慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異常(最新)

CKD-MBD概念以往用語：“腎性骨病”和“腎性骨營養(yǎng)不良”，未能很好地包含鈣、磷代謝紊亂的內(nèi)容。2005年K/DIGO提出統(tǒng)一用語為“慢性腎臟病的礦物質(zhì)和骨代謝異?！保–hronicKidneyDisease-MineralandBoneDisorder，CKD-MBD）。當(dāng)前1頁，總共42頁。病因和發(fā)病機(jī)制維生素D代謝異常繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)鋁中毒其他：透析方式，透析液，透析膜，透析相關(guān)性淀粉樣變，糖皮質(zhì)激素，性激素等。當(dāng)前2頁，總共42頁。腎臟是合成維生素D活性代謝產(chǎn)物1,25-(OH)2D3的主要器官。維生素D的重要作用在于維持正常的鈣磷乘積，保障骨礦化。慢性腎衰時(shí)體內(nèi)1,25-(OH)2D3水平降低，其血漿水平與腎小球?yàn)V過率存在直接關(guān)聯(lián)。慢性腎衰患者存在1,25-(OH)2D3抵抗，生理劑量的1,25-(OH)2D3不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的骨軟化，需超劑量的1,25-(OH)2D3才能改善臨床癥狀和生化指標(biāo)。當(dāng)前3頁，總共42頁。MartinezI,SarachoR,etal.NDT1996,11Suppl3:22-28CKD病程與活性維生素D的關(guān)系當(dāng)前4頁，總共42頁。病因和發(fā)病機(jī)制維生素D代謝異常繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)鋁中毒其他：當(dāng)前5頁，總共42頁。慢性腎功能不全早期即出現(xiàn)PTH升高，升高幅度與腎損害程度一致1,25-(OH)2D3缺乏及血磷濃度升高導(dǎo)致血鈣水平降低是刺激PTH分泌的重要因素甲狀旁腺細(xì)胞的鈣調(diào)定點(diǎn)上移是慢性腎衰患者PTH分泌增加的另一因素當(dāng)前6頁，總共42頁。PTH通過骨細(xì)胞上的受體提高破骨細(xì)胞的數(shù)量和活性，促進(jìn)骨吸收，并通過激活骨膜內(nèi)原始細(xì)胞，加速細(xì)胞分解使成骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增加，促進(jìn)纖維組織形成促進(jìn)骨質(zhì)中鈣溶解，增加腸道及遠(yuǎn)端腎小管對鈣的重吸收，同時(shí)促進(jìn)尿磷排泄，使血鈣濃度升高，血磷濃度降低當(dāng)前7頁，總共42頁。病因和發(fā)病機(jī)制維生素D代謝異常繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)鋁中毒其他：當(dāng)前8頁，總共42頁。CKD-MBD表現(xiàn)是全身性疾病，常具有下列一個(gè)或一個(gè)以上：1.鈣、磷、甲狀旁腺激素（PTH）或維生素D代謝異常，繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(SHPT)；2.腎性骨營養(yǎng)不良(ROD)：骨轉(zhuǎn)化、礦化、骨容量、骨骼線性生長或骨強(qiáng)度的異常；3.血管或其他軟組織鈣化。當(dāng)前9頁，總共42頁。SHPTPTHPTH加重Ca.P代謝異常皮膚搔癢貧血神經(jīng)系統(tǒng)異常心、血管病變骨吸收增加，陷窩形成纖維組織增生新骨形成也增加骨痛，骨骼畸形全身多臟器損害轉(zhuǎn)移性鈣化繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥SecondaryHyperparathiyroidism

(SHPT)當(dāng)前10頁，總共42頁。

糖尿病、甲旁減、鈣、鈣三醇、鋁腎性骨營養(yǎng)不良磷、甲狀旁腺功能亢進(jìn)低轉(zhuǎn)運(yùn)骨病高轉(zhuǎn)運(yùn)骨病當(dāng)前11頁，總共42頁。低轉(zhuǎn)運(yùn)性骨?。褐饕攸c(diǎn)為骨形成率降低組織形態(tài)學(xué)有兩種表現(xiàn)：骨軟化或骨再生不良。高轉(zhuǎn)運(yùn)性骨?。?/p>

