抗菌藥物概論

關(guān)于抗菌藥物概論第一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一22化學(xué)治療（chemotherapy)：對所有病原體，包括微生物（細菌、真菌、病毒）、寄生蟲和惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物治療化學(xué)治療藥物（chemotherapeuticdrugs)：用于治療病原微生物、寄生蟲以及惡性腫瘤細胞所致疾病的藥物概述第二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一3教材編排抗微生物藥抗寄生蟲藥抗惡性腫瘤藥抗細菌藥抗真菌藥抗病毒藥抗菌藥概論主要G+菌藥物主要G-菌藥物廣譜抗菌藥物第38章第39.40章第41章第42.43章第44章第46章第47章抗結(jié)核藥物第45章第三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一44病原體化療藥抑制、殺滅作用抗病能力

體內(nèi)過程機體化療的研究范疇致病作用耐藥性不良反應(yīng)第四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一5微生物微生物(Microorganism)是廣泛存在于自然界中的一群肉眼看不見，必須借助光學(xué)顯微鏡或電子顯微鏡放大數(shù)百倍、數(shù)千倍甚至數(shù)萬倍才能觀察到的微小生物的總稱。特點：體形微小、結(jié)構(gòu)簡單、繁殖迅速、容易變異、適應(yīng)環(huán)境能力強、種類繁多、分布廣泛第五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一6分類一、真核細胞型微生物細胞核的分化程度較高，有核膜、核仁和染色體；胞質(zhì)內(nèi)有完整的細胞器（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、核糖體及線粒體等）。真菌屬于此類。二、原核細胞型微生物細胞核分化程度低，僅有原始核質(zhì)，沒有核膜與核仁；細胞器不很完善。這類微生物種類眾多，有細菌、螺旋體、支原體、立克次體、衣原體和放線菌。三、非細胞型微生物沒有典型的細胞結(jié)構(gòu)，無完整酶系統(tǒng)，只能在活細胞內(nèi)生長繁殖。病毒屬于此類。第六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7絕大多數(shù)微生物對人類和動、植物的生存是有益而必需的。許多寄生在人類口腔、鼻咽部和消化道中的微生物，在正常情況下是無害的，而且有的還具有拮抗外來菌的侵襲和定居，并提供人類必需的營養(yǎng)物質(zhì)（如多種維生素和氨基酸等）。有一小部分微生物可以由空氣、飲食物、用品等通過呼吸道、消化道或接觸等途徑到達人體，能引起人類或動、植物的病害，這些具有致病性的微生物稱為病原微生物。有些微生物在正常情況下不致病，而在特定條件下可引起疾病，稱為條件性病原微生物第七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一88主要病原微生物細菌肺炎鏈球菌綠膿桿菌第八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一99艾滋病病毒主要病原微生物第九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一1010白色念珠菌酵母菌第十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一1111沙眼衣原體脲解支原體第十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一12常見病原微生物引起的疾病及選藥病原微生物所致疾病藥物選用金葡菌癤、癰、呼吸道感染、肺炎、尿路感染、敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、心包炎青霉素；四環(huán)素、紅霉素、慶大毒素、先鋒霉素溶血性鏈球菌蜂窩組織炎、丹毒、上呼吸道感染、猩紅熱、敗血癥青霉素肺炎鏈球菌肺炎球菌大葉性肺炎、腦膜炎青霉素；四環(huán)素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素淋球菌泌尿生殖系統(tǒng)的化膿性感染淋必治；青霉素制劑大腸桿菌泌尿系統(tǒng)感染、膽囊炎、腹瀉、敗血癥增效磺胺、四環(huán)素、慶大霉素傷寒桿菌傷寒、副傷寒、食物中毒、敗血癥氯霉素、增效磺胺痢疾桿菌細菌性痢疾呋喃唑酮、氟哌酸、磺胺類破傷風(fēng)桿菌破傷風(fēng)青霉素＋破傷風(fēng)抗毒素白喉桿菌白喉青霉素＋白喉抗毒素第十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一13常見病原微生物引起的疾病及選藥病原微生物所致疾病藥物選用結(jié)核桿菌各種結(jié)核病接種卡介苗；異煙肼、利福平、鏈霉素綠膿桿菌燒傷及創(chuàng)傷感染、敗血癥慶大霉素、羧卞西林、第三代頭孢、環(huán)丙沙星肺炎支原體呼吸道感染四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類、交沙霉素、強力霉素立克次體流行性斑疹傷寒、恙蟲病四環(huán)素、氯霉素、強力霉素；磺胺類促進其生長衣原體砂眼、性病淋巴肉芽腫、泌尿生殖系統(tǒng)炎癥、衣原體肺炎、咽炎磺胺、氯霉素、利福平、四環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯類螺旋體鉤體?。幻范?；回歸熱青霉素放線菌慢性化膿性炎癥、瘺管、肉芽腫青霉素真菌深部真菌病、陰道及腸道真菌病、皮膚指甲真菌病二性霉素、制霉菌素、灰黃霉素第十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一1414抗菌藥物概論ThePrincipleofAntibacterialAgent南華大學(xué)藥學(xué)與生物科學(xué)學(xué)院藥理學(xué)教研室張海濤Email:hellozht@第十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一151.G＋球菌

