時間藥理學與藥物評價

“Asmoreandmorepromisingresultsaccumulateinchromopharmacology,dosingtimecaninfluencedesiredeffectsandadversereactionsofdrugs.Therighttimeofadministration,justliketherightdose,candeterminewhetherthetherapywillbeofbenefitorharmforhumanbeings”.當前1頁，總共55頁。目錄天人感應與生物鐘生物節(jié)律與時間藥理學擇時用藥：合理用藥的新途徑時間藥理學：藥物評價的新啟發(fā)當前2頁，總共55頁。一、天人感應與生物鐘1.生命：宇宙的產(chǎn)物萬物皆動、皆變、皆生、皆滅生命循環(huán)：興盛－停滯－衰亡2.時空變換與生物榮衰、生命健康地球繞地軸自轉458.8m/sec地球繞太陽公轉30km/sec太陽繞銀河系公轉250km/sec銀河系向長蛇星座移行600km/sec當前3頁，總共55頁。3.生命的適應策略

內(nèi)平衡（homeostasis）當前4頁，總共55頁。4.天人感應、天人合一：人與自然的關系古希臘哲學最高境界：認識自己古中國哲學最高境界：天人合一當前5頁，總共55頁。“易經(jīng)”：人與環(huán)境（哲學、社會層面）八卦：天、地、雷、風、水、火、山、澤自然法則與人文法則的結合”如果人類有智慧可言的話，中國的《易經(jīng)》應該是唯一的智慧寶典“。（榮格）當前6頁，總共55頁。”內(nèi)經(jīng)“：人與環(huán)境（生存、健康層面）陰陽、五行、天干、地支、氣血流注天人相應，生氣通天，臟氣法時因時制宜當前7頁，總共55頁。5.中醫(yī)時間醫(yī)學成就時間單位

年、季、月、晝夜、甲子（60年）、屬相（12年）、時辰（2h）12時辰

“蓋天有12次，日月所止舍”（鄭玄）天體分12等分，即12辰，“天步”。當前8頁，總共55頁。12時

平旦、日出、食時、隅中、日中、日映、下晡黃昏、合夜、人定、夜半、雞鳴12辰

子、丑、寅、卯、辰、巳、午、未、申、酉、戊、亥特點：突出人與自然關系根據(jù)太陽活動規(guī)律根據(jù)人類活動規(guī)律可因季節(jié)、區(qū)域變化而不同當前9頁，總共55頁?！裰嗅t(yī)對生物節(jié)律的認識節(jié)律的普遍性節(jié)律成因的內(nèi)、外因綜合性環(huán)境對節(jié)律的影響整體對節(jié)律的調節(jié)當前10頁，總共55頁。6.生物節(jié)律（biologicalrhythm）生物鐘（biocolock）

生命基本特征：生命活動的時間有序性（1）生物節(jié)律廣泛性存在于各類生物的生命活動表現(xiàn)在生命活動的各種層次植物：向日葵、牽?；?、苔蘚類動物：候鳥、爬行動物、魚類人類：生死、體溫、血壓、精神、情緒當前11頁，總共55頁。（2）生物節(jié)律多樣性宏觀：器官功能、生理功能微觀：內(nèi)源介質、生化指標、細胞、亞細胞水平頻率：年、月、日、時、分、秒、毫秒當前12頁，總共55頁。圖1部分生理生化指標晝夜節(jié)律峰值時當前13頁，總共55頁。表1常見生物節(jié)律節(jié)律頻率周期范圍實例超日節(jié)律（ultradianrhythm）<20h新生兒睡眠——覺醒交替近2h節(jié)律（circhoralrhythm）1.7±1h快、慢波睡眠交替（1.5~2）近半日節(jié)律（circahemidianrhythm）12±1h海洋生物潮汐節(jié)律（12.4h）近日節(jié)律（circadianrhythm）20~28h人體溫節(jié)律（25h）晝夜節(jié)律（dielrhythm）23.8~24.2h各種生理功能亞日節(jié)律（infradan）>28h雌鼠發(fā)情周期（4d）近似周節(jié)律（circaseptanrhythm）7±3d血清皮質醇濃度、器官排斥反應近似月節(jié)律（circamensualrhythm）30±5d月經(jīng)周期近似年節(jié)律（circannualrhythm）365±60d冷血動物冬眠、魚類回游當前14頁，總共55頁。（3）節(jié)律參數(shù)周期（period，P）：變量重復一次經(jīng)歷時間頻率=1/周期振幅（amplitude，A）：周期變化幅度（峰值–谷值）/2均值（mesor，M）：變量平均值相位（phase）：峰（谷）值在周期中出現(xiàn)時間余弦法（cosinor）：

