w章概論章基因和染色體

w章概論章基因和染色體第1頁/共59頁2第一章緒論一醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的概念與分科1、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的概念：研究遺傳性疾病的病因、發(fā)病機理、致病基因的組合和傳遞規(guī)律、遺傳性疾病的臨床表現(xiàn)、診斷方法和防治原則的學(xué)科。2、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的分科：人類細胞遺傳學(xué)生化遺傳學(xué)分子遺傳學(xué)疾病基因組學(xué)生物信息學(xué)表觀遺傳學(xué)優(yōu)生科學(xué)遺傳倫理學(xué)群體遺傳學(xué)免疫遺傳學(xué)藥物遺傳學(xué)腫瘤遺傳學(xué)臨床遺傳學(xué)二、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的發(fā)展史醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)的過去（略）醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)領(lǐng)域目前的研究熱點：1、遺傳工程(geneticingineering)生物技術(shù)改造遺傳物質(zhì)新的遺傳性狀例：生長激素基因→大腸桿菌疫苗酶轉(zhuǎn)基因動物（超級小白鼠轉(zhuǎn)基因豬、羊、?！?/p>

轉(zhuǎn)基因羊乳中IX轉(zhuǎn)基因器官葉綠體豬熒光樹）第2頁/共59頁32、人類基因組計劃

(humangenomeproject,HGP)

生殖細胞內(nèi)基因總和或…30億bp(basepair)序列分析２～２.５萬基因…

進展…

意義：人類基因信息庫…先知先覺產(chǎn)前基因診斷后基因組學(xué)2002/4/4我國科學(xué)家水稻基因組4.6~5.5萬基因3、PCR技術(shù)（polymerasechainreaction)(聚合酶鏈反應(yīng)）微量DNA（經(jīng)PCR技術(shù)）→大量擴增（百萬倍）應(yīng)用…4、基因診斷檢測基因突變逆向遺傳學(xué)5、基因治療用遺傳工程手段使正常基因進入患者細胞內(nèi)。6、植入前診斷（PGD)7、克隆技術(shù)第3頁/共59頁4三、醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)在醫(yī)學(xué)中的地位和重要性1、幾乎所有疾病都與遺傳有關(guān)。2、內(nèi)容新，發(fā)展快。3、綜合性強，難度較大。4、實用性強，…舉例…5、教材的特點與說明。6、要求：記筆記，課后復(fù)習(xí)。第4頁/共59頁5四、遺傳病(geneticdisorders)概述（一）遺傳病的定義及特點1、定義：細胞內(nèi)遺傳物質(zhì)突變導(dǎo)致的疾病?！?、特點：1）垂直傳遞；2）有遺傳物質(zhì)突變；3）生殖細胞和受精卵的突變可遺傳，體細胞突變不遺傳；4）有家族聚集現(xiàn)象，患者親屬發(fā)病率高于一般人群體發(fā)病率；5）同卵雙生比異卵雙生同時患病機會大的多。（二）先天性疾病與遺傳病先天性疾病不都是遺傳?。ㄈ┘易逍约膊∨c散發(fā)性遺傳病

家族性疾病不都是遺傳?。ㄋ模┖筇煨约膊∨c遲發(fā)性遺傳病成年型多囊腎，30歲后；精神分裂癥，15歲后；遺傳性小腦性運動失調(diào)，40歲±；慢性進行性舞蹈病，35歲±；因此，不能認為后天性疾病都不是遺傳病。第5頁/共59頁6五、遺傳病的分類1、單基因?。╯ingle-genedisorders)（單、一對g）括：AD病、AR病、XD病、XR病、Y連鎖遺傳病、mt遺傳病。人類單基因異常：17480種（16382；979；56；63）。2、多基因?。ǘ鄠€g)(polygenicdisordersorcomplexdisease)3、染色體病(chromosomedisorders)(結(jié)構(gòu)、數(shù)目異常）4、體細胞遺傳病

DNA異常僅發(fā)生于特定體細胞，如某些腫瘤。5、mt遺傳病

mtDNA含37個g,突變致病，例：視網(wǎng)膜變性、mt腦性肌病、母系遺傳第6頁/共59頁7第二章基因和染色體基因（gene):DNA分子上的功能片段（遺傳信息表達控制性狀突變）。遺傳信息：DNA分子上堿基排列順序，控制…第一節(jié)基因的結(jié)構(gòu)與功能一、DNA的結(jié)構(gòu)與組成（復(fù)習(xí)）5′CAGTTCA3′編碼鏈3′GTCAAGT5′反編碼鏈（模板鏈），指導(dǎo)RNA合成