(需氧)2.G＋桿菌(需氧)3.G－球菌(需氧)4.G－桿菌

(需氧)5.厭氧菌6.衣原體、支原體、立克次體、螺旋體7.其他:如分支桿菌細菌Bacteria分類:第十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一16 鑒別細菌時，用龍膽紫初染，加碘液處理，再以酒精脫色，最后用稀復(fù)紅復(fù)染。

凡染色后菌體呈紫色的，稱“革蘭氏陽性菌”，包括葡萄球菌、鏈球菌、破傷風(fēng)梭菌等；

凡染色后菌體呈紅色或土黃色的，稱“革蘭氏陰性菌”，包括大腸桿菌、痢疾桿菌、傷寒桿菌、腦膜炎雙球菌等。

這一鑒別方法最初為丹麥醫(yī)師革蘭所采用。革蘭氏陽性菌、革蘭氏陰性菌第十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一17革蘭染色陽性球菌革蘭染色陰性桿菌第十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一1818

古希臘人用雄蕨（malefern）作為腸道驅(qū)蟲藥古印度人用大風(fēng)子(chaulmoogra)治療麻風(fēng)病我國古代人用豆腐霉治療癤、癰在史書上有所記載16世紀水銀被用于治療梅毒17世紀金雞納樹皮用于治療瘧疾……大風(fēng)子抗菌藥物發(fā)展簡史第十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一19191935年德國學(xué)者Domagk報道紅色染料百浪多息(Prontosil)對鏈球菌及其他細菌感染的小鼠具有保護作用；法國人Trefouels證明其有效成分為氨苯磺胺；臨床第一個特效藥多馬克—1939年的諾貝爾獎第十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一2020青霉素的發(fā)現(xiàn)1929年，英國人Fleming的偶然發(fā)現(xiàn)?。康诙?，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一21211940-50：從土壤中分離得到多種抗生素產(chǎn)生菌，研制成功有臨床應(yīng)用價值的抗生素包括氯霉素（1947年）、新霉素（1949年）、土霉素（1950年）、紅霉素（1952年）、四環(huán)素（1953年）……肺結(jié)核—絕癥