組織表現(xiàn)為纖維性骨炎，即甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨??；也可表現(xiàn)為混合型骨病。當(dāng)前12頁，總共42頁。當(dāng)前13頁，總共42頁。甲狀旁腺功能亢進(jìn)性骨?。汗切纬陕矢吖堑V化率高組織學(xué)特征：骨小梁周圍出現(xiàn)大量的纖維化，伴成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞活性增加。破骨細(xì)胞數(shù)量和吸收表現(xiàn)均明顯增加，破骨細(xì)胞穿入骨小梁形成大量吸收腔隙。當(dāng)前14頁，總共42頁。并非所有的慢性腎衰竭病人(包括透析前或開始透析治療后)都出現(xiàn)繼發(fā)甲旁亢，當(dāng)GFR<60ml/min時(shí)，可能出現(xiàn)大約39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。繼發(fā)甲旁亢發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素進(jìn)入透析治療時(shí)間長女性長期高磷血癥當(dāng)前15頁，總共42頁。SHPT臨床表現(xiàn)

中輕度SHPT沒有癥狀，重度可以出現(xiàn)-退縮人綜合征或/和面部畸形骨痛、關(guān)節(jié)不適、瘙癢、骨骼畸形當(dāng)有轉(zhuǎn)移性鈣化如鈣沉積在關(guān)節(jié)周圍可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的炎癥、疼痛及僵硬體征：骨骼觸痛當(dāng)前16頁，總共42頁。SHPT實(shí)驗(yàn)室檢查血清總鈣及游離鈣通常降低或正常血清磷水平升高甲狀旁腺激素水平升高(正常值10-65pg/ml）骨特異性堿性磷酸酶水平升高骨鈣素（Osteocalcin)水平升高當(dāng)前17頁，總共42頁。甲旁亢時(shí)骨膜下骨吸收/侵蝕，主要發(fā)生于中指、鎖骨遠(yuǎn)端和脛骨近端X線表現(xiàn)當(dāng)前18頁，總共42頁。X線表現(xiàn)假性骨折即Looser帶或Mikman征是軟骨病的特征性X線表現(xiàn)，常見于骨盆和肋骨。X線能有效發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化雙能X線吸收術(shù)用于檢測頭顱局部骨密度對診斷甲旁亢相關(guān)的骨病有一定幫助。、腹部X線是檢測成人血管鈣化的簡單、廉價(jià)的方法，可見到主動脈鈣化。當(dāng)前19頁，總共42頁。異常骨改變-骨骼畸形骨軟化及繼發(fā)性甲旁亢均可致骨骼畸形。骨盆口呈“心形”，四肢關(guān)節(jié)干骺端增寬、骨性關(guān)節(jié)面呈毛刷狀改變,胸廓畸形呈雞胸狀，頜面骨呈“獅面”樣改變。當(dāng)前20頁，總共42頁。頭顱骨板樟增厚，背景“鹽和胡椒”或“蟲蛀”樣現(xiàn)象當(dāng)前21頁，總共42頁。超聲檢查繼發(fā)性甲旁亢時(shí)甲狀旁腺增殖，體積增大。高分辨超聲儀器可清晰、準(zhǔn)確地測定甲狀旁腺的大小，并且能夠?yàn)榇┐毯途植孔⑸渌幬锾峁┒ㄎ缓鸵龑?dǎo)。當(dāng)前22頁，總共42頁。骨病理腎性骨營養(yǎng)不良類型的明確與鑒別，需要行骨活檢對骨轉(zhuǎn)運(yùn)、骨礦化及骨容量等進(jìn)行檢測。雙四環(huán)素標(biāo)記骨活檢是確定骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)異常的最有價(jià)值的診斷方法，但它有創(chuàng)傷性，且不易操作，目前尚不普及。當(dāng)前23頁，總共42頁。腹透患者的治療降低血磷維持血鈣水平藥物治療－活性維生素D的應(yīng)用介入治療－甲狀旁腺組織注射酒精或1,25(OH)2D3；

甲狀旁腺切除術(shù)(次全及全切術(shù)加自體移植)始終貫穿充分透析當(dāng)前24頁，總共42頁。高血磷癥是加劇SHP進(jìn)展的重要因素，控制高血磷可以延緩、減輕SHP的過程

