抗菌藥物的臨床應(yīng)用(II)

抗菌藥物的分類β－內(nèi)酰胺類：（1）青霉素類，（2）頭孢菌素類，（3）單環(huán)菌素類，（4）碳青霉烯類，（5）β－內(nèi)酰胺酶抑制劑；氨基糖苷類；大環(huán)內(nèi)酯類；多肽類抗生素；抗真菌抗生素；合成抗生素：（1）磺胺類，（2）硝基呋喃類，(3)喹諾酮類；抗結(jié)核病藥磷霉素類；9.抗厭氧菌抗生素；10.氯霉素類；11.四環(huán)素類；12.林可霉素類當(dāng)前1頁，總共49頁。1、β－內(nèi)酰胺類抗生素β-內(nèi)酰胺類抗生素(β-lactmantibiotics)系指化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有β-內(nèi)酰胺環(huán)的一大類抗生素其抗菌活性強(qiáng)，毒性低，構(gòu)效關(guān)系明確，品種多，抗菌范圍廣，臨床療效好其抗菌機(jī)制主要是抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成當(dāng)前2頁，總共49頁。葡萄球菌給藥后的葡萄球菌當(dāng)前3頁，總共49頁。對溶血性鏈球菌、葡萄球菌、腦膜炎內(nèi)瑟菌、淋病內(nèi)瑟菌，炭疽桿菌、除脆弱擬桿菌外的厭氧菌、梅毒和鉤端螺旋體等有良好的抗菌活性。已發(fā)現(xiàn)耐青霉素鏈球菌(Penicillinresistantstreptoccuspneumaniae,PRSP)常用藥物：青霉素G、普魯卡因青霉素和青霉素V即苯氧甲青霉素1、主要作用于球菌，不耐酶青霉素當(dāng)前4頁，總共49頁。氯唑西林：6~9g，分3～4次給藥，ivorivgtt，溶于NS，1h內(nèi)給完藥，重癥可達(dá)200mg/kg/d.可胸腔內(nèi)給藥，0.5g溶于10mlNS注射雙氯唑西林(凱立達(dá)膠囊阿莫西林250mg,雙氯唑西林125mg)：2~3g，分4～6次餐前口服或餐后2h口服。可滲入炎癥的骨組織、膿液和關(guān)節(jié)腔當(dāng)前5頁，總共49頁。2、廣譜、對綠膿桿菌無效的青霉素：保留1的抗菌活性，對G－桿菌中的流感嗜血桿菌、部分變形桿菌、大腸桿菌和沙門氏菌有抗菌活性。耐藥性增加，但對G＋的腸球菌仍有較強(qiáng)的抗菌活性常用藥物：氨芐西林和阿莫西林。前者的抗厭氧菌及流感桿菌作用強(qiáng)于后者，可通過血腦屏障；其他的抗菌活性后者較前者強(qiáng)，且皮疹發(fā)生率低于前者，膽汁濃度比氨芐西林高，且持續(xù)時(shí)間長，不能透過血腦屏障當(dāng)前6頁，總共49頁。當(dāng)前7頁，總共49頁?！静涣挤磻?yīng)及用藥注意事項(xiàng)】皮試注意事項(xiàng)：1.第一次用藥需作皮試；2.更換批號(hào)需重作皮試；3.停藥3天以上重作皮試；4.皮試陽性者禁用青霉素1.過敏反應(yīng)主要不良反應(yīng)表現(xiàn)：藥疹、血清病、過敏性休克（4-15/10萬）等防治：（1）詢問過敏史；（2）皮試；（3）專用注射器，藥物新鮮配制；（4）避免饑餓時(shí)注射或局部用藥；（5）作好搶救準(zhǔn)備——首選腎上腺素；（6）用藥后觀察30min當(dāng)前8頁，總共49頁。2、赫氏反應(yīng)：用青霉素治療梅毒或鉤端螺旋體時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇的現(xiàn)象。表現(xiàn)：寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、頭痛、心動(dòng)過速等機(jī)理：(1)螺旋體產(chǎn)生的抗原抗體免疫反應(yīng)(2)短時(shí)間內(nèi)殺滅大量螺旋體裂解釋放內(nèi)毒素預(yù)防：初次小劑量給藥3、其他：局部刺激、高血鉀、高血鈉等當(dāng)前9頁，總共49頁。頭孢菌素代別研制時(shí)間常用藥物特點(diǎn)第一代1960s頭孢唑林、頭孢拉定