1952年—瓦克斯曼發(fā)現(xiàn)鏈霉素—諾貝爾獎抗生素迅速崛起，對人體的安全性不斷提高—藥物發(fā)展的神話抗菌藥物發(fā)展簡史第二十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一22221953年：Neuton和Abraham發(fā)現(xiàn)頭孢菌素C，對青霉素酶穩(wěn)定1959年：Beecham研究組從青霉素發(fā)酵液中提純青霉素母核6-APA60年代：半合成青霉素迅速發(fā)展，頭孢菌素萌芽70年代：頭孢菌素迅速發(fā)展，半合成青霉素推出酰脲類青霉素80年代：頭孢菌素發(fā)展到第三代，新型β-內(nèi)酰胺類出現(xiàn)，喹諾酮類抗菌藥崛起抗菌藥物發(fā)展簡史第二十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一232390年代---現(xiàn)在：對細菌耐藥機制研究不斷深入，針對細菌耐藥性開發(fā)新品種 主攻方向仍為β-內(nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮類抗菌藥頭孢發(fā)展到第四代，90年代上市與正在研究的新的β-內(nèi)酰胺類抗生素主要集中在頭孢烯類，碳青霉烯類，β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，口服高效頭孢菌素等喹諾酮類新品種的開發(fā)側(cè)重在擴大抗菌譜，改變藥代動力學(xué)特點與降低不良反應(yīng)抗菌藥物發(fā)展簡史第二十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一2424抗微生物藥（antimicrobialdrugs）：

能抑制和殺滅病原微生物，用于治療病原微生物感染性疾病的藥物，選擇性作用于病原微生物，對人體細胞沒有損害；主要有：

抗菌藥（antibacterialdrugs）抗真菌藥（antifungaldrugs）抗病毒藥（antiviraldrugs）第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第二十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一2525抗菌藥物（antibacterialdrugs）

對細菌有抑制和殺滅作用，用于防治細菌性感染疾病的藥物。包括人工合成抗菌藥（磺胺及喹諾酮類）和抗生素抗生素（antibotics）

由各種微生物（包括細菌、真菌、放線菌屬）產(chǎn)生，能殺滅或抑制其它微生物的物質(zhì)。分為天然（微生物產(chǎn)生）和人工半合成（對天然的進行結(jié)構(gòu)改造）第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第二十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一2626抑菌藥（bacteriostaticdrugs）：抑制微生物生長、繁殖能力而無殺滅細菌作用的藥物。如磺胺類、四環(huán)素類、紅霉素類等殺菌藥（bactericidaldrugs）：有殺滅細菌作用的藥物。如青霉素類、頭孢菌素類、氨基糖苷類等濃度依賴性：如氨基糖苷類抗生素、喹諾酮類； 藥物濃度越大，作用越強時間依賴性：如β-內(nèi)酰胺類 抗菌作用與藥物濃度在一定持續(xù)時間有關(guān) 此類藥物達4-5倍MIC時抗菌活性達到飽和第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語抑菌藥和殺菌藥不是絕對的在一定條件下可以轉(zhuǎn)換第二十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一2727抗菌活性（antibacterialactivity）

抑制和殺滅病原菌的能力最低殺菌濃度（MBC）：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌或使細菌數(shù)減少99.9%的最低藥物濃度評價指標：體外體內(nèi)最低抑菌濃度（MIC）：細菌培養(yǎng)24小時后能抑制培養(yǎng)基內(nèi)病原菌生長的最低藥物濃度化學(xué)試驗性治療第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第二十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一28第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語意義

MIC和MBC值低表示細菌對該藥敏感，值高表示細菌對藥物敏感性差或耐藥。一般說來，抗菌藥物在組織體液濃度為血藥濃度的1/2～1/10，因此使感染灶內(nèi)藥物濃度達到有效殺菌或抑菌水平，血藥濃度應(yīng)為MIC和MBC的2～10倍。通常各種抗菌藥用常規(guī)劑量后血藥濃度是已知的，而藥物對細菌的MIC和MBC各不相同，因此根據(jù)藥物敏感實驗結(jié)果，選用相應(yīng)的抗菌藥物保證療效，在臨床用藥中具有很重要的意義第二十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一2929耐藥性（Resistance）：細菌對藥物敏感度↓或消失導(dǎo)致該藥的療效↓或消失。如金葡菌對青霉素的耐藥性高達90％?？咕V（antibacterialspectrum）：抗菌藥物的抗菌范圍。臨床選藥的基礎(chǔ)