高血磷對機(jī)體的不良影響高血磷可刺激PTH分泌高血磷可刺激甲狀旁腺細(xì)胞增生高血磷抑制腎臟1-α羥化酶活性，拮抗1.25(OH)2D3對

PTH的抑制作用。高血磷可使Ca、P乘積增高，當(dāng)>65易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性鈣化當(dāng)前25頁，總共42頁。2)或行透析治療的患者，血磷水平不超過5.5mg/dl，鈣磷乘積應(yīng)<55mg2/dl2。

飲食控制（奶，豆，內(nèi)臟，肉，可樂）

磷的攝入：<900mg/天使用磷結(jié)合劑

磷的結(jié)合劑：碳酸鈣（含鈣40%）碳酸鑭(不含鈣)

醋酸鈣（含鈣25%）司維拉姆(不含鈣)

高鈣血癥或合并嚴(yán)重血管鈣化或其他軟組織鈣化的患者：使用不含鈣結(jié)合劑確保合適的劑量及餐中服用當(dāng)前26頁，總共42頁。

維持血鈣在正常水平的低限低血鈣血鈣<2.1mmol/L且iPTH高于靶目標(biāo)有低鈣臨床表現(xiàn)者口服鈣劑或VitD治療，元素鈣應(yīng)達(dá)到1-1.5g/天高鈣血癥減少或停用鈣劑或VitD使用低鈣PD液K/DIGO當(dāng)前27頁，總共42頁?？刂芇TH水平活性維生素D是治療SHPT的重要藥物有利于高轉(zhuǎn)運(yùn)性、高PTH型骨病的治療有利于全身其它臟器損害的好轉(zhuǎn)活性維生素D應(yīng)用不當(dāng)，會導(dǎo)致PTH過度抑制，ABD發(fā)生率（Adynamicbonedisease)血鈣、磷過高，CaXP過高，轉(zhuǎn)移性鈣化當(dāng)前28頁，總共42頁。

CKD3、4、5期的患者，血漿PTH超過目標(biāo)范圍（3期>70pg/ml,4期>110pg/ml，5期>300pg/ml）治療前糾正鈣、磷水平異常，使Ca×P<55mg2/dl2（4.52mmol2/L2）I、適應(yīng)癥活性維生素D應(yīng)用我國專家共識當(dāng)前29頁，總共42頁。II、使用方法小劑量持續(xù)療法主要適用于CKD3、4期,輕度繼發(fā)性甲旁亢患者或CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢維持治療階段

用法：0.25ug~0.5ug，每天1次，口服當(dāng)前30頁，總共42頁。大劑量間歇療法（沖擊療法）：主要適用于CKD5期，中重度繼發(fā)性甲旁亢患者也可用于小劑量持續(xù)治療無效的CKD3、4期患者根據(jù)國內(nèi)的研究數(shù)據(jù)，應(yīng)用的劑量少于國外推薦的劑量，可能與國人體格相對較小有關(guān)。最好夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時(shí)服藥，高鈣血癥發(fā)生率低而同樣能達(dá)到抑制甲狀旁腺分泌PTH的作用。當(dāng)前31頁，總共42頁。用法PTH300-600pg/ml,0.5－1.5ug,每周2－3次，口服PTH300-500pg/ml,