y=M+Acos(ωt+φ)ω=360°/24h=15°/h當前15頁，總共55頁。圖2余弦節(jié)律圖當前16頁，總共55頁。圖3余弦節(jié)律圖當前17頁，總共55頁。二、生物節(jié)律與時間藥理學1.時間藥效學與時間毒理學

生物節(jié)律見于：激素分泌、遞質釋放、受體敏感性、親和力酶活性、免疫功能、神經(jīng)活動精神、情緒、運動病原生物、細胞增殖當前18頁，總共55頁。表2毒性呈晝夜變化的部分藥物類別藥物名稱中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物戊巴比妥、環(huán)己巴比妥、司可巴比妥、苯巴比妥、甲己炔巴比妥、氯丙嗪、氨苯甲異喹、異丙異煙肼、反苯環(huán)丙胺、安定、利眠寧、鋰劑、苯丙胺、印防己毒素、戊四氮、烯丙甘氨酸、尼可剎米、咖啡因、麻醉及鎮(zhèn)痛藥物、氟烷、可卡因、嗎啡、美散痛傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿、氯化氨甲酰膽堿、匹羅卡品、氧化震顫素、毒扁豆堿、新斯的明、阿托品、乙醇心血管系統(tǒng)藥物心得安、哇巴因、氨茶堿、可可堿化療藥物阿霉素、柔紅霉素、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、順二氯化二氨亞鉑、慶大霉素、雙脫氧卡那霉素、丁胺卡那霉素、乙基西梭霉素其他藥物胰島素當前19頁，總共55頁。表3致敏性呈晝夜變化的部分藥物當前20頁，總共55頁。表4藥效呈晝夜變化的部分藥物當前21頁，總共55頁。受體類型研究對象研究部位已證實的節(jié)律性多巴胺大鼠紋狀體晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律α－腎上腺素能大鼠前腦、下視丘晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律β－腎上腺素能大鼠前腦、下視丘晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律松果體晝夜節(jié)律5－HT大鼠腦皮質晝夜節(jié)律M－膽堿大鼠前腦晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律海馬、下視丘晝夜節(jié)律人腦皮質晝夜節(jié)律嗎啡大鼠前腦晝夜節(jié)律丙咪嗪人血小板季節(jié)節(jié)律大鼠尾狀核、腦皮質晝夜節(jié)律胰島素人紅血球晝夜節(jié)律黃體激素大鼠睪丸晝夜節(jié)律乳腺刺激激素大鼠睪丸晝夜節(jié)律雌二醇大鼠（幼）子宮、垂體晝夜節(jié)律表5各類受體的生物節(jié)律性當前22頁，總共55頁。2.時間藥動學生物節(jié)律、生活習慣對藥物ADME影響吸收：進食時間、質量，胃腸pH、血流量…分布：組織血流、血清蛋白、膜通透…代謝：肝血流量、肝酶活性…排泄：腎功能、腎血流量…當前23頁，總共55頁。表6血藥濃度呈晝夜變化的部分藥物當前24頁，總共55頁。（1）

ClofarabineMortality

AcuteToxicityClofarabine330mg/kg,ip,Mice,n=20y=0.517+0.125cos(15°/h－185°）（p＜0.01,ANOVA)3、實例●●●●●●65%40%50%60%45%50%當前25頁，總共55頁。

ClofarabineLD50mice，ipt=1.93當前26頁，總共55頁。（2）ClofarabineSub-acutToxicitycontralcontraldosingp＜0.01dosingClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20當前27頁，總共55頁。WBCCrClofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20P＜0.05P＜0.05當前28頁，總共55頁。ALTASTP＜0.05P＜0.05Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20當前29頁，總共55頁。LiverSpleenP＜0.05P＜0.01Clofarabine50mg/kg,ip,15d，mice,n=20OrganCoefficient當前30頁，總共55頁。（3）ValproicAcidpharmacokineties