窄譜：針對某種細菌起作用，如異煙肼廣譜：不僅對細菌有作用，而且對衣原體、支原體、立克次體、螺旋體及原蟲等多種病原微生物也有抑制作用。如四環(huán)素、氯霉素耐藥性的逐漸增加是影響療效的嚴重問題！第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第二十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一3030首次接觸效應(yīng)（firstexposeeffect）指抗菌藥物在初次接觸細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，再度接觸或連續(xù)與細菌接觸，此效應(yīng)減弱或需要間隔相當(dāng)時間(數(shù)小時)以后，才再次出現(xiàn)這種明顯的效應(yīng)。如氨基糖苷類抗生素第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第三十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一3131抗生素后效應(yīng)（postantibioticeffect，PAE）：細菌與抗生素短暫接觸后，當(dāng)抗生素濃度低于MIC或者消失后，細菌生長仍受到持續(xù)性抑制的效應(yīng)(抗菌后效應(yīng))第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語機制：可能是細菌與抗生素接觸短時間后，部分細菌被殺死，多數(shù)細菌受到損傷，雖未致死但生長受到明顯抑制，即使將抗生素除去，細菌仍需有一段恢復(fù)時間，才能恢復(fù)酶的功能，恢復(fù)蛋白質(zhì)合成的功能，因而仍處于受抑制的狀態(tài)第三十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一32PAE反映了抗生素消除或大大低MIC時，細菌生長仍受到抑制，是一種外加的抗菌效果，這對于抗菌藥物的給藥方案起到重要作用，是確定抗菌藥物劑量與用藥間隔的依據(jù)對于具有明顯PAE的藥物最佳給藥間隔為血藥濃度超過MIC的時間加上PAE的時間，既不影響療效，又能保證血漿藥物濃度總在要求范圍之內(nèi)，不僅可以減少藥物用量，還可以降低藥物不良反應(yīng)，減少給藥次數(shù)。第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第三十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一3333化療指數(shù)（chemotherapeuticindex，CI）半數(shù)動物致死量和治療感染動物的半數(shù)有效量的比值，即CI=LD50/ED505%動物致死量和治療感染動物的95%有效量的比值，即CI=LD5/ED95意義：評價化療藥安全性的指標；化療指數(shù)越大，表明療效越高，毒性越低，用藥越安全。但需注意過敏反應(yīng)第一節(jié)抗菌藥物的常用術(shù)語第三十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一34第二節(jié)抗菌藥物作用機制基本結(jié)構(gòu)：細胞壁、細胞膜、細胞質(zhì)、核質(zhì)特殊結(jié)構(gòu)：莢膜、鞭毛、菌毛、芽胞知己知彼，百戰(zhàn)不殆第三十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一3535第二節(jié)抗菌藥物作用機制干擾病原體的生化代謝↓影響其結(jié)構(gòu)和功能↓失去正常生長繁殖的能力↓抑制或殺滅病原體第三十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一36361.抑制細菌細胞壁的合成所有細菌（除支原體）均具有細胞壁，哺乳動物則無保持細菌外形維持滲透壓，防止細胞溶解細胞壁主要由肽聚糖(粘肽,G+)、磷脂(G-)組成

第二節(jié)抗菌藥物作用機制第三十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一37第二節(jié)抗菌藥物作用機制肽聚糖（粘肽）合成肽聚糖合成分三個階段第一個階段：在細胞質(zhì)中合成N-乙酰胞壁酸五肽（Park核苷酸）

第二個階段：在細胞膜上由N-乙酰胞壁酸五肽與N-乙酰葡萄糖胺合成肽聚糖單體第三個階段：已合成的肽聚糖單體插在細胞膜外的細胞壁生長點中，并交聯(lián)形成肽聚糖第三十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一38第一階段：N-乙酰胞壁酸五肽的合成由葡萄糖合成N-乙酰葡糖胺和N-乙酰胞壁酸葡萄糖 葡萄糖-6-磷酸 果糖-6-磷酸ATP ADPGln Glu葡糖胺-6-磷酸 N-乙酰葡糖胺-6-磷酸乙酰CoACoAN-乙酰胞壁酸-UDP磷酸烯醇式丙酮酸PiNADPH NADPN-乙酰葡糖胺-1-磷酸