對青霉素酶穩(wěn)定，但可被G－菌產(chǎn)生的β－內(nèi)酰胺酶破壞，僅適用于產(chǎn)青霉素酶的金葡菌和少數(shù)G－菌。腎毒性。

第二代1970s中頭孢夫辛、頭孢西丁、頭孢美唑?qū)＋菌弱于第一代頭孢菌素，但部分G－菌(如奈瑟菌屬、部分吲哚陽性變形桿菌、部分枸櫞酸菌屬和部分腸桿菌屬)較第一代頭孢菌素強(qiáng)。

當(dāng)前10頁，總共49頁。第三代1970s末頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢地嗪對G＋菌弱于第一、二代頭孢菌素，對G－菌(如銅綠假單胞菌屬、沙雷桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、消化球菌和部分脆弱類桿菌)較第一、二代頭孢菌素強(qiáng)。對腸球菌屬和難辨梭狀芽胞桿菌無效，對厭氧菌作用弱第四代1980s頭孢匹羅、頭孢吡肟、頭孢克定對腸桿菌可細(xì)菌比頭孢噻肟和頭孢他啶強(qiáng)，對銅綠假單胞菌弱于頭孢他啶，對G＋球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬強(qiáng)于第三代頭孢菌素，但對MRSA和厭氧菌作用仍弱。對產(chǎn)AmpC酶菌(陰溝腸桿菌、弗勞地枸櫞酸菌屬、沙雷氏菌屬和銅綠假單胞菌)易產(chǎn)生耐藥。對厭氧菌、MRSA、MRSE和產(chǎn)超廣譜酶(ESBLs)的感染療效？當(dāng)前11頁，總共49頁。頭孢菌素代別抗G+球菌抗G－桿菌抗厭氧菌*第一代＋＋＋＋＋＋第二代＋＋＋＋＋＋＋第三代＋＋＋＋＋第四代＋＋＋＋＋＋＋*抗厭氧菌作用相對較弱，一般不適用于抗厭氧菌治療當(dāng)前12頁，總共49頁。常用頭孢菌素特點(diǎn)第一代：頭孢氨芐(先鋒IV)：0.25~0.5，q6h，空腹口服頭孢唑林(先鋒V)：CSF濃度低，腎毒性1.0~4.0g/d，q6h~12h，0.5g/瓶頭孢拉定(先鋒VI)：空腹口服吸收好，0.5，tid~qid，空腹口服頭孢羥氨芐：0.5~1.0，Bid，空腹口服當(dāng)前13頁，總共49頁。第二代：頭孢夫辛：能透過血腦屏障，腸球菌耐藥。4.5～6.0g/d，q8h，VD。頭孢夫辛酯：250~500mgBid口服頭孢替安：2～8g/d，分2～4次VD頭孢丙烯（施復(fù)捷）：500mg,q12h～qd頭孢克洛（?？藙冢?50～500mg,q8h頭孢尼西：半衰期長，1～2g，qd，VD，當(dāng)前14頁，總共49頁。第三代：頭孢噻肟：對腸桿菌科有較強(qiáng)的抗菌活性。在體內(nèi)迅速分布各組織和體液，但膽汁和乳液濃度不高。腎臟排泄。1~2g,q12h，重癥2~4g,q8h，VD。頭孢他啶：對銅綠假單胞菌作用較強(qiáng)。腎臟排泄。1~3g,q8～12h，VD。頭孢曲松：60％以原形經(jīng)腎臟排泄，40％以原形經(jīng)膽道－腸道排泄。對腎功能無明顯損害。半衰期長。0.5~1g,q12h，重癥2~3g,q12h，或總劑量qd，VD。當(dāng)前15頁，總共49頁。第三代：頭孢哌酮：膽道排泄，膽汁內(nèi)濃度高。