心衰千萬人群市場重磅產(chǎn)品呼之欲出

2目

錄CONTENTS心力衰竭概覽心衰人數(shù)持續(xù)增長，藥物市場規(guī)模超百億心衰藥物研發(fā)高景氣，重磅品種快速放量投資建議風險提示301心力衰竭概覽4心衰：所有心血管疾病的終點資料來源：醫(yī)脈通，醫(yī)譜學術(shù)微信公眾號，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，《中國心衰中心工作報告（2021）》心力衰竭（簡稱心衰，Heart

Failure）：是多種因素導致的心臟結(jié)構(gòu)、功能異常改變，使心臟收縮或舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征。心衰是所有心血管疾病的終點，主要表現(xiàn)癥狀為呼吸困難、疲乏疲憊和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等。心衰分類：根據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF），心衰可分為射血分數(shù)降低的心衰（HFrEF），射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF

）和射血分數(shù)中間值的心衰（HFmrEF）。據(jù)《2021年中國心衰中心工作報告》數(shù)據(jù)顯示，中國心衰患者中HFrEF患者占比最高，2021年患者占比超一半，達到50.7%，其次是HFpEF。表：心衰LVEF分類標準HFrEFHFmrEFHFpEF射血分數(shù)降低的心衰射血分數(shù)輕度降低的心衰射血分數(shù)保留的心衰LVEF<40%40%≤LVEF<50%≥50%心臟結(jié)構(gòu)改變患者心臟通常擴大且泵血能力較弱介于HFrEF和HFpEF之間心臟擴大程度較小，左心室較小且心肌變硬心臟功能改變左心室壓力高于正常值；肺、靜脈和肝臟壓力較高，可能導致呼吸困難或水腫圖：心衰是心血管疾病的終點圖：中國心衰患者LVEF構(gòu)成39.9%45.4%44.9%50.7%22.4%24.8%23.3%37.7%22.9% 31.7%30.3%26.0%0%50%100%2018201920202021HFrEFHFmrEFHFpEF549.9%55.3%59.3%57.8%13.9%14.6%9.8%

11.8%13.3%

11.9%8.7%10.8%10.2%11.3%8.7%10.5%9.7%10.6%9.6%

12.3%0%201820192020202120% 40% 60% 80% 100%IHD DCM HTN VHD 其他心衰：可由多種疾病引發(fā)，亦可與多種疾病并發(fā)Kwadwo

et

al.《Review

of

novel

therapeutic

targets

for

improving

heart

failure

treatment

based

on

experimental

and

clinical

studies》，《中國心衰中心工作報告2021》心衰的病因?qū)W：IHD：冠心病、缺血性心臟病DCM：擴張型心肌病HTN：高血壓性心臟病VHD：瓣膜性心臟病其他：其他病因引起的心衰以及缺失值心衰病理生理機制：（1）心肌損害與心室重構(gòu)（最初可以對心功能產(chǎn)生部分代償，心肌細胞大量減少和纖維化增加導致轉(zhuǎn)為失代償）；（2）神經(jīng)內(nèi)分泌的激活（持續(xù)激活的神經(jīng)體液因子可直接對心臟產(chǎn)生毒性作用）；（3）血流動力學的異常。心衰病因：包括：1）心肌病變（缺血性心臟病、心臟毒性損傷、內(nèi)分泌代謝性疾病等）；2）心臟負荷異常（高血壓、肺部疾病等）；3）心律失常等。其中2021年由冠心病及缺血性心臟病引起的心衰患者比例超過一半，除心血管疾病外，其他非心血管疾病也可導致心衰。圖：心衰的生理病理機制 圖：心衰的病因?qū)W組成心衰：進展難以逆轉(zhuǎn)，可分四級《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，《中國心衰中心工作報告2021》，《2022

ACC/AHA/HFSA

Guideline

of

HF》,德邦研究所6分級癥狀I(lǐng)級活動不受限。日常體力活動不引起明顯的氣促、疲乏或心悸II級活動輕度受限。休息時無癥狀，日?；顒涌梢鹈黠@的氣促、疲乏或心悸III級活動明顯受限。休息時可無癥狀，輕于日?；顒蛹纯梢痫@著的氣促、疲乏、心悸IV級休息時也也有癥狀，任何體力活動均會引起不適。如無需靜脈給藥，可在室內(nèi)或床邊活動者為IVa級；不能下床并需靜脈給藥支持者為IVb級心衰進程難以逆轉(zhuǎn)，心衰防控重在預防：由于心衰病情一旦進展到下一階段，難以逆轉(zhuǎn)，所以心衰預防十分關(guān)鍵。根據(jù)心衰的發(fā)生發(fā)展過程及病情嚴重程度，心衰可分為4個階段：1）A

階段：心衰高危，但無功能性或結(jié)構(gòu)性心臟病。2）B

階段：結(jié)構(gòu)性心臟病，但無心衰癥狀。3）C

階段：結(jié)構(gòu)性心臟病，伴有既往心衰癥狀。4）D

階段：頑固性心衰，需要特殊干預。按照紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級，也可將心衰分為四級，NYHA是臨床常用的心功能評估方法，常用于評價患者的癥狀隨病程或治療而發(fā)生的變化。圖：心衰發(fā)展階段 圖：紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級比較7急慢性螺旋式轉(zhuǎn)化，慢性需延緩進展，急性需緩解癥狀《心力衰竭合力用藥指南（第2版）》，Andrew

et

al.《Acutely

decompensated

versus

acute

heart

failure:

two

different

entities》根據(jù)心衰發(fā)生時間和速度，心衰可分為慢性和急性：1）急性心衰（AHF）：短時間內(nèi)發(fā)生或加重的心衰，比如急性心梗、心肌炎、嚴重心率失常以及慢性心衰急劇加重導致的心衰；2）慢性心衰：逐步發(fā)生發(fā)展的心衰，比如冠心病、高血壓、心臟瓣膜病等導致逐漸發(fā)生心衰。急性心衰可由慢性心衰惡化導致：急性心衰可分為新發(fā)急性心衰和急性失代償性慢性心衰（ADHF），其中ADHF是由于慢性心衰惡化所致，多數(shù)急性心衰患者經(jīng)住院治療后癥狀部分緩解，而轉(zhuǎn)入慢性心衰；慢性心衰患者常因各種誘因急性加重而需住院治療。急性心衰和慢性心衰二者治療原則不同：（1）慢性心衰重在延緩心室重構(gòu)，降低再入院率和病死率，長期規(guī)范的藥物治療是基石。（2）急性心衰則需要盡快緩解癥狀，穩(wěn)定血流動力學，降低死亡風險。急性心衰管理中強調(diào)應該盡量縮短確立診斷及開始治療的時間，盡快給予患者合適的治療。圖：心衰進展變化過程8慢性心衰：診療相對標準化資料來源：醫(yī)脈通，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》表：慢性心衰HFrEF的治療用藥慢性心衰首要治療目標：減少再住院和降低死亡率，進而改善臨床癥狀和生活質(zhì)量，預防或逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)。HFrEF用藥已標準化，HFpEF和HFmrEF需綜合性治療：慢性HFrEF藥物主要包括利尿劑、ACEI/ARB/ARNI、β-受體阻滯劑、MRA等；而慢性HFpEF和HFmrEF的治療藥物主要包括利尿劑和MRA，同時更加強調(diào)對于基礎(chǔ)疾病和合并癥的治療。表：慢性心衰的診斷流程藥物類別藥物名稱起始劑量目標劑量ARNI沙庫巴曲纈沙坦50~100mg