1－2ug，每周2次（2－4ug/w）PTH600-1000pg/ml,2－4ug，每周2－3次，口服PTH500-1000pg/ml,2－4ug，每周2次（4－8ug/w）PTH>1000pg/ml,3－7ug，每周2－3次，口服PTH>1000pg/ml,4－6ug，每周2次（8－12ug/w）當(dāng)前32頁，總共42頁。大劑量間歇療法的療效評價(jià)第1月第2月第3月目的：對比常規(guī)劑量（0.25ug/天）與兩種沖擊劑量（2ug每周2次，4ug每周2次）對繼發(fā)性甲旁亢的療效杜學(xué)海等，腎臟病與透析腎移植雜志1998，7（3），230-234杜學(xué)海,張凌等，腎臟病與透析腎移植雜志1998，7（3），230-234當(dāng)前33頁，總共42頁。III、劑量調(diào)整若iPTH降低至目標(biāo)范圍，可減少原劑量的25-50%，或隔日服用。根據(jù)iPTH水平調(diào)整劑量，最終選擇最小劑量維持PTH在目標(biāo)范圍.若iPTH水平?jīng)]有明顯下降，則增加原來劑量的25-50%。治療4－8周后iPTH仍無下降，可繼續(xù)加大劑量；小劑量持續(xù)給藥可改為大劑量間歇療法.原則上應(yīng)以最小的VitD3劑量，維持血PTH、Ca、P在合適的目標(biāo)范圍，并避免不良反應(yīng)。當(dāng)前34頁，總共42頁。IV、目標(biāo)范圍根據(jù)CKD的不同分期，要求PTH維持相應(yīng)目標(biāo)范圍，同時(shí)血Ca、P維持相應(yīng)的正常水平*血鈣應(yīng)以矯正鈣濃度為標(biāo)準(zhǔn)矯正鈣＝血清總Ca＋0.8×(4-白蛋白濃度g/dl)**CKD5期患者血Ca.P.濃度應(yīng)盡量接近目標(biāo)值的低限為佳。鈣磷乘積：Ca×P<55mg2/dL2(4.52mmol2/L2)

當(dāng)前35頁，總共42頁。V、監(jiān)測治療的初期，PTH尚未達(dá)到目標(biāo)范圍、活性維生素D劑量尚未穩(wěn)定及目標(biāo)值變化大時(shí)，監(jiān)測頻率需增加；反之可適當(dāng)延長監(jiān)測間隔時(shí)間。平均約1-3月檢測1次。當(dāng)前36頁，總共42頁。SHPT對活性維生素D低反應(yīng)？對活性維生素D有反應(yīng)，通常在用藥后的6-8周,iPTH水平下降大約30%-50%無反應(yīng)高磷血癥伴有甲狀旁腺結(jié)節(jié)增生的病人，其甲狀旁腺上維生素D受體的表達(dá)減少當(dāng)前37頁，總共42頁。抑制PTH的其它藥物活性維生素D類似物

不增加血清鈣及磷水平

鈣敏感受體激動劑

降低血清中鈣及PTH水平方便含鈣磷結(jié)合劑的應(yīng)用——西那卡塞

低鈣血癥是禁忌證當(dāng)前38頁，總共42頁。介入治療指征:甲狀旁腺注射酒精和甲狀旁腺次全切除術(shù)及甲狀旁腺全切術(shù)加自體移植經(jīng)治療仍不能控制的有嚴(yán)重癥狀的纖維性骨炎頑固的高鈣血癥、轉(zhuǎn)移性鈣化鈣化防御嚴(yán)重瘙癢，有甲旁亢證據(jù)當(dāng)前39頁，總共42頁。糾正酸中毒也是很重要的慢性代謝性酸中毒使骨中磷灰石、鈉和鉀鹽含量減少；酸中毒可導(dǎo)致骨細(xì)胞功能發(fā)生改變，例如與成骨相關(guān)的基質(zhì)基因表達(dá)被抑制，同時(shí)伴有破骨活性的增強(qiáng)；酸中毒可減少腎臟近端小管1,25-(OH)2D3的合成，進(jìn)而影響飲食中鈣的吸收；酸中毒使血中離子鈣、PTH和1,25-(OH)2D3的穩(wěn)態(tài)平衡關(guān)系發(fā)生改變，是骨溶解加劇。K/DOQI關(guān)于慢性腎臟病的骨代謝及其疾病的臨場實(shí)踐指南建議，血清CO2CP應(yīng)維持在≥22mmol/L。當(dāng)前40頁，總共42頁。ROD治療的目的１、控制血清磷的水平２、將血清鈣維持在正常水平，并減少鈣負(fù)荷３、抑制甲狀旁腺過度增生４、抑制繼發(fā)性甲旁亢５、防止或逆轉(zhuǎn)治療的并發(fā)癥防止ＶＤ引起－Ｃａ增高－Ｐ潴留早期治療，避免嚴(yán)重ＳＨＰＴ掌握合適劑量的ＶＤ避免ＰＴＨ過度抑制－ＡＢＤ當(dāng)前41