除銅綠假單胞菌(次于頭孢他啶)外，對其它細(xì)菌的抗菌活性弱于頭孢噻肟。對多數(shù)β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性差，多與β－內(nèi)酰胺酶抑制劑合用。分子結(jié)構(gòu)中甲硫四唑抑制VitK吸收。1~2g,q12h，VD。頭孢唑肟：抗菌譜與頭孢噻肟相似，體液及組織中的濃度略高于頭孢噻肟。肝內(nèi)代謝率低于頭孢噻肟。1~2g,q8～12h，重癥3~4g,q8h，VD。頭孢地嗪(莫敵)：對銅綠假單胞菌和厭氧菌無效。具有免疫調(diào)節(jié)作用，可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞的吞噬作用。體內(nèi)作用強(qiáng)于體外抗菌活性。1～4g，q12h～qd，VD當(dāng)前16頁，總共49頁。第三代口服：頭孢克肟：對腸桿菌科作用在口服頭孢菌素中最強(qiáng)，但弱于環(huán)丙沙星。400mg,qd/150mg,bid。頭孢布烯（先力騰）：抗菌譜與頭孢噻肟相似，對綠膿桿菌和大部分厭氧菌無效。400mg,qd/200mg,bid。頭孢特侖匹酯(托米倫)：100mg~200mg,tid頭孢泊肟匹酯(搏拿)：100mg,bid頭孢托侖匹酯(美愛克)：200mg,Bid當(dāng)前17頁，總共49頁。第四代：頭孢克定：對腸桿菌科作用超過三代，對銅綠假單胞菌與頭孢他啶相似或稍弱(四代中最強(qiáng))。1~2g/d,重癥加倍，q12h，VD。溶于5％或10％GS頭孢匹羅(派新)：四代中對G+菌作用最強(qiáng)。0.5~1g,q12h，重癥2g,q12h頭孢吡肟(馬斯平)：與頭孢匹羅相仿。0.5~1g，q12h重癥2g,q12hVD。頭孢塞利：對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌作用較強(qiáng)。1g,q12h，重癥2g,q12hVD當(dāng)前18頁，總共49頁。【不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)】常見過敏反應(yīng)與對青霉素過敏的反應(yīng)相似，偶可見過敏性休克，支氣管痙攣及蕁麻疹等。15%左右與青霉素有交叉過敏第一代頭孢菌素大劑量使用時(shí)，可致腎毒性。與氨基甙類合用有腎毒性協(xié)同，尤其是60歲以上患者應(yīng)特別警惕。頭孢孟多、頭孢哌酮、等可出現(xiàn)不耐乙醇(雙硫侖樣反應(yīng))現(xiàn)象。某些β-內(nèi)酰胺類還可能出現(xiàn)凝血酶原減少或血小板減少和(或)血小板功能不良，而導(dǎo)致嚴(yán)重出血，特別是老年人、營養(yǎng)不良，或腎功能不全者。二重感染：如偽膜性結(jié)腸炎、真菌感染。當(dāng)前19頁，總共49頁。單環(huán)β－內(nèi)酰胺類

安曲南、卡蘆莫南和替吉莫南等，對G-菌包括假單胞菌屬有強(qiáng)大的抗菌作用，對G+和厭氧菌無效。對多種質(zhì)粒介導(dǎo)和染色體介導(dǎo)的β－內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，分子量小，抗原性弱。組織分布好。安曲南(君克單)：與頭孢西丁合用有拮抗作用，與利尿劑合用增加腎毒性。1g,q12h重癥2g,q6～8h，<8g/d。當(dāng)前20頁，總共49頁。β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸、舒巴坦、他(三)唑巴坦：均屬不可逆競爭性抑制劑和自殺性抑制劑。