BID200mg

BIDACEI依那普利1.25~2.5mg

BID10/20mgBID(NYHA

IV)賴諾普利2.5~5

mg/d20~35

mg/d培哚普利2~4

mg/d4~8

mg/d雷米普利1.25~2.5mg

BID5mg

BIDARB坎地沙坦4~8

mg/d32mg/d纈沙坦40mg

BID160mg

BIDβ受體阻滯劑卡維地洛3.125mg

BID25/50mg

BID(>85kg)比索洛爾1.25

mg/d10mg/d美托洛爾（控釋/緩釋）12.2~25

mg/d200mg/dMRA螺內(nèi)酯12.5

mg/d25~50

mg/d依普利酮25mg/d50mg/dSGLT2抑制劑達格列凈10mg/d10mg/d恩格列凈10mg/d10~25

mg/d卡格列凈100mg/d100~300

mg/d竇房結(jié)抑制劑伊伐布雷定2.5~5mg

BID7.5mg

BIDsGC刺激劑維利西呱2.5

mg/d10mg/d血管擴張劑肼屈嗪+10~37.5mgTID75~100mg

TID或QID/40mgTID硝酸異山梨醇10~20mg

TID強心藥地高辛0.0625~0.125

mg/d監(jiān)測毒性9慢性心衰：中西聯(lián)合治療有相對優(yōu)勢中醫(yī)論證分型：中醫(yī)證型有氣虛血瘀證、氣陰兩虛證、陽虛水泛證、痰飲阻肺證、心陽亡脫證對心衰進行辯證分型。中藥與西藥共用可加強慢性心衰治療效果：中西藥聯(lián)用治療可以進一步增強藥物作用，但需要充分考慮藥物間相互作用關(guān)系，減少副作用發(fā)生風險。《心力衰竭合理用藥指南（第2版）》圖：慢性心衰中醫(yī)辨證論治流程圖圖：中藥與西藥聯(lián)合用藥效果常用中藥現(xiàn)代藥理作用與西藥配伍效應增強作用減弱作用對抗作用人參強心地高辛華法林-丹參強心地高辛--抗凝華法林--擴冠硝酸酯類藥物--附子強心地高辛--桃仁抗凝華法林--川芎抗凝華法林--當歸抗心律失常--對抗地高辛所致心率失常桂枝利尿利尿劑--麻黃強心增加地高辛的心臟毒性β受體阻滯劑-黃芪利尿利尿劑--肉桂抗血小板聚集阿司匹林--豬苓利尿利尿劑--木通強心地高辛--利尿利尿劑--茯苓利尿利尿劑--山楂擴張血管硝酸酯類藥物和鈣通道阻滯劑--10急性心衰：分新發(fā)和急性發(fā)作，需分級和分型治療資料來源：醫(yī)脈通，ESC,《2021

ESCGuidelines

forthe

diagnosis

andtreatment

of

acute

and

chronic

heart

failure》，《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》，德邦研究所AHF臨床上可以表現(xiàn)為新發(fā)AHF以及急性失代償心力衰竭（ADHF）：1）ADHF：較為多見，占比約70%，主要有血壓顯著升高、急性冠狀動脈綜合征、心律失常等誘因。2）新發(fā)AHF：急性心肌壞死和/或損傷和急性血流動力學障礙。AHF通過分級和分型進行治療，緩解癥狀和避免AHF復發(fā)是治療目標：根據(jù)淤血（干濕）和外周組織低灌注情況（冷暖）進行相應治療，其中濕暖型最常見，利尿劑、血管擴張劑、正性肌力藥是治療急性心衰的主要藥物。表：不同臨床類型AHF治療策略急性失代償心衰急性肺水腫孤立性右室衰竭心源性休克主要機制左室功能不全，鈉水潴留后負壓增加，顯著的左室舒張功能不全，瓣膜性心臟病右室功能不全，毛細血管前肺動脈高壓嚴重的心功能不全引起癥狀的主要原因液體積聚、血管內(nèi)壓升高液體重分布至肺部、急性呼吸衰竭中心靜脈壓升高且常有系統(tǒng)性低灌注系統(tǒng)性低灌注發(fā)作情況逐漸發(fā)作（數(shù)天)快速發(fā)作（幾小時）逐漸或快速逐漸或快速主要的血流動力學異常左室舒張末壓、肺毛細血管楔壓升高；心輸出量降低或正常；收縮壓降低或正常左室舒張末壓、肺毛細血管楔壓升高；心輸出量正常；收縮壓升高或正常右室舒張末壓升高；心輸出量降低；收縮壓降低左室舒張末壓、肺毛細血管楔壓升高；心輸出量降低；收縮壓降低主要臨床表現(xiàn)濕暖，干冷濕暖干冷，濕冷濕冷治療策略利尿劑；正性肌力藥或血管升壓藥；按需短期機械循環(huán)支持；腎替代治療利尿劑血管擴張劑利尿劑治療外周淤血；