5′→3′（RNA合成方向）第7頁/共59頁8二、DNA存在形式（DNA序列分類）（一）1、單一序列(uniquesequence)（60-65%）：某一特定序列在一個g組內(nèi)只有一個或幾個拷貝。

例：ACCGTATTTGGCATAA少數(shù)構(gòu)成結(jié)構(gòu)g（編碼pr)（編碼序列）多數(shù)為單拷貝非編碼序列第8頁/共59頁9（二）高度(串聯(lián)）重復(fù)DNA

2-8bp（最長300bp）106-

108

約10%分布：著絲粒、端粒區(qū)、散在分布作用；與同源染色體配對有關(guān)，維持cs結(jié)構(gòu)，構(gòu)成g間隔。1.衛(wèi)星DNA（satelliteDNA)：般2-10bpDNA在CsCl密度梯度離心中，在DNA主峰旁形成衛(wèi)星峰，稱~。（圖）↗α衛(wèi)星DNA著絲粒附近170-250bp微衛(wèi)星DNA:（microsatelliteDNA)1-4個核苷酸的串聯(lián)重復(fù)序列。具多態(tài)性…例：三核苷酸重復(fù)，（CGG)n，正常人30拷貝。fraX（脆性X）患者，300-1000拷貝。2.反向重復(fù)順序兩相同互補拷貝反向排列（圖）

GGTCGACTGNNNCAGTCGACC主峰DNA

衛(wèi)星DNA

260nm

吸光率第9頁/共59頁10（三）中度（分散）重復(fù)DNA300-7000bp102-105約30%作用：在基因調(diào)控中起作用，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。1.短分散核元件（shortinterspersednuclearelement,SINE)例：人類Alufamily(Alu順序)，可被AluⅠ切割，故名。3-6%,300-500bp,Alu,隔3kb,非編碼區(qū)，轉(zhuǎn)錄調(diào)控。2.長分散核元件（longinterspersednuclearelement,LINE)5%，5000-7000bp,LINE1,

kpn序列,功能不清。第10頁/共59頁11三、基因及其結(jié)構(gòu)

定義：指導(dǎo)多肽鏈或RNA合成的DNA序列。分類…（一）斷裂基因的外顯子和內(nèi)含子：有多個外顯子（exon,E)。屬編碼順序，編碼Pr）組成，外顯子間由內(nèi)含子（intron,I.非編碼順序，不編碼Pr）隔開。亦稱斷裂基因。（圖）外顯子←→內(nèi)含子GT-AG法則E1E2E3I1I2TATA框CAAT框轉(zhuǎn)錄起點轉(zhuǎn)錄終止點AATAAA（polyA信號）GCGC5‘3‘側(cè)翼順序側(cè)翼順序-1+1第11頁/共59頁12（二）側(cè)翼順序(flankingsequence)（調(diào)控順序）位：結(jié)構(gòu)基因兩側(cè)的非編碼區(qū)1、啟動子(promoter)，與RNA聚合酶和轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合的核苷酸順序，啟動g轉(zhuǎn)錄。（1）TATA框（TATAbox）,位5‘上游，約-19-27bpTATAA/TAA/T與TFⅡ及RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合作用:識別轉(zhuǎn)錄起點，啟動基因轉(zhuǎn)錄。（2）CAAT框位5‘上游,-70~-80bp,GGGC/TCAATCA.作用:與轉(zhuǎn)錄因子CTF結(jié)合,促進轉(zhuǎn)錄。（3）GC

位CAAT兩側(cè)，GGCGGG作用：促進轉(zhuǎn)錄。第12頁/共59頁13DNA5'GCCGCCAGTTCCGCTGGCGGC3'3'

CGGCGGTCAAGGCGACCGCCG5'

轉(zhuǎn)錄2、增強子位置不定RNA5'GCCGCCAGUUCCGCUGGCGGC3'

作用：可增強基因UCC表達。UG3、終止子位3‘下游，GC由AATAAA和倒位重AU發(fā)卡結(jié)構(gòu)形成復(fù)順序組成，回文：CG舟行水上水行舟。2002。CG發(fā)卡結(jié)構(gòu)，終止轉(zhuǎn)錄。GC（圖）5‘--CCCACAAUUUU--OH3'

enhanceterminater第13頁/共59頁14

四、多基因家族和假基因1.多g家族（multigenefamily):來源相同，結(jié)構(gòu)相似，功能相關(guān)的多個基因。g簇（genecluster)：集中成簇的一組g。例：珠蛋白g家族，括：α珠蛋白基因簇、β珠蛋白基因簇α珠蛋白基因簇(圖）ζΨαα2α116p135`β珠蛋白基因簇(圖）