后兩者可透過血腦屏障他唑巴坦：對青霉素酶，TEM、OXA、SHV、PSE等質(zhì)粒介導(dǎo)及部分染色體介導(dǎo)的I型酶均有較強(qiáng)的抑制作用。抑酶作用他唑巴坦>克拉維酸>舒巴坦。β-內(nèi)酰胺酶誘導(dǎo)作用：他唑巴坦<克拉維酸<舒巴坦當(dāng)前21頁，總共49頁。β-內(nèi)酰胺類抗生素的復(fù)方制劑①廣譜青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如氨芐西林和舒巴坦，阿莫西林和克拉維酸；②抗銅綠假單孢菌廣譜青霉素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如哌拉西林和他巴唑坦、替卡西林和克拉維酸；③第三代頭孢菌素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：如頭孢哌酮與舒巴坦、頭孢噻肟與舒巴坦；④碳青霉烯類與腎脫氫肽酶抑制劑：如亞胺培南與西司他??；⑤碳青霉烯類與氨基酸衍生物：如帕尼培南與倍他米隆；⑥廣譜青霉素與耐酶青霉素：如氨芐西林與氯唑西林。當(dāng)前22頁，總共49頁。哌拉西林－他巴唑坦(鋒泰靈、特治星)：糞便中濃度較低，對腸道細(xì)菌影響甚少。與氨基糖苷類抗生素聯(lián)用抗銅綠假單胞菌有協(xié)同作用。重癥一天劑量哌拉西林(12～18g)，他巴唑坦(1.5~2.5g)，每4～6h分次靜脈給藥。替卡西林－克拉維酸鉀(特美汀，15:1)：對銅綠假單胞菌及嗜麥芽窄食單胞菌有較強(qiáng)的抗菌活性。最大劑量3.2g，q4h，VD。當(dāng)前23頁，總共49頁。當(dāng)前24頁，總共49頁。氨基糖苷類抗生素按來源可分為三類：從鏈霉菌屬發(fā)酵液中提取的抗生素，如鏈霉素、卡那霉素、妥布霉素和核糖霉素等；由小單胞菌發(fā)酵液提取的抗生素，如慶大霉素、西索霉素和阿司米星等；半合成氨基糖苷類，如阿米卡星、奈替米星、依替米星和異帕米星等。2、氨基糖苷類當(dāng)前25頁，總共49頁?？咕V：對革蘭陰性桿菌作用強(qiáng)大，對革蘭陰性球菌作用較弱，厭氧菌對其耐藥。兔熱病、鼠疫首選。氨基糖甙類抗生素對葡萄球菌屬和各種革蘭陰性桿菌有1～3h或更長時(shí)間的抗生素后效應(yīng)（post-antibioticeffects,PAE）堿性環(huán)境作用增強(qiáng)，Ca2＋、Mg2＋、Na＋等陽離子可抑制其抗菌活性。當(dāng)前26頁，總共49頁。毒副作用：耳毒性：前庭功能失調(diào)(卡那霉素4.7%、鏈霉素3.6%、西索霉素2.9%、慶大霉素1.2%、奈替米星0.67%、妥布霉素0.4%)和耳蝸神經(jīng)損害(卡那霉素1.6%、阿米卡星1.5%、西索霉素1.4%、慶大霉素0.5%、奈替米星0.4％、妥布霉素0.4%)。高頻音聽力下降(對手表“滴答”分辨能力下降，多數(shù)發(fā)生于用藥1～2周內(nèi)，少數(shù)可發(fā)生于停藥后，可為永久性損害)當(dāng)前27頁，總共49頁。腎毒性：損傷近曲小管上皮細(xì)胞，對腎小球多無影響。早期表現(xiàn)腰酸、蛋白尿、管型尿。妥布霉素較弱，慶大霉素、奈替米星、阿米卡星發(fā)生率10%左右。神經(jīng)肌肉阻滯作用：奈替米星>卡那霉素/阿米卡星>慶大霉素>妥布霉素，輕的表現(xiàn)為乏力，嚴(yán)重的呼吸抑制。鈣劑及心肺復(fù)蘇其他，肝功能異常、腹瀉、血液系統(tǒng)病變、神經(jīng)系統(tǒng)損傷等避免與耳腎毒性藥物、神經(jīng)肌肉阻斷劑合用用藥多不超過10～14d當(dāng)前28頁，總共49頁。