N-乙酰葡糖胺-UDPUTPPPi第三十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一39第一階段：N-乙酰胞壁酸五肽的合成第三十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一40第二階段：肽聚糖單體的合成G-M-P-P-類脂

M-P-P-類脂

UDPUDP-G ②

UDP ①UDP-M

P-類脂 Pi⑤

P-P-類脂桿菌肽：抑制脫磷酸化④

5甘氨酰-tRNA③ 5tRNA插入至膜外肽聚糖合成處G-M-P-P-類脂萬古霉素：與前體肽聚糖結(jié)合G-M第四十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一41第三階段：肽聚糖的合成第四十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一42GML-丙D-谷L-賴D-丙D-丙甘甘甘甘甘GML-丙D-谷L-賴D-丙D-丙甘甘甘甘甘轉(zhuǎn)糖基作用β-1,4-糖苷鍵轉(zhuǎn)肽酶PBPsHOOC青霉素第三階段：肽聚糖的合成NH2第四十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一4343第二節(jié)抗菌藥物作用機制G+肽聚糖（粘肽）構(gòu)成聚糖骨架四肽側(cè)鏈五肽交聯(lián)橋各種細菌肽聚糖中的聚糖骨架均相同，但四肽側(cè)鏈的組成及其聯(lián)結(jié)方式隨菌種而異.?1、4糖苷鍵M:N-乙酰胞壁酸G:N-乙酰葡糖氨第四十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一44G-菌肽聚糖結(jié)構(gòu)(DAP-二氯基庚二酸）聚糖骨架：同G+

菌四肽側(cè)鏈：L-丙、D-谷、DAP、D-丙五肽橋：無第二節(jié)抗菌藥物作用機制第四十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一4545G+細胞壁：堅厚，肽聚糖含量約占干重50%~80%菌體內(nèi)含氨基酸、蛋白質(zhì)、核苷酸等，滲透壓高第二節(jié)抗菌藥物作用機制第四十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一4646G－菌細胞壁：較薄，肽聚糖僅占1%~10%，類脂質(zhì)>60%

菌體內(nèi)無大量營養(yǎng)物質(zhì)，滲透壓低肽聚糖層外有脂多糖、外膜及脂蛋白成分，外膜由磷脂、脂多糖及特異性蛋白組成，構(gòu)成保護屏障第二節(jié)抗菌藥物作用機制第四十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一4747抑制胞壁粘肽合成，主要作用于G+菌，對G-菌作用較弱，是繁殖期殺菌藥第二節(jié)抗菌藥物作用機制第四十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一4848抑制細菌細胞壁粘肽的合成藥物胞漿內(nèi)細胞膜細胞壁N-乙酰胞壁酸前體N-乙酰胞壁酸消旋酶合成酶N-乙酰胞壁酸（五肽）N-乙酰葡萄糖胺甘氨酸肽聚糖單體轉(zhuǎn)肽酶肽聚糖單體交叉連接環(huán)絲氨酸↗↘

萬古霉素

桿菌肽

-內(nèi)酰胺類

第四十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一49

2.影響細胞膜通透性胞壁內(nèi)側(cè)，緊包著胞漿，由類脂雙分子和鑲嵌其中的蛋白質(zhì)分子組成具有物質(zhì)轉(zhuǎn)運、生物合成、分泌和呼吸等功能細胞膜通透性增加可導(dǎo)致細菌內(nèi)的蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏，造成細菌死亡載體蛋白脂質(zhì)雙層第四十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一5050氨基苷類抗菌藥多肽類抗菌藥多烯類抗真菌藥咪唑類抗真菌藥→通過離子吸附作用→與G-

菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜固醇類物質(zhì)結(jié)合→抑制真菌胞漿膜麥角固醇合成

2.影響胞漿膜通透性第五十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一5151G-cellenvelope第五十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一5252

多粘菌素、制霉菌素、

兩性霉素B第五十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一53細胞質(zhì)Cytoplasm