εGγAγΨβδβ11p155`

2.、假基因（pseudogene):不能產(chǎn)生有功能g產(chǎn)物的g。例：Ψα;Ψβ轉(zhuǎn)座子：能從基因組的一個位置轉(zhuǎn)移到其他若干位置上的一段單獨的DNA。3`3`第14頁/共59頁15第二節(jié)基因復(fù)制與表達（略，復(fù)習(xí)）一、基因復(fù)制（一）雙向復(fù)制與復(fù)制子（二）半保留復(fù)制（三）半不連續(xù)復(fù)制1.概念:復(fù)制子(replicon)能獨立復(fù)制的一段DNA2.復(fù)制過程（1）在起點處形成復(fù)制叉(replicationfolk)，（DNA復(fù)制中的Y形區(qū)段）（2）合成前導(dǎo)鏈(leadingstrand)，以3`→5`鏈為模板，按5`→3`方向合成，連續(xù)，快。雙向進行。（3）合成后隨鏈(laggingstrand)，以5`→3`鏈為模板，先合成引物，岡奇片斷(Okazakifragment)，DNA連接酶，不連續(xù)，慢。第15頁/共59頁164.各復(fù)制子的復(fù)制叉連接，2DNA，半保留。

復(fù)制起點后隨鏈前導(dǎo)鏈3`5`5`3`5`3`3`5`第16頁/共59頁17二、基因的表達(geneexpression)

轉(zhuǎn)錄

翻譯表達：DNARNAPr5′3′(編碼鏈）

3′5′（反編碼鏈即模板鏈）hnRNA(加工）mRNA（一）轉(zhuǎn)錄(transcription)1.mRNA合成：以反編碼鏈為模板，合成RNA。2.mRNA加工（1）剪接(splicing)，切去不編碼部分

GT….AG法則5GT….AG3

′CA….TC

轉(zhuǎn)錄

GU….AG(圖，參下頁）第17頁/共59頁18(RNA加工圖)E1E2E3I1I2GTAGGTAG啟動子基因GUAGGUAG轉(zhuǎn)錄hnRNA剪接mGmGAAAAA…mRNA戴帽加尾polyA第18頁/共59頁19（2）戴帽(capping)：mRNA5端加上一m7′G（圖）功能：使mRNA穩(wěn)定；利于由核到質(zhì)；利于剪接；利于核糖體識別。（3）加尾(tailing)：在mRNA的AAUAAA下游加polyA功能：促由核到質(zhì)；穩(wěn)定；利于核糖體識別。3.RNA編輯（RNAediting)mGmGAAAAA…mRNA戴帽加尾polyA第19頁/共59頁20（二）翻譯(translation)（略）1.遺傳密碼

2.tRNA解讀遺傳密碼3.蛋白質(zhì)合成步驟第20頁/共59頁21三、基因表達的調(diào)控（附加，略)1.基因轉(zhuǎn)錄成RNA的速率2.RNA的加工3.mRNA從細胞核轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)4.mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的速率5.mRNA的降解速率6.蛋白質(zhì)翻譯后修飾7.蛋白質(zhì)降解速率8.基因表達初始轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)節(jié)（1）組蛋白乙?；虳NA甲基化調(diào)節(jié)無活性染色質(zhì)（g)：密度高，S晚期復(fù)制，與組蛋白緊密，DNA甲基化程度高有活性染色質(zhì)（g)：松散，S早期復(fù)制，與組蛋白結(jié)合弱，DNA甲基化少，組蛋白乙?；?。（2）順式作用元件與反式作用因子順式作用元件：啟動子等，例TATA框、CAAT框（DNA)反式作用因子:轉(zhuǎn)錄因子，例TFⅡD、TFⅡE（蛋白質(zhì)）Transcriptionfactor順式作用元件﹢反式作用因子→調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄第21頁/共59頁22第三節(jié)染色質(zhì)與染色體一、染色體的形成與染色質(zhì)螺旋化（一）染色質(zhì)的化學(xué)組成（復(fù)習(xí)）（二）染色體的組裝染色質(zhì)與染色體是：同物異態(tài)染色質(zhì)：間期絲狀顆粒狀染色體：分裂期棒狀1974，R.Dkornberg“繩珠模型”念珠DNA（參圖）第22頁/共59頁231.核