常用藥物依替米星(愛大、愛益)：分子結(jié)構(gòu)與奈替米星相仿，國內(nèi)開發(fā)的藥物，抗菌作用、毒副作用與奈替米星相似。100～150mg,VD,q12h?；?00～300mg，VD,qd。奈替米星：對氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定，次于異帕米星。主要用于產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶、耐慶大霉素菌株的G－菌感染。<7.5mg/kg/d，qd。阿米卡星：對氨基糖苷鈍化酶穩(wěn)定，優(yōu)于奈替米星，次于異帕米星。<1.5g/d，qd異帕米星(依克沙)：沙雷菌屬、腸桿菌科較阿米卡星強(qiáng)2倍，對葡萄球菌有較強(qiáng)的抗菌活性。400mg,分q12h～qdVD，0.5~1h內(nèi)滴入。當(dāng)前29頁，總共49頁。3、大環(huán)內(nèi)酯類按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為：14元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素等；15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類：阿齊霉素；16元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類：麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、醋酸麥迪霉素等。新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素：1、酮內(nèi)酯，2、酰內(nèi)酯，3、氮內(nèi)酯。當(dāng)前30頁，總共49頁。特點(diǎn)抗菌譜：革蘭陽性菌、軍團(tuán)菌、弓形體、螺旋體、衣原體和支原體等，對革蘭陽性菌有PAE；堿性環(huán)境抗菌活性增強(qiáng)；組織分布廣，不透過血腦屏障；快速抑菌劑；新的適應(yīng)癥：骨髓瘤（克拉霉素）、支氣管哮喘和DBP、冠心?。ㄖ鄻影邏K形成可能與某種感染相關(guān)）、細(xì)菌性血管瘤病（BA）、幽門螺旋桿菌感染（克拉霉素）、慢性便秘（促進(jìn)結(jié)腸蠕動(dòng)）、新生兒乳糜胸等；不良反應(yīng)：主要為消化道癥狀，誘發(fā)急性胰腺炎、急性肝細(xì)胞性肝炎（<1%），其它有心血管反應(yīng)、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)、過敏反應(yīng)等。當(dāng)前31頁，總共49頁。紅霉素阿奇霉素克拉霉素羅紅霉素G+菌＋＋＋＋＋＋+++~++++++G－球菌++++~+++++++流感桿菌±+++±厭氧菌+++~+++軍團(tuán)菌++++++++衣原體+++~+++++++~++++++++＋＋＋支原體＋＋＋＋++~+++＋＋口服吸收少一般較好完全當(dāng)前32頁，總共49頁。常用藥物紅霉素：250mg，PO，30mg~50mg/kg/d,VD,q6h(不主張Bid),<4g/d，羅紅霉素：與牛奶同服，增加脂溶性及藥物吸收，減輕副作用。副作用較輕，總發(fā)生率<4%。150mg,Bid/300mg,qd。阿奇霉素：與H1受體阻斷劑合用可導(dǎo)致心律失常。CAP用藥方法250～500mg+5%GS(NS)250~500mlVDqd×3～5d(2d)，首劑加倍，改為500mg,PO,qd,7~10天一療程。