiàn)性及時(shí)發(fā)現(xiàn)清過程常情必時(shí)進(jìn)偏差調(diào)和糾持續(xù)改清潔工藝確清潔和清潔力能免共線產(chǎn)產(chǎn)交叉污清工藝的持續(xù)確認(rèn)可包含但不限于以下方面：周期性回顧或再驗(yàn)證清潔工藝確定需加的點(diǎn)和檢項(xiàng)目顧和清工藝的偏差變更確定并記清潔驗(yàn)證狀等。上市后共線策略發(fā)生變化后的考量《藥品理法七十七規(guī)定，藥品上市可持應(yīng)當(dāng)制藥品上市風(fēng)險(xiǎn)計(jì)劃動開品上市研究一步確藥品全性、效性量可控，加已上市品的管理。在持有人制度同種不受托企的共產(chǎn)管理況可藥品安性和質(zhì)量可控產(chǎn)生因持有新受托生企業(yè)或當(dāng)受生產(chǎn)企業(yè)新增線生種時(shí)持有和受生產(chǎn)企要及估或更產(chǎn)品共線策略對可現(xiàn)的新染和污染風(fēng)做好預(yù)案視新不良反應(yīng)共線污染和叉污關(guān)聯(lián)以于后的根本因調(diào)同時(shí)有人強(qiáng)藥品市后戶投訴理深入調(diào)所有客戶投對投訴進(jìn)歸納對其可能線生產(chǎn)關(guān)聯(lián)投訴進(jìn)總分定期將能與生產(chǎn)相的不應(yīng)和客投訴調(diào)查結(jié)果反饋托生產(chǎn)業(yè)同時(shí)托生產(chǎn)業(yè)在共線生產(chǎn)品也要通產(chǎn)品人，以于共產(chǎn)策略持續(xù)。持有人受托企業(yè)應(yīng)密切技術(shù)進(jìn)和更法規(guī)要及時(shí)審核回顧生產(chǎn)策并地識別的風(fēng)制定宜的險(xiǎn)控制措降線生產(chǎn)險(xiǎn)染和交污染受控狀充護(hù)患者操作的健康全。術(shù)語危害本指南危害險(xiǎn)管理傷害重性了確接受風(fēng)首先需要估和化合物本指中危害描了化產(chǎn)生不影響固有特例患者有能接的化合中發(fā)另一個(gè)合物染，這化合常包括：活性物成（P）輔料溶劑中間品需要慮的他化合包括、副產(chǎn)和降物。基于健康暴限度（elh-asdxoureiits,）BL應(yīng)該計(jì)算為每日可接受暴露量（E）或每日允許暴露量（PE。這些值之間能夠有效比較，并且代表著對任何給藥途徑下終攝入低等于量時(shí)不能導(dǎo)良反應(yīng)日暴的估測。每日允暴露（erittdalyxpure,P）指藥物或產(chǎn)品每日可接受的最大攝入量，PE是由大多數(shù)相關(guān)動研究中未觀作用水（或觀察作用低水（）得出的計(jì)算如下，體的方法和估方照ICH?！馏w重節(jié)=1×F×F×F×F5以上公僅為PE的計(jì)算式之還可以用以算公式：o×BW=1×××也可按行業(yè)指南的算方行計(jì)算。每日可受暴量（ccptleayxpsre,）是在對康不副作用前提者在終時(shí)長天可以露于該物的濃度，可使用計(jì)算公：PoDWE=cptableDilyEposure(/da)每日可接受暴露量（/天）PDEPrittedDilyEposure(/d)每日允許暴露量（/天）PODPoitOfDprture起始點(diǎn)BWIstheihtofnraedult(..50grEMAuidlin)平均成人體重（例如EM指南中50）UFcCopositeUnrtaintyFtor:obintionofatorshichrletstheinter-ndiiulriabilit,interpiesdirns,sub-hrni-to-honictrapolatio,OE-to-NELextrapolaton,dtabseopletns.NELNoObsrdEftvl(//da)組分不確定因子反映單個(gè)變量之間同品種差異、亞急性折算為急性外推、OE折算為NE外推、數(shù)據(jù)完整性等補(bǔ)償因素的綜合系數(shù)。NEL未觀察到作用水平（//天）MFModiingFtor:atortodrssunrtaintisnotordbytheothrtors修正因子用于表達(dá)未被其它因子覆蓋不確定因素PKPhrointicdjustnts藥動學(xué)調(diào)整F1-F5djustnttorstoountorunrtainie.RrtoICHQ3Cuidneorurthrplantion.調(diào)整因子以計(jì)入不確定度更多解釋見ICHQ3指南。職業(yè)暴限值ccuaonloreiit，)某種污物的空氣懸粒子度在該濃下幾有工人日復(fù)一的反觸該污物會造成良反通常以天八的時(shí)間權(quán)平來表示。一次性用技（nleeeclges）一次性用技稱作一性使統(tǒng)（SgleseSses,SS）或一次使用（nleseqent，是種工設(shè)備解方案，通常由合材件裝配成一個(gè)系或單作屬單次個(gè)階段制藥活動。附錄：抗腫瘤產(chǎn)品共線生產(chǎn)評估示例某企業(yè)在已通化學(xué)品生引入不的細(xì)性類高活的抗腫新產(chǎn)為了防這些毒性類高活品在共生產(chǎn)中產(chǎn)生染和污染的險(xiǎn)對共線產(chǎn)進(jìn)面的風(fēng)評估指南概節(jié)選業(yè)共線產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評工作考。危害等級判定的原則首先考藥品否含有A反應(yīng)（致突質(zhì)或是否潛在發(fā)育生殖毒性的腫瘤。