(1)核心顆粒：組Pr8聚體扁圓H2AH2BH3H4各2

小核心DNA，繞8聚體外1.75圈140bp

體

(2)連接部DNA：60bp（basepair)

(3)H1組Pr基本單位（一級結(jié)構(gòu)）2.螺線管每6個核小體繞一圈3.超螺線管4.染色體

染色質(zhì)（4級結(jié)構(gòu)）（四級結(jié)構(gòu)模型參圖）袢環(huán)結(jié)構(gòu)模型（參圖）DNA→CS壓縮：8000~10000倍18袢環(huán)→微帶→CS(nucleosome)第23頁/共59頁24第24頁/共59頁25第25頁/共59頁26第26頁/共59頁27袢環(huán)模型圖非組蛋白支架染色質(zhì)纖維（螺線管）袢環(huán)18袢環(huán)→微帶→CS第27頁/共59頁28二、常染色質(zhì)與異染色質(zhì)（復(fù)習(xí)）1.常染色質(zhì)2.異染色質(zhì)第28頁/共59頁29三、性染色質(zhì)（sexchromatin)

（一）X染色質(zhì)1949barr等Barr小體（X小體,X染色質(zhì))Lyon假說1961MaryLyon1）女性X,有轉(zhuǎn)錄活性

X，無轉(zhuǎn)錄活性，異固縮（遲復(fù)制）[劑量補償：男女X連鎖基因產(chǎn)物相等。]異固縮XCS并非完全失活45,X47,XXX表型不一2）X染色質(zhì)可以是父源的亦可是母源。3）人胚16天出現(xiàn)異固縮第29頁/共59頁30細胞內(nèi)無論有幾條XCS，只有1條有活性，其余異固縮。XCS數(shù)=X染色質(zhì)數(shù)+1[新Lyon假說有補充：(略）1）哺乳動物XCS有1小段不失活2）哺乳動物XCS上有一些基因是重復(fù)序列X染色質(zhì)用于性畸形、性別初查。材料：口腔粘膜、絨毛、羊水細胞]XCS數(shù)？第30頁/共59頁31（二）Y染色質(zhì)（Y小體，Ybody)1970pearson鹽酸喹口丫因男性間期細胞核中，強熒光小體，YCS長臂遠端。應(yīng)用：性別、性畸形初步診斷第31頁/共59頁32第四節(jié)有絲分裂（mitosis)復(fù)習(xí)強調(diào)重點（一）細胞周期（cellcycle)：細胞從前一次分裂結(jié)束開始到下一次分裂結(jié)束為止的一段時間→→→細胞周期間期：G1期S期G2期分裂期（mitosis，M期）前中后末（二）間期的特點（interphase)第32頁/共59頁331.G1期（gap1):（1）.生長期，合成3種RNA、核糖體、Pr等，細胞體積大。（2）.合成與DNA復(fù)制有關(guān)的酶

R點R點限制點（restrictionpoint)(R點)

2.S期（DNAsynthesis)由S期激活因子啟動合成DNA（46→92）、組Pr、RNA聚合酶化療G1期第33頁/共59頁343.G2期（gap2)合成：RNA、Pr、微管Pr、Pr激酶，G2晚期，合成有絲分裂因子。（三）M期的特點(mitoticphase)1.前期（prophase)核：核大，染色質(zhì)→CS，核仁、核膜消失。細胞質(zhì)：中心粒分開，形成紡錘體。（圖）2.中期（metaphase)CS排列于赤道板上中期CS各部名稱（后述）第34頁/共59頁35第35頁/共59頁36第36頁/共59頁373.后期(anaphase)CS分成兩組向兩極移動秋水仙素可抑制微管形成4.末期(telophase)CS→染色質(zhì)，核仁、核膜重現(xiàn)，紡錘絲消失，中部膜凹陷，2子細胞。第37頁/共59頁第五節(jié)生殖細胞的發(fā)生與減數(shù)分裂一、生殖細胞的發(fā)生1.精子的發(fā)生增殖期青春期曲精細管上皮精原細胞（2n)恢復(fù)有絲分裂生長期精原細胞增大分化成初級精母細胞（2n)成熟期初級精母細胞第一次減數(shù)分裂2次級精母細胞（n）2次級精母細胞第二次減數(shù)分裂4精細胞（n）變形期精細胞成熟精子第38頁/共59頁2.卵子的發(fā)生增殖期