正性正性肌力藥物或血管升壓藥；按需短期機械循環(huán)支持腎替代治療肌力藥物或血管升壓藥；按需短期機械循環(huán)支持腎替代治療圖：急性心衰的治療策略11丁香園心血管時間微信公眾號，德邦研究所慢性心衰治療：進入新四聯(lián)時代，預后進一步改善降低心衰死亡率和再入院率目標推動心衰藥物發(fā)展：近年來，隨著對心衰研究不斷加深，臨床上對心衰的治療也有了較大轉(zhuǎn)變，藥物治療從“強心、利尿、擴血管”逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌抑制劑。隨著新藥不斷上市，心衰治療發(fā)展至今，已經(jīng)形成了4種里程碑式藥物：1）RAAS阻滯劑：包括后來的ARB；2）β受體阻滯劑：顯著降低心臟病患者猝死率，降低約30%死亡率；3）ARNI：進一步降低心血管死亡和再住院的風險，相較于ACEI組主要終點發(fā)生率顯著更低（21.8%vs26.5%）；4）SGLY2i：恩格列凈降低心衰患者心血管死亡和心衰住院風險達25%。圖：心衰治療藥物發(fā)展歷程新四聯(lián)藥物物新三聯(lián)藥傳統(tǒng)金三角RAAS阻滯劑(ACEI/ARB/ARNI)β受體阻滯劑MRARAAS阻滯劑(ACEI/ARB)β受體阻滯劑MRA金三角方案+SGLT2i12資料來源：中國醫(yī)生論壇，《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》慢性心衰新四聯(lián)原則：強調(diào)及時性、安全性和個性化新四聯(lián)用藥要求“盡早、安全、小劑量聯(lián)合、分步和個體化治療”：個體化原則十分關(guān)鍵，例如合并糖尿病的患者優(yōu)先啟動SGLT2i，合并心肌梗死的患者建議優(yōu)先啟動ARNI或ACEI/ARB和BB。此外，腎功能不全患者和高鉀血癥患者藥物也需要相應調(diào)整。長期維持足量“新四聯(lián)”藥物治療，以滿足心衰患者長期隨訪和管理：用藥時需注意不良情況的發(fā)生及時調(diào)整藥物方案。圖：新四聯(lián)藥物用法原則圖：慢性心衰患者藥物治療臨床決策路徑《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》建議盡早啟動對所有HFrEF患者，無禁忌證的情況下，應盡早啟動“新四聯(lián)”治療，以改善預后。安全啟動 共識建議收縮壓≥100mmHg（1mmHg=0.133kPa）為安全啟動“新四聯(lián)”條件。小劑量藥物聯(lián)合優(yōu)先，逐漸遞增劑量為盡早達成“新四聯(lián)”，應優(yōu)先聯(lián)合藥物治療；為減少聯(lián)合啟動可能存在的低血壓風險，強調(diào)小劑量藥物聯(lián)合啟動；同時也強調(diào)在患者耐受的范圍內(nèi)及時遞增藥物劑量，一般建議在4周內(nèi)遞增至目標劑量或最大耐受劑量分布啟動即使采用最小劑量，部分患者仍不能耐受“新四聯(lián)”藥物同時啟動，則可以先啟動1~2類藥物，若患者能夠耐受，則在2~4周內(nèi)逐漸達成“新四聯(lián)”，并逐步遞增計量至目標劑量或最大耐受劑量。個體化原則應根據(jù)患者個體情況和藥物特點進行臨床決策。13《中國心力衰竭診斷和治療指南2018》心衰標準治療藥物包括：1）慢性心衰常用藥：β受體阻滯劑、RAAS阻滯劑、MRA、利尿劑等；2）急性心衰常用藥：利尿劑、血管擴張劑、正性肌力藥。分類藥品名稱藥物分類適應癥不良反應特點利尿劑呋塞米化學藥適用于急性心衰伴肺循環(huán)，體循環(huán)明顯淤血以及容量負荷過重的患者。一過性腎功能不全利尿劑適用于清除液體潴留的患者，能有效緩解呼吸困難、水腫等現(xiàn)象，改善運動耐量；痛風患者不可使用托伐普坦化學藥用于充血性心衰、常規(guī)利尿劑治療效果不佳、有低鈉血癥或

有腎功能損害傾向患者。出現(xiàn)利尿劑反應不佳或利尿劑抵抗效

果RAAS系統(tǒng)阻滯劑ACEI化學藥 所有HFrEF患者均應使用，除不能耐受或有禁忌癥。腎功能惡化，低血壓和干咳能降低HFrEF患者的住院風險和死亡率，改善癥狀和運動能力ARB化學藥推薦用于不能耐受ACEI的HFrEF患者低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥耐受性好，長期使用可改善血流動力學，針對于不耐受ACEI的患者ARNI化學藥對于NYHA心功能II~III級、有癥狀的HFrEF患者低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥具有ARB和腦咖肽酶抑制劑作用，代表藥物為沙庫巴耶，推薦順序ARNI>ACEI>ARBβ受體阻滯劑化學藥病情相對穩(wěn)定的HFrEF患者心衰惡化，心動過緩以及房室傳導阻滯能改善癥狀和生活質(zhì)量，降低死亡住院風險醛固酮受體拮抗劑MRA化學藥LVEF≤35%，使用ACEI/ARB/ARNI和β受體阻滯劑治療后仍有癥狀的患者；LVEF≤40%，有心衰癥狀或合并糖尿患者主要是腎功能惡化和高鉀血癥在使用ACEI/ARB、β受體阻滯劑的基礎(chǔ)上加用，可使NYHA心功能II~IV級HFrEF患者受益，降低風險SGLT-2i達格列凈、恩格列凈等化學藥所有使用“金三角”治療的HFrEF患者均可使用，不論是否有II型糖尿病可能會增加生殖器真菌感染復發(fā)和尿路感染；血容量不足；與磺脲類藥物或胰島素合用時常見低血糖?？蓽p少心衰患者心血管死亡率和心衰住院率；降低主要終點事件（包括心衰惡化、心血管死亡的復合終點等）伊伐布雷定化學藥NYHA心功能II~IV級，LVEF≤35%的竇性心律患者最常見為光幻癥和心動過緩通過特異性抑制心臟竇房結(jié)起搏電流減慢心率洋地黃類藥物化學藥應用利尿劑、ACEI/ARB/ARN、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑，仍持續(xù)有癥狀的患者心律失常、胃腸道癥狀、神經(jīng)精神癥狀通過抑制Na+/K+-ATP酶，產(chǎn)生正性肌力作用，增強副交感神經(jīng)活性，減慢房室傳導血管擴張藥硝酸酯類藥物化學藥適用于急性心衰合并高血壓、冠心病心肌缺血、二尖瓣反流的患者。硝酸酯類藥物持續(xù)應用可能發(fā)生耐藥-硝普納化學藥適用于嚴重心衰、后負荷增加以及伴肺淤血或肺水中的患者，特別是高血壓危象、急性主動脈瓣反流、急性二尖瓣反流和急性室間隔穿孔合并急性心衰等疾病。-硝普納（使用不應超過72h）停藥應逐漸減量，并加用口服血管擴張藥，以避免反跳現(xiàn)象。新活素（重組人腦利納肽）生物制劑適用于患有休息或輕微活動時呼吸困難的急性失代償心力衰竭患者的靜脈治療。按