對于產(chǎn)品是否為高毒高活產(chǎn)品參考《pliainofhehrsldoftxcoiclonerncocetoharaceuiclanufatungoeraos制定分分級可同時(shí)于健暴露限（B的工具基本略如下：在條件許情況下先選用基于康的限（B）（如E或P的法來進(jìn)品共線產(chǎn)的評估在判斷是否是高高活以及計(jì)產(chǎn)品的L時(shí)基于以下進(jìn)行：企業(yè)規(guī)如性和活數(shù)據(jù)無法到藥的PE值這種情況進(jìn)行生產(chǎn)的險(xiǎn)評時(shí)可以慎考慮藥品的理學(xué)注閾（等來進(jìn)別藥品早開發(fā)可沒有值或L值，這時(shí)可考使用學(xué)關(guān)注值（）值。危害遞增在使用PE或E值時(shí)，以下危遞增建立標(biāo)并對產(chǎn)品行評：危害遞增基于健康的暴露限度(BEL)-DE1000/dy 100/dy 100/dy 00/dy 0/dy 0/dy圖1.1：基于健康的暴露限度危害遞增示意圖由于某些原因無法獲得藥品的基于健康的暴露限度（BL）值時(shí)其次慮選使用藥職業(yè)限（cptnlxsueiits,的方法來進(jìn)藥品共生產(chǎn)險(xiǎn)評估同時(shí)參以下示圖進(jìn)L值和BL值的換算。職業(yè)接觸限值(EL)100/3 00/3 00/3 0/3 1/3 1/31000/dy 100/dy 100/dy 00/dy 0/dy 0/dy參考基于健康的暴露限度(BL)圖1.2：基于健康的暴露限度和職業(yè)接受限值換算示意圖高毒高活產(chǎn)品生產(chǎn)示例企業(yè)對研中的抗瘤新產(chǎn)品A進(jìn)行中試產(chǎn)經(jīng)查閱毒理數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品存在發(fā)育和生殖毒性，參考文獻(xiàn)《heodofoiogialCnen(C)forevepentaladRprucvexiityoficnceropus將殘留受標(biāo)準(zhǔn)臵為1μg天綜合評估現(xiàn)有腫瘤產(chǎn)共線需采額外措施方使其性雜質(zhì)的留降可接受平潔方法以有證企決定造已停用車間該車間使用性密閉備專產(chǎn)新產(chǎn)品。企業(yè)在有產(chǎn)線和產(chǎn)設(shè)入的新產(chǎn)品B時(shí)經(jīng)計(jì)算產(chǎn)品的PE值小于于μg天或L值小于于μ/3，經(jīng)評企業(yè)將產(chǎn)按照高活產(chǎn)管理用專用施設(shè)備次性用技術(shù)或閉設(shè)行生產(chǎn)以避減少對他產(chǎn)影響。企業(yè)在有產(chǎn)線和產(chǎn)設(shè)入的新產(chǎn)品C時(shí)經(jīng)計(jì)算產(chǎn)品的PE值處于μg天μg天間的或L值處于1μ/3μ/3之間的，評估將產(chǎn)品潛在的毒高品（可的高毒高活產(chǎn)管對共線產(chǎn)應(yīng)取的防污染叉污染措施行分析評估。由于該品可潛在的毒高品共線產(chǎn)的計(jì)和實(shí)中需要考其產(chǎn)毒理學(xué)殊性可能采密閉專用備進(jìn)生產(chǎn)盡能避品的泄和殘但是由廠房設(shè)備條件限制不能取上式為免高活產(chǎn)品該產(chǎn)來潛在響評估該產(chǎn)品不與高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)，需要與非高毒高活產(chǎn)品共線生產(chǎn)考慮到潛在高活特為對非高高活造成污決采取階段生產(chǎn)閉設(shè)備清潔使用用設(shè)不易清部件用（如軟管、墊片等、生產(chǎn)后進(jìn)行清潔確認(rèn)等有效的預(yù)防和控制措施進(jìn)共生。參考法規(guī)、指南和文獻(xiàn)國家藥品監(jiān)督管理局.《中華人民共和國藥品管理法》[E/O].20190827)[20220808].https://wwnmpa.o.n/xxk/fwj/flxzh/20190827083801685.html國家藥品監(jiān)督管理.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂（衛(wèi)生部令第79號[E/O].20101-17)[20220808].https://ww.nmpa.o.n/xxk/fwj/bmzh/201017120001434.html國家藥典委員會.華人民共和國藥典[M]北京：中國醫(yī)藥科技出版社,2020.[4]國家藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于加強(qiáng)碳青霉烯類等藥品生產(chǎn)管理的通知（國食藥監(jiān)安[2007]108號[E/O].20070305)[20220808].https://ww.nmpa.o.n/xxk/fwj/zwj/zwjp/20070305010101702.html[5]國家藥品監(jiān)督管理.醫(yī)療用毒性藥品管理辦法（國務(wù)院令第23號）[E/O].1981227)[20220808].https://ww.nmpa.o.n/xxk/fwj/flxzh/19881227010101905.html[6]ntentionl 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