胚胎發(fā)育早期卵巢中生發(fā)上皮卵原細胞（2n)進行有絲分裂生長期

胚胎發(fā)育6個月卵原細胞增大成初級卵母細胞（2n)第39頁/共59頁成熟期初級卵母細胞第一次減數(shù)分裂1次級卵母細胞（n）400個停于雙線期，性成熟后，排卵+1第一極體（n）1次級卵母細胞第二次減數(shù)分裂1卵細胞（n）停于中期Ⅱ+1第二極體（n）1第一極體受精后第二次減數(shù)分裂2第二極體（n）3.受精作用(fertilization)

第40頁/共59頁第41頁/共59頁42二、減數(shù)分裂（meiosis)概述：1﹢1＝1無性生殖有性生殖減數(shù)分裂特殊有絲分裂CS減半

減數(shù)分裂例：2n＝46←→n＝23

受精第1次分裂

前期Ⅰ

1細線期：CS細長，同源CS（形態(tài)大小相同，一條來自父，另條來自母的一對CS)靠攏。第42頁/共59頁432.偶線期：(1)同源CS配對，（聯(lián)會）(synapsis)（2）二價體(bivalent)（3）聯(lián)會復(fù)合體(圖→）（是交換和交叉的必要條件）3.粗線期：（1）粗短（2）每一CS可見2單體

(3)4分體（4）非姐妹染色單體間發(fā)生片斷的交換（互換）non-sisterchromatid第43頁/共59頁44第44頁/共59頁454.雙線期（1）聯(lián)會復(fù)合體解體（2）CS繼續(xù)變粗、互斥（3)交叉的端化5.終變期（1）CS更粗（2）核仁、核膜消失。中期Ⅰ紡錘絲與著絲點連，4分體排列于赤道板上。后期Ⅰ各二分體分別移向兩極（同源染色體分開，非同源染色體隨機組合。223

）末期Ⅰ2分體至兩極，變細，核仁、核膜重現(xiàn)，2子核、2子細胞。第45頁/共59頁46第二次分裂前期Ⅱ：核仁、核膜消失，CS螺旋化中期Ⅱ：2分體排于赤道板后期Ⅱ：單分體移向兩極末期Ⅱ：單分體至兩極，松展，核仁、核膜重現(xiàn)，2子細胞。1個原始生殖細胞→4性細胞CS減半：46→23總結(jié)一、減數(shù)分裂的特點1.DNA復(fù)制一次，細胞分裂2次。2.同源CS配對并在后期Ⅰ分開，非同源CS間自由組合，223第46頁/共59頁47第47頁/共59頁483.非姐妹染色單體間進行片斷的交換4.一個母細胞形成4個子細胞，CS數(shù)減半二、減數(shù)分裂的意義（略）三、CS的功能1.經(jīng)有絲分裂保證了體細胞含有完整的基因組（CS組）。2.經(jīng)減數(shù)分裂，保證了一半的遺傳物質(zhì)從親代到子代傳遞。第48頁/共59頁49第六節(jié)基因突變一、基因突變的概念1.突變（mutation):遺傳物質(zhì)的改變。突變?nèi)旧w畸變數(shù)目、結(jié)構(gòu)畸變。（廣）基因突變（狹）DNA中核苷酸的改變。點突變(pointmutation)：單個堿基或幾個堿基的改變。中性突變對蛋白質(zhì)、酶無影響。（略）體細胞突變不遺傳生殖細胞突變可遺傳突變體（型）攜突變基因野生型基因未突變突變熱點DNA分子上突變率高的部位第49頁/共59頁50二、基因突變的種類（一）堿基替換突變（substitution)定義：基因中某一堿基被另一堿基替代（點突變）轉(zhuǎn)換（transition)：嘌呤←→嘌呤嘧啶←→嘧啶顛換(transversion)：嘌呤←→嘧啶堿基替換引起不同突變類型1.同義突變（samesensemutation)：堿基的改變并未引起編碼（aa)的改變例：GCG→GCA

(DNA模板鏈）

CGC→CGU(mRNA)

精精（Pr)搖擺假說兼并性第50頁/共59頁512.錯義突變（missensemutation):堿基的改變引起編碼(aa)的改變例：HbAβmRNAGAA（谷）→GUA（纈）（HbS)3.無義突變（nonsensemutat