NYHA

分級大于

II

級。低血壓兼具多重作用的藥物，擴張靜脈和動脈(包括冠狀動脈)，從而降低前、后負荷；有一定的促進鈉排泄和利尿作用；還可抑制RAAS

和交感神經(jīng)系統(tǒng)正性肌力藥多巴酚丁胺、多巴胺化學藥適用于低血壓（收縮壓<90mmHg）和/或組織器官低灌注的患者用藥期間可引起血壓升高、心悸、頭痛、氣短等不良反應短期靜脈應用正性肌力藥可增加心輸血量、升高血壓。緩解組織低灌注，維持重要臟器功能。其他改善能量代謝的藥物化學藥---急性/慢性心衰藥物：單功能化藥為主，僅1款生物藥1402心衰人數(shù)持續(xù)增長，藥物市場規(guī)模超百億心腦血管疾病已達3.3億人，位居所有疾病死亡第一位《慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識

2022

》，光華博思特，國家統(tǒng)計局，中國心血管健康與疾病報告，德邦研1究5所心腦血管病、癌癥和呼吸疾病是中國疾病死亡三大殺手，其中心腦血管疾病占據(jù)首位，占中國居民疾病死亡40%以上。根據(jù)國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2021年我國城市和農(nóng)村心血管疾病死亡率分別為305人/10萬人和364人/10萬人，位居所有疾病死亡率第一位。心血管發(fā)病率隨年齡增加有所上升：根據(jù)《中國心血管健康與疾病報告2020概要》，中國心血管病發(fā)病率持續(xù)增高，推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億。發(fā)病率方面，35歲以上心血管發(fā)病率為1.38%，60-79歲心血管發(fā)病率為3.09%，而80歲以上心血管患者發(fā)病率達到7.55%。265 2652682752782913050100200300 2544002010

2015

2016

2017

2018

2019

2020

2021心腦血管病腫瘤呼吸疾病257298309312322 32333636401002003004002010年2015

2016心腦血管病2017

2018

2019

2020

2021腫瘤 呼吸疾病圖：我國城市居民主要疾病死亡率（1/10萬）圖：我國農(nóng)村居民主要疾病死亡率（1/10萬）1.38%3.09%7.55%10%8%6%4%2%0%35歲以上60~79歲80歲及以上圖：心血管患者不同年齡段發(fā)病率1613.7 13.8 13.914 14 14.114.11.41.51.61.71.81.92.011%11%11%12%13%13%14%0%5%10%15%051015中國65歲以上人口（億人）2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021中國年末總?cè)丝冢▋|人）65歲以上人群占比%老齡化下，過去15年中國心衰總患病率增長44%資料來源：國家統(tǒng)計局，《中國心衰中心工作報告2021》老齡化趨勢明顯，心衰發(fā)病率隨年齡增加而升高。我國65歲以上人口數(shù)和占比持續(xù)提升，2021年人數(shù)達到2.0億人，占比達14%。根據(jù)《急性心力衰竭中國急診管理指南（2022）》數(shù)據(jù)，65歲以后年齡每增加10歲，心衰的發(fā)病率分別增加2倍（男性）和3倍（女性）。我國2012-2015年65~74歲及>75歲人群心衰患病率分別為2.1%和3.2%，過去15年中我國心衰總患病率增長44%。60歲以上老年人是心衰的主要群體。2018~2021年心衰患者的平均年齡分別為67.7、70.1、70.3和71.4歲，心衰患者年齡隨著老齡化也呈現(xiàn)著逐漸攀升的趨勢，2020年60歲以上老年人占據(jù)心衰患者的74%，70歲以上接近50%。因急性心力衰竭入院的老年患者平均年齡為75歲，其中65歲以上患者約占80%，80歲以上患者占

21~38%。圖：我國人口基數(shù)和老齡化程度圖：近年我國心衰患者年齡分布折線圖10.5%15.1%26.3%28.8%17.6%9.9%14.0%26.3%28.7%19.3%21.2%11.7%22.4%25.1%17.9%1.8%1.9%1.7%2018201920200% 20% 40% 60% 80%50歲以下 50~60歲 60~70歲 70~80歲 80~90歲100%90歲以上圖：2021我國人口組成17相關(guān)慢性病的高發(fā)亦推動中國心衰人數(shù)持續(xù)增長資料來源：馬麗媛等《中國心血管健康與疾病報告2021》要點解讀，德邦研究所以高血壓為例，其屬于心衰高危誘因，高危人群患病率的增加以及醫(yī)療水平提升帶來該類患者生存期延長，也使得心衰患者人數(shù)逐步提升。1）高血壓和糖尿病患病率均呈現(xiàn)穩(wěn)步提升態(tài)勢：其中高血壓在2018年患病率達27.5%，再比如糖尿病在2015-2017年監(jiān)測中患病率達11.2%，該類疾病患病率的提高也在一定程度加大了心衰發(fā)作的可能性。2）高血壓疾病控制率不斷提升，由1991年的3.0%提升至2015年的16.8%，醫(yī)療水平提升使得控制率提升，帶來了患者更長的生存期，心衰作為心血管疾病終點，患者人數(shù)也進一步擴充。圖：高血壓患病率不斷提升圖：高血壓控制率不斷提升圖：糖尿病患病率不斷提升5.1%7.7%13.6%17.6%27.5%23.2%0%5%10%15%20%25%30%1958-1959

1979-1980199120022012-201520182.51%4.50%9.70%

9.70%0%2%4%6%8%10%12%19800.67%

1.04%1986 199420022007-2008

20102013

2015-201727.0%12.0%3.0%30.2%24.7%6.1%46.5%41.1%13.8%51.6%45.8%16.8%0%10%20%30%40%11.20%10.40%