克拉霉素：副作用在后三者中最大。輕癥：250mg,Bid，重癥：500mg,Bid，<14d。幽門螺旋桿菌：250~500mg,Bid×7～10d。當(dāng)前33頁，總共49頁。5、抗真菌類依結(jié)構(gòu)分為：(1)多烯類，常見的有兩性霉素B和制霉菌素。廣譜，對曲霉菌和念珠菌均有抗菌活性，毒性大(2)吡咯類，又可分為咪唑類和三唑類。前者有克霉唑、咪康唑、益康唑、酮康唑等，后者有氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑等(3)抗生素，如灰黃霉素等，多只能局部應(yīng)用(4)烯丙胺類，如奈替芬、布替奈芬等，多只能局部應(yīng)用(5)棘白菌素類，如卡泊芬凈等(6)其他類，如氟胞嘧啶（隱球菌）等，易耐藥當(dāng)前34頁，總共49頁。氟康唑（大扶康）適應(yīng)證：用于酵母菌中念珠菌與隱球菌感染，對白念和隱球菌效果較好，對光滑及克柔念珠菌無效，對酵母菌以外真菌無效200～400mg，qd，2～4周伊曲康唑（斯皮仁諾）適應(yīng)證：曲霉菌有效侵襲性曲霉菌?。?00mg，qd，2～5mon，重癥200mg，Bid當(dāng)前35頁，總共49頁。6、喹諾酮類第一代：奈啶酸僅對G-菌有效/吸收差/反應(yīng)多；第二代：吡哌酸對G-桿菌有效可用于尿路感染；第三代：氟喹諾酮類（氟哌酸/環(huán)丙/依若/氧氟/左氟/洛美/培氟沙星等），對G-/+菌、銅綠假單孢菌均有效。體內(nèi)分布廣、半衰期長、反應(yīng)輕、耐藥率低，可用于各種感染；當(dāng)前36頁，總共49頁。第四代:莫西/加替/司帕，對G-/+菌及需氧/厭氧菌、支/衣原體作用強(qiáng)，在肺血管內(nèi)皮和肺泡巨噬細(xì)胞中的濃度高于血清濃度；生物利用度高，口服可達(dá)靜脈用藥相似的血清濃度，故又被稱為呼吸喹諾酮，是治療CAP的重要藥物。當(dāng)前37頁，總共49頁。使用注意事項(xiàng)：A、不宜用于孕婦、哺乳婦女。B、不宜常規(guī)用于各種小兒感染。C、不宜用于既往有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、尤其有癲癇病史的患者。D、糖尿病患者使用喹諾酮類抗生素，可增加血糖代謝的紊亂。E、與抗酸劑合用減少其吸收。F、肝、腎功能不全應(yīng)用本類藥物應(yīng)調(diào)整劑量。當(dāng)前38頁，總共49頁。常用藥物：環(huán)丙沙星：體外抗G-菌、包括銅綠假單孢菌是氟喹諾酮類中最強(qiáng)。0.75~1.0g/dPOBid~tid，或100mg~200mgVDBid嚴(yán)重200mgVDtid氧氟沙星：抗G+菌較佳。200mg~600mg/d,Poqd~tid,或200mg~400mg,VD,Bid左氧氟沙星:抗菌作用優(yōu)于氧氟沙星，而不良反應(yīng)低于氧氟沙星。300mg/d,PObid,或200mg~300mg/d,VD,Bid當(dāng)前39頁，總共49頁。氟羅沙星：適應(yīng)證與氧氟沙星，但不良反應(yīng)高于氧氟沙星。200mg~400mg/d,qd~Bid。加替沙星：體外抗G-菌、類似于環(huán)丙沙星，但對G+菌及胞內(nèi)病原體作用增強(qiáng)。400mgqd或分Bid莫西沙星：對MRSA、嗜麥芽窄食單胞菌有一定效果。200~400mg,qd×5~7d；慢支急性感染：加倍×10d

當(dāng)前40頁，總共49頁。當(dāng)前41頁，總共49頁。聯(lián)合用藥