醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第十三章 固有免疫應(yīng)答

第十三章

固有免疫應(yīng)答13/20/2023本章教學(xué)大綱【目的要求】1．掌握固有免疫應(yīng)答的概念、特點和組分；固有免疫應(yīng)答的組織屏障和固有免疫應(yīng)答細(xì)胞的作用。2．熟悉固有免疫應(yīng)答分子的作用。3．了解固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的相互關(guān)系?！窘虒W(xué)內(nèi)容】1.固有免疫應(yīng)答的概念、特點和組分。2.固有免疫應(yīng)答的皮膚、粘膜、血腦、胎盤和其它組織屏障。3.固有免疫應(yīng)答單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、NK細(xì)胞和其它細(xì)胞的作用。4.固有免疫應(yīng)答分子（補(bǔ)體、細(xì)胞因子、溶菌酶、防御素和抗菌肽等）的作用。5.固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的相互關(guān)系。23/20/2023

一、概念

固有免疫應(yīng)答，亦稱固有免疫（innateimmunity）、天然免疫（naturalimmunity）或非特異性免疫（nonspecificimmunity），是指機(jī)體在種系發(fā)生和進(jìn)化過程中逐漸形成的一種天然免疫防御功能，構(gòu)成機(jī)體抵御病原生物入侵的第一道防線。

33/20/2023二、固有免疫的特點

1.先天固有，可穩(wěn)定遺傳。

2.免疫作用廣泛，無特異性。

3.初次與抗原接觸即能發(fā)揮效應(yīng)，但無免疫記憶性。43/20/2023

4.固有免疫也是適應(yīng)性免疫應(yīng)答的始動者。（1）可調(diào)控或影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度。（2）適應(yīng)性免疫應(yīng)答的維持及其效應(yīng)的發(fā)揮也必須有固有免疫的協(xié)助和參與。53/20/2023三、固有免疫系統(tǒng)

固有免疫屏障：皮膚粘膜屏障和局部屏障結(jié)構(gòu)主要：補(bǔ)體系統(tǒng)、急性期蛋白、細(xì)胞因子固有免疫分子其它：胃酸、蛋白溶解酶（淚，唾液、血漿、組織液中），乳酸和脂肪酸（汗液）等。固有免疫細(xì)胞：吞噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、γδT

細(xì)胞、NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞、B1細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞等。63/20/2023

第一節(jié)固有免疫應(yīng)答的組織屏障作用一、皮膚和粘膜屏障（一）物理阻擋表皮－“皮膚相關(guān)的淋巴組織”、“真皮-表皮連接”。消化道－“腸相關(guān)淋巴組織”、“共同粘膜免疫系統(tǒng)”。呼吸道－纖毛細(xì)胞、肺巨噬細(xì)胞。73/20/2023（二）化學(xué)殺傷

泌尿生殖道粘膜：“化學(xué)性屏障”。（三）生物拮抗正常菌群：“微生物屏障”。83/20/2023二、血腦屏障血-腦屏障由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦毛細(xì)血管壁和包在壁外的星狀膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜共同組成。三、胎盤屏障胎盤屏障由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜共同組成，能夠有效防止母體內(nèi)的病原體及其毒性代謝產(chǎn)物進(jìn)入胎兒體內(nèi)。四、其它屏障

人體的胸腺、睪丸、附睪以及胃粘膜等部位存在屏障結(jié)構(gòu)。93/20/2023第二節(jié)固有免疫細(xì)胞的作用一、巨噬細(xì)胞

（一）巨噬細(xì)胞的活化過程巨噬細(xì)胞（識別受體）＋病原體、腫瘤細(xì)胞及宿主凋亡細(xì)胞（相應(yīng)配體）結(jié)合→信號傳導(dǎo)→傳入核內(nèi)，并轉(zhuǎn)位至細(xì)胞效應(yīng)分子編碼基因調(diào)控區(qū)，增強(qiáng)啟動子的活性→基因開始轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。103/20/2023巨噬細(xì)胞表面膜分子113/20/2023（二）巨噬細(xì)胞的功能