50%60%知曉率治療率控制率1991年 2002年 2012年 2015年（控制率：高血壓患者血壓控制在理想范圍）2017年心衰已超1200萬，心衰相關(guān)住院人次超2000萬Daniela

et

al.《Heart

failure

in

the

last

year:

progressand

perspective》,

Paul

et

al.《Economic

Issues

in

HeartFailure

in

the

United

States》，

18Gianluigietal.《Global

burden

of

heart

failure:

a

comprehensive

andupdated

review

ofepidemiology》心衰是心血管疾病終末階段，患者數(shù)量超千萬：根據(jù)2021年Hua

Wang等人發(fā)布的《Prevalence

and

Incidence

ofHeart

Failure

Among

UrbanPatients

in

China》數(shù)據(jù)，2017年中國25歲以上心衰患者人數(shù)約為1210萬人，每年新發(fā)患者約300萬人。國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2019年心血管患者數(shù)據(jù)顯示心衰患者占比位居心血管疾病第五位，我們判斷隨著老齡化和心血管病患者存活期延長，中國存量心衰患者人數(shù)將持續(xù)增加。心衰患者死亡率和再住院率居高不下：心衰住院患者出院后2~3個月內(nèi)死亡率和再住院率達到15%和30%，心衰患者5年后生存率僅為56.7%。國內(nèi)目前全因住院約2.4次/年，心衰相關(guān)住院約1.7次/年，以1210萬心衰患者測算，住院人次超2000萬。文獻《Global

burden

of

heart

failure:

a

comprehensiveand

updated

review

of

epidemiology》顯示，美國心衰醫(yī)療負擔較重，人均花費為10832-17744美元，到2030年美國心衰花費預計達700億美元/每年，照顧心衰患者的總費用將達到1600億美元。圖：心衰診斷后的存活時間（生存率

）95.7%86.5%72.6%56.7%34.9%20%0%40%60%80%100%1個月1年2年5年10年圖：全球各國心衰患者每年花費情況19長新冠和摘口罩后病毒感染，或增加心衰發(fā)病風險資料來源：中國醫(yī)學論壇，Yan

Xieetal.《Long-termcardiovascularoutcomesofCOVID-19》圖：Covid-19感染前后（左圖）和強度（右圖）對患者心血管疾病的風險影響注：HR：風險比，hazard

ratio新冠疫情或增加心衰發(fā)病風險和負擔。有研究表示在感染新冠病毒一年時間內(nèi)感染者的心血管疾病風險顯著增加，包括了腦血管疾病、心律失常、心力衰竭等疾病。新冠感染急性期病情越重的，心血管疾病的發(fā)病風險也越高。其中新冠心力衰竭患者的風險增加了72%，ICU患者風險達到605%。新冠后摘掉口罩后，預計相關(guān)呼吸道傳染病（甲流、流感等）發(fā)病率將提升，或進而誘發(fā)慢性心衰急性發(fā)作。圖：新冠肺炎誘發(fā)或加重心衰的可能機制20國內(nèi)心衰藥物市場超100億元，僅新藥和生物藥高增長PDB，德邦研究所（利尿劑、RAAS阻滯劑、β受體阻滯劑等均可用作高血壓疾病，因而實際心衰市場可能有所誤差）心衰主要品種樣本醫(yī)院21年銷售額達51.3億元，其中RAAS阻滯劑、β受體阻滯劑和血管擴張藥物占比最高：根據(jù)PDB數(shù)據(jù)，2021年主要心衰治療藥物中，RAAS阻滯劑銷售額達16.1億元，占比31.4%，β受體阻滯劑銷售額達12.5億元，占比24.4%，血管擴張藥銷售額達11.1億元，占比達21.6%，這三類心衰藥物銷售額位居前三位。若按照2021年新活素銷售額（實際銷售額16.83億元，樣本醫(yī)院6.3億元）等比例放大2.67倍，再考慮其中一部分藥物可能還能用于心衰以外市場，我們預計2021年中國心衰市場藥物市場規(guī)模約100億元。心衰創(chuàng)新品種增速較快：心衰藥物中沙庫巴曲纈沙坦（2021年+152%）、血管擴張藥里的新活素（2021年+74.5%）、伊伐布雷定（2021年+65.1%）增速較高。（見后文分析）圖：中國心衰藥物市場市場格局主要心衰藥物分類2021年樣本醫(yī)院銷售額（億元）市場份額利尿劑4.38.4%RAAS阻滯劑ACEI2.416.131.4%ARB7.7ARNI6.0β受體阻滯劑12.524.4%醛固酮受體拮抗劑MRA（螺內(nèi)酯）0.30.6%伊伐布雷定1.01.9%洋地黃類藥物1.22.3%血管擴張藥11.121.6%正性肌力藥4.89.4%2103心衰藥物研發(fā)高景氣，重磅品種快速放量市場痛點：HFpEF和急性心衰藥物研發(fā)難度較大資料來源：醫(yī)脈通，健康界，Ravi

et

al.《Drug

Targets

for

Heart

Failure

with

Preserved

Ejection

Fraction:

A

MechanisticApproach

and

Review

of

Contemporary

Clinical

22Trials》,德邦研究所HFpEF藥物研發(fā)難度較大：由于HFpEF病理生理機制較為復雜，呈現(xiàn)高齡和女性化居多特征，眾多可使HFrEF獲益的藥物，在HFpEF患者中療效不明顯，目前HFpEF治療仍然以綜合性治療和對基礎(chǔ)疾病進行治療為主。急性心衰新藥研發(fā)痛點：1）病情變化快，要求藥物起效快；2）安全性要求高：處理不當，副作用可能導致病情迅速惡化。近年來，急性心衰研發(fā)較為坎坷，多款藥物未能達到降低死亡率和降低再住院率等主要終點，如諾華2017年宣布serelaxin(松弛素)Ⅲ期研發(fā)失敗。心衰合并癥多，治療難度大：心衰常伴有高血壓（合并比例58.2%）、糖尿病（28.1%）、慢性腎病（12.6%）、心房顫動（33.4%）、COPD（8.86%）等并發(fā)癥，且心衰與并發(fā)癥容易相互影響，造成惡性循環(huán)，因此需要開發(fā)同時有益于心衰和合并癥的藥物，也形成了一定的挑戰(zhàn)。表：HFpEF目前和潛在治療靶點表：HFpEF心衰臨床研究難度較大23研發(fā)方向：新靶點/療法解決心衰預后問題Michele

et

al.《New

Targets

in

HeartFailure

DrugTherapy》心衰藥物研發(fā)目標：1）延緩甚至逆轉(zhuǎn)心肌重塑，恢復心肌功能；2）進一步降低心衰治療死亡風險，再入院風險；3）改善預后。新靶點研發(fā)思路：心肌細胞和心肌間質(zhì)等解剖或結(jié)構(gòu)靶點，以及微循環(huán)和炎癥等生理或功能靶點，或帶來新的研發(fā)思路：1）微循環(huán)：包括生長因子和非編碼RNA療法，以及靶向代謝物或代謝信號通路的療法；2）心肌細胞：鈣調(diào)控、改善線粒體功能、改善肌原纖維通路等；3）抗炎治療：目前抗炎藥物治療心衰證據(jù)不充分（TNF-α對于治療慢性心衰無益處），CANTOS實驗證實IL-1可能是HF潛在治療靶點。表：心衰新藥需要對新靶點/通路進行開發(fā)24國際研發(fā)態(tài)勢：跨國巨頭引領(lǐng)心衰藥物前沿技術(shù)國外心血管藥物領(lǐng)域巨頭禮來、阿斯利康、諾和諾德、拜爾、BMS等紛紛布局心衰藥物研發(fā)，其中主要包括：（1）新型降糖藥在心衰領(lǐng)域適應癥的拓展；（2）新型療法（干細胞療法和基因治療）；（3）細胞-信號通路，新靶點藥物的開發(fā)。資料來源：醫(yī)藥魔方，各公司公告，德邦研究所表：部分跨國藥企在研心衰創(chuàng)新藥物公司名稱產(chǎn)品適應癥作用機制臨床階段禮來RELAXIN-LA心力衰竭松弛素替代品臨床Ⅰ期NRG4