17：005：00Vd(L/kg)0.34±0.030.49±0.20﹡Ke(/h)2.05±0.291.98±0.69t1/2(h)0.35±0.060.39±0.15Cl(L/kg.h)0.70±0.100.86±0.06﹡﹡Auc(mg/l.h)73.50±11.2058.90±3.60﹡﹡Valproicacid50mg/kg,iv,ICRmice,n=10Time(min)當前31頁，總共55頁。ValproicacidplasmalevelValproicacidosmoticmiuipump(1.062mg/h)Constant-rateadministrationICRmice,n=10y=35.8+13.9cos(15°/h.t-236°)55.1±12.3mg/L25.6±6.0mg/L當前32頁，總共55頁。Tramadolkineticparameters(52mg/kg,ip,n=20)°16:004:00t1/2(h)0.49±0.030.59±0.08﹡Vd(l)0.10±0.020.08±0.03Cl(l/h)0.14±0.030.09±0.03﹡Auc(ug/ml)8.37±1.6614.71±4.31﹡C(30min)5.47±1.099.98±2.21﹡﹡當前33頁，總共55頁。TramadolMortalityandbloodlevelsTramadol185mg/kg,ipMice,n=20y=77.5+13.0cos(0.26t-0.46)Tramadol33mg/kg,ipMice,n=10y=6.60+1.55cos(0.26t-0.002)(p＜0.05)當前34頁，總共55頁。（4）ClofarabinEffectonEACMiceBWincrementsurvivaltimeP＜0.05Clofarabine40mg/kg,ip,5d,EACmice,n=15P＜0.01當前35頁，總共55頁。WBCCrClofarabine40mg/kg,ip,5dEACmice,n=15P＜0.01P＜0.05當前36頁，總共55頁。IrbesartanEffectSHRrat,n=6Y=209.5+163cos(0.26t-0.25)(p＜0.01)Y=125.3+9.2cos(0.26t-0,18)(p＜0.05)

Irbesartan50mg/kg,ig,5d當前37頁，總共55頁。PlasmaangiotensinⅡlevelsIrbesartan50mg/kg,ig,3wks,n=6當前38頁，總共55頁。典出：《證治準繩》功效：祛濕化濁、行氣解郁、通絡除滯主治:骨傷、軟組織損傷擇時用藥：平旦雞鳴時（5）雞鳴散Ji-Ming–San(JMS)藥理實驗

鎮(zhèn)靜止痛、抗炎、利尿、抗凝血當前39頁，總共55頁。JMSAnalgesicEffectshot-platemethodAceticacidmethodJMS7.5mg/kg,ig，4dmice,n=10JMS7.5mg/kg,igmice,n=10當前40頁，總共55頁。JMSAnti-inflamatoryEffectJMS5.8mg/kg,ig,7drat,n=10,10%eggwhite,0.1ml(voixpedisswellingmethod)P<0.01P<0.05當前41頁，總共55頁。JMSDiureticEffectJMS5.8mg/kg,ig,rat,n=10(metaboliccagemethod)當前42頁，總共55頁。JMSAnticoagulationEffect

(clottingtimemethod)JMS7.5ml/kg,ig,mice,n=10當前43頁，總共55頁。4.疾病發(fā)生的時間節(jié)律中醫(yī)關于疾病發(fā)生、加劇的晝夜節(jié)律、季節(jié)節(jié)律

哮喘?。阂勾P節(jié)炎：晨僵精神病：春季抑郁癥：秋冬當前44頁，總共55頁。圖14某些疾病發(fā)作、惡化的晝夜節(jié)律當前45頁，總共55頁。表7可望進行時間治療的疾病當前46頁，總共55頁。三、擇時用藥：合理用藥的新途徑1.擇時用藥：中醫(yī)治療學的重要原則

子午流注冬病夏治午時茶、雞鳴散、桂枝湯…當前47頁，總共55頁。2.按機體功能節(jié)律擇時用藥糖皮質激素8