1.巨噬細(xì)胞對病原體的吞噬與殺傷效應(yīng)（1）依氧殺菌系統(tǒng)

①反應(yīng)性氧中間物

（reactiveoxygeninermediates，ROI）活性氧產(chǎn)物：H2O2、O2-具有強(qiáng)氧化和細(xì)胞毒作用。

②反應(yīng)性氮中間物（reactivenitrogenintermediates，RNI）產(chǎn)生NO發(fā)揮對細(xì)菌、某些原蟲和腫瘤細(xì)胞的殺傷或細(xì)胞毒效應(yīng)。123/20/2023（2）非依氧殺菌系統(tǒng)

①抗微生物肽:防御素、陽離子蛋白

②酶類:溶菌酶133/20/2023NitricOxideDependentKillingIFNγTNFTNFNitricOxideNitricOxide143/20/2023153/20/20232.抗原提呈作用（1）單核巨噬細(xì)胞是專職抗原提呈細(xì)胞（APC）。（2）加工處理外源性抗原和內(nèi)源性抗原，具有免疫原性的小分子肽段與MHC分子結(jié)合形成肽－MHC

復(fù)合物表達(dá)于細(xì)胞表面，供T細(xì)胞識別。（3）單核巨噬細(xì)胞B7分子與活化T細(xì)胞表達(dá)的CD28

作用，提供T細(xì)胞活化第二信號。163/20/2023

3.免疫調(diào)節(jié)

巨噬細(xì)胞通過產(chǎn)生和分泌多種細(xì)胞因子，如IL-1、IL-3、IL-6、TNF-α、IFN-α、IFN-γ等，參與免疫調(diào)節(jié)。173/20/2023巨噬細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用183/20/2023

二、中性粒細(xì)胞（一）一般特性

1.具有較強(qiáng)的趨化作用和明顯的吞噬能力。

2.產(chǎn)生的過氧化氫又可與鹵化物、髓過氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）組成MPO

殺菌系統(tǒng)。

3.在局部引發(fā)感染時，可迅速發(fā)揮吞噬殺傷和清除作用。

193/20/2023（二）中性粒細(xì)胞主要膜分子

補(bǔ)體受體：CR1、CR3和CR4Fc受體：lgGFc受體（FcγRⅠ/Ⅱ/Ⅲ）其他膜分子：LFA-1、IL-8R等203/20/2023（三）中性粒細(xì)胞的吞噬殺菌作用特點

1.無需激活即能夠發(fā)揮強(qiáng)大的殺菌作用，具有MPO

殺菌系統(tǒng)。

2.中性粒細(xì)胞主要對抗胞外寄生菌的感染。

3.無抗原提呈作用。213/20/2023223/20/2023

三、NK細(xì)胞

（一）NK細(xì)胞的殺傷機(jī)制

1.釋放穿孔素/顆粒酶（1）穿孔素：在鈣離子存在的條件下，可在靶細(xì)胞的細(xì)胞膜上形成多聚穿孔素“孔道”，使水和電解質(zhì)迅速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致靶細(xì)胞崩解死亡。（2）顆粒酶（絲氨酸蛋白酶）：可循穿孔素在靶細(xì)胞上形成的孔道進(jìn)入靶細(xì)胞，通過激活凋亡相關(guān)的酶系統(tǒng)而導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。233/20/20232.表達(dá)FasL

活化后NK細(xì)胞（FasL）＋靶細(xì)胞（Fas）→

形成Fas三聚體→

胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→與Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域蛋白結(jié)合→

募集和激活caspase8→caspase8級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。243/20/20233.分泌TNF-α

TNF-α＋靶細(xì)胞（I型TNF受體）結(jié)合→形成TNF-R三聚體→胞漿內(nèi)的死亡結(jié)構(gòu)域相聚成簇→激活caspase8→導(dǎo)致靶細(xì)胞凋亡。253/20/20234.抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用

（antibody-dependentcell-mediatedcytotoxity,ADCC）

NK細(xì)胞（IgGFc受體、FcγRШ），識別殺傷與IgG抗體特異性結(jié)合的腫瘤或病毒感染細(xì)胞。263/20/2023273/20/2023（二）NK細(xì)胞的生物學(xué)功能