AGONIST心力衰竭NRG4

激動劑臨床Ⅰ期Tirzepatide心力衰竭GIP/GLP-1雙激動劑臨床Ⅲ期阿斯利康balcinrenone/dapagliflozin心力衰竭伴慢性腎病MR調(diào)節(jié)劑

+SGLT2

抑制劑臨床Ⅱ期mitiperstat射血分數(shù)保留的心力衰竭髓過氧化物酶臨床Ⅱ期諾和諾德HS-001心力衰竭干細胞療法臨床Ⅰ/Ⅱ期拜爾CongestiveHeart

FailureGene

Therapy充血性心力衰竭充血性心力衰竭基因治療臨床Ⅰ期Finerenone心力衰竭MR拮抗物臨床Ⅲ期Vericiguat心力衰竭sGC調(diào)節(jié)劑臨床Ⅲ期百時美施貴寶CAMZYOS射血分數(shù)保留的心力衰竭Mavacamten心肌肌凝蛋白選擇性變構(gòu)可逆抑制劑臨床Ⅱ期25藥物名稱研發(fā)企業(yè)藥品類別臨床階段公示日期靶點適應癥重組人紐蘭格林澤生科技生物制品Phase

III(招募完成)2020-06-12NRG1射血分數(shù)降低的心力衰竭替爾泊肽禮來化學藥品Phase

III(招募中)2021-08-30GIPR;

GLP-1R肥胖;

射血分數(shù)保留的心力衰竭Omecamtiv

mecarbilCytokinetics、

箕星藥業(yè)化學藥品Phase

III2019-04-03小分子心肌肌球蛋白激活劑射血分數(shù)降低的心力衰竭鹽酸椒苯酮胺眾為生物化學藥品Phase

II(招募中)2017-05-02Ca2+心力衰竭伊司他肟兆科藥業(yè)化學藥品Phase

II(招募完成)2016-05-25SERCA2;

Na/K-ATPase急性失代償性心力衰竭重組人神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1-抗HER3抗體融合蛋白信立泰生物制品Phase

I(招募中)2021-03-22NRG1;

HER3射血分數(shù)降低的心力衰竭S086信立泰化學藥品Phase

Ⅲ2022-06-23NEP;

AT1R高血壓，射血分數(shù)降低的心力衰竭GD-N1702云峰藥業(yè)化學藥品Phase

I(尚未招募)2022-08-03-慢性心力衰竭GNP雷恩康亞化學藥品Phase

I(尚未招募)2022-07-26GNP急性失代償性心力衰竭TT-00920藥捷安康化學藥品Phase

I(尚未招募)2021-07-09PDE9心力衰竭HEC95468東陽光化學藥品Phase

I2021-01-13-肺動脈高壓;

慢性血栓栓塞性肺高壓;

慢性心力衰竭BAY

1753011拜耳醫(yī)藥化學藥品Phase

I2020-02-14AVPR2;

AVPR1A充血性心力衰竭國內(nèi)研發(fā)態(tài)勢：慢性心衰為主，信立泰S086進展最快資料來源：醫(yī)藥魔方，德邦研究所國內(nèi)心衰在研創(chuàng)新藥物品種相對稀缺，作用靶點較為分散：根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)，國內(nèi)在研心衰創(chuàng)新藥品種有12款，所作用的靶點大多不相同。按照品種分類來看，目前在研品種中，只有澤生科技和信立泰研發(fā)的兩款藥品為生物制品，其余均為化學藥品。此外，僅有兆科藥業(yè)和雷恩康亞的在研品種適應癥為急性心衰，急性心衰創(chuàng)新藥研發(fā)稀缺度更高。表：中國在研心衰創(chuàng)新藥物26諾欣妥：近10年上市的慢性心衰治療重磅藥物資料來源：彭娟等《心力衰竭藥物治療的研究進展》，丁香園，德邦研究所原研沙庫巴曲纈沙坦（商品名：諾欣妥）由諾華研發(fā)，2015年7月獲得FDA批準上市，2017年7月批進入中國市場，2019年通過談判納入全國醫(yī)保乙類目錄，2021年成功續(xù)簽，并新增原發(fā)性高血壓適應癥。FDA于2021年2月16日批準了諾欣妥擴展適用范圍，用于治療射血分數(shù)保留性心力衰竭（HFpEF）患者。沙庫巴曲纈沙坦由沙庫巴曲和纈沙坦按摩爾比1:1組成，為血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

，具有抑制腦啡肽酶降解和拮抗血管緊張素II受體的雙重作用；沙庫巴曲纈沙坦屬于RAAS阻滯劑大類，ARNI組主要終點（心血管死亡和再住院）發(fā)生率顯著低于ACEI組。（21.8%vs26.5%，P<0.001）

。沙庫巴曲纈沙坦臨床應用逐漸認可，ARNI加入后新的金三角逐步代替?zhèn)鹘y(tǒng)金三角：基于PARADIGM等研究，中國、歐美等指南均推薦沙庫巴曲纈沙坦作為HFrEF的治療基石（Ⅰ類），對于新診斷心衰患者和住院心衰患者即可起始沙庫巴曲纈沙坦一線治療。表：沙庫巴曲纈沙坦主要臨床研究匯總圖：ARNI作用機制圖：心衰治療新的金三角27諾欣妥：22年全球超45億美元，國內(nèi)市場高速增長諾欣妥為諾華銷售額最大品種，中國市場銷售額持續(xù)增加：根據(jù)諾華年報數(shù)據(jù)，原研產(chǎn)品沙庫巴曲纈沙坦鈉片2022年全球銷售額達46.44億美元，同比增長30.9%。根據(jù)PDB數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)品近年來在中國樣本醫(yī)院增長迅速，2021年銷售額達6.0億元（+152%），2022年前三季度達4.2億元。國內(nèi)市場方面，諾欣妥市場占比連續(xù)提升，另外兩款ARB和ACEI藥物市場占比呈現(xiàn)逐年下降趨勢：由于新金三角藥物治療出現(xiàn)，諾欣妥迅速打開市場，連續(xù)多年銷售額呈現(xiàn)高速增長態(tài)勢，在三類RAAS阻滯劑藥物中ARNI市場份額提升迅速，2022年占比提升至41.5%。資料來源：諾華年報，PDB表：ARNI和ACEI、ARB樣本醫(yī)院市場占比情況（

，億元）5.0710.2824.9735.4846.44198.2%102.8%17.2667.9%44.7%42.1%30.9%0%50%100%150%200%250%5045403530252015105020172018202120222019 2020銷售額（億美元）YoY表：諾華沙庫巴曲纈沙坦全球銷售額4.3%,

1.013.0%,

2.437.3%,

6.041.5%,

4.2100% 0.0%,

0.0 0.7%,

0.290%80%70%60%50%40%30%20%10%0%20172018202120222019 2020ACEI ARB ARNI28諾欣妥：國內(nèi)格局或快速惡化，S086或為其最大競品資料來源：醫(yī)藥魔方，德邦研究所后續(xù)在研仿制藥競爭較為激烈：目前國內(nèi)有超15家企業(yè)以仿制4類提交沙庫巴曲纈沙坦鈉片上市申請，其中上海宣泰海門最早報產(chǎn)，其上市申請于2018年11月獲得CDE承辦受理，目前正處于第二輪資料發(fā)補。此外，石藥集團、正大天晴、信立泰等企業(yè)的產(chǎn)品處于第一輪資料發(fā)補。S086未來有望成為國內(nèi)專利保護的ARNI新藥：信立泰公司的S086即沙庫巴曲阿利沙坦鈣片，為全球第二個進入臨床的ARNi類小分子化學藥物，諾欣妥核心化合物專利在中國將于2026年到期，S086申報方式為化學藥品1類，專利保護期較長。表：沙庫巴曲纈沙坦報產(chǎn)情況企業(yè)名稱靶點審批進度申請上市日期宣泰醫(yī)藥NEP,

AT1R一致性評價中2018-10-23石藥集團NEP,

AT1R一致性評價中2019-01-24正大天晴NEP,

AT1R一致性評價中2019-02-11信立泰NEP,

AT1R一致性評價中2019-02-21諾瑞特醫(yī)藥,

以嶺藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評價中2019-10-30四環(huán)醫(yī)藥NEP,

AT1R一致性評價中2020-05-21倍特藥業(yè),

方向藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評價中2020-09-30科倫藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評價中2021-06-11正大天晴NEP,

AT1R一致性評價中2021-09-18齊魯制藥NEP,

AT1R一致性評價中2021-12-28永信藥品NEP,

AT1R一致性評價中2022-01-20鳳凰制藥NEP,

AT1R一致性評價中2022-03-10上海醫(yī)藥NEP,

AT1R一致性評價中2022-11-08魯南制藥NEP,

AT1R一致性評價中2022-12-10迪沙藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評價中2022-12-16諾得藥業(yè)NEP,

AT1R一致性評價中2023-01-11Dr.Reddy'sNEP,

AT1R一致性評價中2023-02-1229S086：進展最快的ARNI新藥，國內(nèi)值得期待的重磅品種資料來源：公司公告，丁香園心血管時間，德邦研究所S086由信立泰自主研發(fā)，是一種血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNi），為沙庫巴曲和阿利沙坦酯共晶藥物，公司針對S086做了全方位專利布局。S086目標適應癥為高血壓和慢性心衰，現(xiàn)均處于Ⅲ期臨床階段。S086是全球第二個進入臨床的ARNi類小分子化學藥物，該藥相互作用風險小，安全性好，對心、腎等靶器官均有保護作用。Ⅲ期臨床試驗初步結(jié)果達到高血壓適應癥主要終點：2023年1月，公司公告S086片240mg、480mg組治療高血壓患者12周后平均診室坐位收縮壓的降幅均值分別為25.07、28.22mmHg，較陽性對照藥奧美沙坦酯20mg組降幅均值高了1.90、5.04mmHg，表明S086片降壓療效顯著，且呈劑量依賴性。S086預計24/25年獲批上市，兩大適應癥市場潛力巨大：S086作為全球第二個ARNI，具備降壓、治療心衰的兩大廣闊市場適應癥，看好S086上市后的市場潛力。表：不同沙坦藥物對比圖：諾欣妥（左）和S086（右）結(jié)構(gòu)對比藥品主要需要半衰期/h特點纈沙坦輕、中度原發(fā)性高血壓9降壓強度相對較弱，適用于輕中度原發(fā)性高血壓；高血壓合并慢性心力衰竭者適宜；可以進餐時或空腹服用氯沙坦原發(fā)性高血壓10降壓幅度不高，可以降低尿酸，對于高血壓合并高尿酸血癥患者適宜；高血壓合并慢性心力衰竭；此藥含鉀，對于高鉀人群不適宜坎地沙坦酯原發(fā)性高血壓9降壓強度不低于氯沙坦和纈沙坦，高血壓合并慢性心力衰竭者適宜厄貝沙坦原發(fā)性高血壓；合并高血壓的2型糖尿病腎病的治療11-15口服吸收好，生物利用度較高；降壓幅度較大，更容易使血壓達標；國家批準用于治療高血壓合并

2

型糖尿病腎病的患者替米沙坦高血壓；用于降低不能使用ACEI患者的心血管疾病風險24半衰期最長，降壓效果強；絕對生物利用度呈劑量依賴性；主要是重度高血壓患者使用；除降壓外，具有保護心血管的效果奧美沙坦高血壓13單藥降壓能力最強，肝腎功能不全者不需要調(diào)整劑量阿利沙坦酯高血壓10生物利用度較高；適用于輕中度原發(fā)性高血壓；和氯沙坦一樣可以降尿酸，不經(jīng)過肝臟代謝，減輕了肝臟的負擔30降糖藥新適應癥：SGLT2i和GLP-1RA亦有心衰療效糖尿病和心血管疾病及其危險因素密切相關(guān)：中國橫斷面研究表明，30.1%的2型糖尿病患者合并心血管疾?。惶悄虿《喾N危險因素管理達標可顯著減少糖尿病患者CV事件，降糖治療可顯著降低心肌梗死事件及全因死亡。降糖藥用于心衰領(lǐng)域，始于糖尿病心血管合并癥的相關(guān)研究：SGLT2i和GLP-1受體激動劑（GLP-1