1.抗感染

2.抗腫瘤

3.免疫調(diào)節(jié)功能283/20/2023

四、其它細(xì)胞（一）樹突狀細(xì)胞1.抗原提呈功能最強(qiáng)的免疫細(xì)胞，為專職抗原提呈細(xì)胞。2.參與胸腺內(nèi)T細(xì)胞的陽性選擇和陰性選擇、免疫耐受的誘導(dǎo)和免疫記憶的維持。3.分泌的多種細(xì)胞因子也廣泛參與免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)。293/20/2023（二）肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞生物學(xué)功能

1.阻止穿過上皮組織屏障的病原體的感染（第一道防線）。

2.對IgE抗體結(jié)合的抗原迅速發(fā)生應(yīng)答，引起急性變態(tài)反應(yīng)性炎癥反應(yīng)。

3.抗寄生蟲感染。303/20/2023（三）嗜酸性粒細(xì)胞生物學(xué)功能

1.殺傷寄生蟲和微生物。

2.引起變態(tài)反應(yīng)性炎癥損傷,與肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞相互作用擴(kuò)大炎癥性免疫應(yīng)答。313/20/2023（四）B1細(xì)胞

1.分泌天然IgM的主要免疫細(xì)胞。

2.IgM固定補(bǔ)體的能力較強(qiáng)，可通過補(bǔ)體的溶解效應(yīng)清除相應(yīng)的病原生物。

323/20/2023（五）NKT細(xì)胞和γδT細(xì)胞

1.對靶細(xì)胞的識別均不受MHC限制；

2.殺傷機(jī)制也基本與αβT細(xì)胞相同；

3.分泌多種細(xì)胞因子，包括IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6和GM-CSF等，參與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)。333/20/2023第三節(jié)固有免疫分子的作用343/20/2023一、補(bǔ)體1.補(bǔ)體是參與固有免疫應(yīng)答最重要的一類免疫效應(yīng)分子。2.在感染早期，可相繼通過旁路途徑或MBL途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)。3.當(dāng)抗體出現(xiàn)后，激活補(bǔ)體的經(jīng)典途徑，形成

C5b6789n膜攻擊復(fù)合物（membraneattackcomplex,MAC），產(chǎn)生免疫溶解效應(yīng)，有效地殺傷病原生物。

353/20/2023二、補(bǔ)體活化的水解片段的生物學(xué)效應(yīng)1.C3b、C4b和iC3b均是重要的調(diào)理素。2.C3a、C5a和C5b67具有趨化作用。3.C3a和C5a與相應(yīng)受體結(jié)合后，可激發(fā)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性介質(zhì)，產(chǎn)生致炎作用。

363/20/2023調(diào)理作用示意圖373/20/2023三、細(xì)胞因子

1.免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)

2.介導(dǎo)炎癥反應(yīng)

3.抗病毒、抗腫瘤效應(yīng)383/20/2023四、防御素防御素（defensin）可破壞細(xì)菌細(xì)胞膜的完整性，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外物質(zhì)交換失控，細(xì)菌死亡?？烧T導(dǎo)病原生物產(chǎn)生自溶酶，干擾DNA和蛋白質(zhì)合成。通過致炎和趨化作用增強(qiáng)吞噬細(xì)胞對病原生物的吞噬殺傷作用。

393/20/2023五、溶菌酶來源于吞噬細(xì)胞，是一種不耐熱的堿性蛋白質(zhì)，廣泛存在于各種體液、外分泌液和吞噬細(xì)胞溶酶體中。能夠裂解革蘭陽性菌。革蘭陰性菌由于在其肽聚糖外還有LPS和脂蛋白包裹，所以對溶菌酶不敏感，但在相應(yīng)抗體或補(bǔ)體存在的條件下，也可被溶菌酶溶解破壞。403/20/2023六、抗菌肽廣譜殺菌作用：多數(shù)抗菌肽對革蘭陽性菌具有較強(qiáng)的殺滅作用，一些抗菌肽對革蘭陰性菌也具有殺傷效應(yīng)。2.廣譜抗病毒作用：對DNA或RNA病毒均具有明顯的抑制作用。3.抗真菌活性：抗菌肽可使真菌形態(tài)發(fā)生改變，或通過抑制其線粒體能量合成發(fā)揮抗真菌作用。413/20/2023七、其它參與固有免疫的分子