RA）起初均為降糖藥，EMPA-REG

OUTCOME研究首次證實SGLT2i可降低具有心血管事件高風險的2型糖尿病患者全因死亡、心血管死亡和心衰住院風險；LEADER試驗證實了GLP-1RA在合并糖尿病和心血管疾病中的效果。此外在《2022年歐洲糖尿病研究協(xié)會年會》中，有學者研究表明SGLT-2i或GLP1-RA能顯著降低患者5年死亡率。資料來源：醫(yī)譜學術(shù)，醫(yī)脈通，Adam

et

al.《Incorporating

SGLT2i

and

GLP-1RA

for

Cardiovascular

and

Kidney

Disease

Risk

Reduction》圖：不同用藥者心肌梗塞的2型糖尿病患者的5年生存率圖：心血管與糖尿病研究試驗31降糖藥SGLT2i：已成為慢性心衰HFrEF基石用藥SGLT2i在心衰中作用機制：鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）是腎臟近端小管S1和S2段低親和性、高容量的轉(zhuǎn)運蛋白，正常情況下可重吸收約97%的濾過葡萄糖，抑制其功能可有效調(diào)整血容量降低心臟前負荷，改善心室重構(gòu)。在慢性心衰患者中，無論是HFrEF還是HFpEF，SGLT2i已被證實可降低住院風險。SGLT2i獲得指南認可，被列為HFrEF新四聯(lián)方案：2021年ESC心衰指南發(fā)布，研究證據(jù)表明SGLT-2抑制劑與GLP-1

RA可以降低動脈粥樣硬化（ASCVD）、心衰和慢性腎臟?。–KD）風險，且與是否服用二甲雙胍無關(guān)，同時指南推薦對所有HFrEF患者運用ACEI/ARNI、β受體阻滯劑、MRA、SGLT2i四聯(lián)抗心衰治療，以降低患者死亡率及心衰再入院率。

2022年4月最新發(fā)布的

ACC/AHA/HFSA

心力衰竭管理指南指出：對于有癥狀的

HFrEF

患者均推薦應用

SGLT2i，無論是否合并糖尿?。粚τ?/p>

HFmrEF

與

HEpEF

的藥物治療，新指南也對

SGLT2i

做出了優(yōu)先于其他各類藥物的推薦（2a

級推薦）。國內(nèi)2022年8月發(fā)布的《慢性心力衰竭“新四聯(lián)”藥物治療臨床決策路徑專家共識》同樣對SGLT2i在心衰領(lǐng)域的使用進行了說明。資料來源：醫(yī)脈通，丁香園，德邦研究所表：SGLT2作用機制圖：SGLT2抑制劑治療心衰的臨床應用路徑傳統(tǒng)機制新型機制利尿、降壓心肌能量代謝改善血糖控制改善心肌離子穩(wěn)態(tài)改變體重減輕自噬紅細胞質(zhì)量和紅細胞壓積增加脂肪因子調(diào)節(jié)改變降糖藥SGLT2i：國內(nèi)玩家相對較多，格局已然惡化達格列凈和恩格列凈療效得到臨床驗證：SGLT2i主要包括達格列凈、恩格列凈、卡格列凈、艾托格列凈、伊格列凈、托格列凈、魯格列凈、瑞格列凈和索格列凈（Sotagliflozin）等，其中前4種已經(jīng)在我國上市。EMPA-REG

研究表明恩格列凈進一步顯著降低

3P-MACE

風險（-14%）和心衰住院風險（-35%），同時顯著降低心血管死亡風險（-38%）。DECLARE研究表明達格列凈能顯著降低心血管原因死亡風險（-18%）以及全因死亡風險（-17%）。SGLT2i國內(nèi)競爭格局相對一般：目前臨床較常用的SGLT2i有達格列凈和恩格列凈。1）達格列凈原研公司為阿斯利康，國內(nèi)于2017年上市，國內(nèi)首仿藥企為魯抗醫(yī)藥和福元醫(yī)藥；2）恩格列凈由勃林格殷格翰和禮來合作開發(fā)，中國于2017年9月獲批上市，江蘇豪森和四川科倫率先仿制成功。資料來源：丁香園，Andre

et

al.《

SGLT2inhibitoror

GLP-1receptor

agonistintype

2

diabetes?

Lancet

DiabetesEndocrinol

》32表：SGLT2抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)匯總33降糖藥GLP-1RA：降糖/減重全能品種，心血管亦可獲益資料來源：丁香園，德邦研究所表：

GLP-1

RA

改善心血管和腎臟結(jié)局的研究GLP-1RA保護心血管機制：GLP-1RA可能通過抑制炎癥、抑制氧化應激、改善內(nèi)皮功能等從而抑制動脈硬化進程，進一步減少ASCVD所致終末心腦血管事件發(fā)生，減少心血管死亡。此外，GLP-1RA更傾向調(diào)節(jié)于動脈系統(tǒng)（即pipe），減少動脈硬化所致心臟終末事件。臨床研究證實GLP-1RA

對心血管和腎臟結(jié)局改善效果：LEADER

研究（利拉魯肽）、SUSTAIN-6

研究（司美格魯肽）、REWIND

研究（度拉糖肽）、

PIONEER

6

研究（口服司美魯肽）是GLP-1

RA具有代表性的CVOT研究，主要終點均為首次出現(xiàn)心血管死亡率、非致死性心肌梗死、非致死性卒中事件（3P-MACE）的時間。利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽均與人GLP-1

具有高度同源性，研究證明均有改善心血管預后的作用；而與人同源性低的利司那肽、艾塞那肽沒有觀察到有統(tǒng)計學意義的心血管保護作用。34降糖藥替爾泊肽：對慢性心衰HFpEF臨床結(jié)局有改善Wang

L《Designing

a

Dual

GLP-1R/GIPR

Agonistfrom

Tirzepatide:

Comparing

Residues

Between

Tirzepatide,

GLP-1,

and

GIP》Tirzepatide（替爾泊肽）：為GIP/GLP-1雙受體激動劑，由禮來公司研發(fā)，是一種葡萄糖依賴的胰島素多肽（GIP）和GLP-1受體雙重激動劑，Tirzepatide通過中樞和外周作用，改善胰島素敏感性，降低血壓，減少纖維化和炎癥。2022年Tirzepatide獲得FDA批準用于治療2型糖尿病。SUMM