參與固有免疫的免疫分子還有乙型溶素、吞噬細(xì)胞殺菌素和組蛋白等免疫分子。

423/20/2023第四節(jié)固有免疫應(yīng)答與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的關(guān)系

433/20/2023一、啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答二、調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度三、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)443/20/2023一、啟動適應(yīng)性免疫應(yīng)答1.DC對初始T細(xì)胞具有很強(qiáng)的抗原提呈能力（1）未成熟的DC：攝取、加工處理抗原能力較強(qiáng)，通過PRRs及調(diào)理識別受體，或通過吞噬、吞飲作用攝取抗原。（2）成熟DC：高水平表達(dá)MHCI/II分子，將攝入的抗原加工、處理為小分子抗原肽，并以抗原肽-MHC復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提供T細(xì)胞活化第一信號。453/20/20232.

DC和活化的巨噬細(xì)胞：表面表達(dá)的共刺激分子可為T細(xì)胞活化提供第二信號。463/20/2023二、調(diào)控適應(yīng)性免疫應(yīng)答的類型和強(qiáng)度

1.細(xì)胞因子的作用

2.補(bǔ)體活化片段的作用

C3d包被的抗原可＋CD21和BCR結(jié)合，降低B細(xì)胞對抗原產(chǎn)生應(yīng)答的閾值，增強(qiáng)B細(xì)胞對TD的初次應(yīng)答強(qiáng)度。

3.補(bǔ)體受體、Fcγ受體在誘導(dǎo)及維持免疫記憶中也發(fā)揮重要的作用。473/20/2023

三、參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答的效應(yīng)1.多數(shù)細(xì)胞因子是通過活化吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞，提高其吞噬能力或殺傷活性清除侵入機(jī)體的病原生物。2.吞噬細(xì)胞是抗感染免疫最重要的效應(yīng)細(xì)胞之一，侵入機(jī)體的絕大多數(shù)病原生物可被活化的吞噬細(xì)胞吞噬殺傷并清除體外。

483/20/20233.抗體本身不能直接清除病原生物，只有在吞噬細(xì)胞和NK細(xì)胞以及補(bǔ)體的參與下，通過調(diào)理吞噬或ADCC等機(jī)制，才能有效殺傷和清除病原生物等異物。493/20/2023固有免疫細(xì)胞啟動并參與適用性免疫應(yīng)答503/20/2023

四、固有免疫應(yīng)答的作用時相（一）瞬時固有免疫應(yīng)答（二）早期固有免疫應(yīng)答（三）適應(yīng)性免疫應(yīng)答

513/20/2023（一）瞬時固有免疫應(yīng)答

1.發(fā)生時間：于感染后0～4小時之內(nèi)。

2.參與成分：各種屏障結(jié)構(gòu)、吞噬細(xì)胞、細(xì)胞因子和補(bǔ)體等。

523/20/20233.作用：

a.皮膚粘膜及其分泌液中的抗菌物質(zhì)可阻擋病原生物對機(jī)體的入侵，具有即刻免疫防御作用。

b.局部存在的吞噬細(xì)胞迅速吞噬或通過直接激活補(bǔ)體旁路途徑而被溶解破壞；

c.促炎性細(xì)胞因子，具有趨化和活化吞噬細(xì)胞作用，進(jìn)而使其發(fā)揮強(qiáng)大的吞噬殺傷效應(yīng)。

d.中性粒細(xì)胞浸潤是細(xì)菌感染性炎癥反應(yīng)的重要特征。大多數(shù)病原生物感染終止于這一時相。533/20/2023（二）早期固有免疫應(yīng)答

1.發(fā)生時間：發(fā)生于感染后4～96小時之間。

2.參與成分：包括吞噬細(xì)胞、B1細(xì)胞、γδT細(xì)胞、NKT細(xì)胞、補(bǔ)體以及一些細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)等。543/20/20233.作用