細胞膜包裹的溶膠狀物質(zhì)有水、蛋白質(zhì)、脂類、核酸及少量糖和無機鹽組成細胞質(zhì)內(nèi)含有許多重要結(jié)構(gòu),常見有核糖體（核蛋白體）質(zhì)粒胞質(zhì)顆粒與真核細胞不同，抗菌素作用部位染色體外遺傳物質(zhì)，與遺傳變異有關(guān)異染顆粒等，可鑒別細菌第五十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一543.抑制細菌蛋白質(zhì)合成細菌蛋白質(zhì)合成過程第五十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一5555氨基苷類氨基苷類四環(huán)素類氯霉素類大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成第五十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一563.抑制細菌蛋白質(zhì)合成細菌核糖體：70S由30S亞基和50S亞基組成哺乳動物細胞核糖體：80S由40S和60S亞基組成。第五十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一57細菌核蛋白體第五十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一583.抑制細菌蛋白質(zhì)合成某些抗生素對細菌核糖體具有高度選擇性，抑制蛋白質(zhì)合成，產(chǎn)生抑菌或殺菌作用。

氨基苷類蛋白質(zhì)合成全程抑制藥四環(huán)素類30S亞基抑制藥氯霉素林可霉素類50S亞基抑制藥大環(huán)內(nèi)酯類第五十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一59鏈霉素四環(huán)素紅霉素氯霉素3.抑制細菌蛋白質(zhì)合成可逆性結(jié)合50S亞基上的肽酰轉(zhuǎn)移酶，阻止P位肽鏈末端羧基與A位氨基酰tRNA的氨基發(fā)生反應(yīng)，阻止肽鏈延伸不可逆結(jié)合50S亞基的靶位阻止肽酰基tRNA移位和肽?；霓D(zhuǎn)移反應(yīng)特異性結(jié)合30S亞基上的A位，阻止氨基酰tRNA進入A位，阻止肽鏈延長特異性結(jié)合30S亞基上的P10蛋白，使A位歪曲，引起翻譯錯誤，生成異?；蛘邿o功能蛋白，阻止肽鏈延長第五十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一60604.抑制核酸合成利福平特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA多聚酶，阻礙mRNA的合成喹諾酮類抑制DNA回旋酶(gyrase)，抑制細菌的DNA復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄核酸類似物抗病毒藥物阿糖腺苷(vidarabine)、更昔洛韋（ganciclovir）等抑制病毒DNA合成的酶，使病毒復(fù)制受阻，發(fā)揮抗病毒作用第六十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一6161谷氨酸食物

+二氫葉酸合成酶二氫葉酸還原酶二氫蝶啶二氫葉酸四氫葉酸

+對氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成5.影響葉酸代謝↑磺胺砜類對氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第六十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一6262第三節(jié)細菌耐藥性又稱抗藥性，系細菌與藥物多次接觸后，對藥物敏感性下降甚至消失，致使藥物療效低或無效。耐藥性的逐漸增加是影響療效的嚴重問題！bacterialresistance第六十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一6363耐藥性產(chǎn)生的原因

細菌在自身生存過程中的一種特殊表現(xiàn)形式：天然抗生素是細菌產(chǎn)生的次級代謝物，用以抵御其它微生物，保護自身安全的化學(xué)物質(zhì)人類將細菌產(chǎn)生的這種物質(zhì)制成抗菌藥物用于殺滅感染的微生物，微生物接觸到抗菌藥，也會通過改變代謝途徑或制造出相應(yīng)的滅活物質(zhì)抵抗抗菌藥物，產(chǎn)生耐藥性第三節(jié)細菌耐藥性第六十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一6464耐藥性的種類固有耐藥性（intrinsicresistance，天然耐藥性）：是由細菌染色體基因決定而代代相傳、不會改變的耐藥性，如腸道桿菌對青霉素、鏈球菌對氨基苷類天然耐藥；獲得耐藥性（acquiredresistance）：細菌與抗生素接觸后，大多由質(zhì)粒介導(dǎo)，但亦可由染色體介導(dǎo)的耐藥性，通過改變自身的代謝途徑，使其不被抗生素殺滅（如金葡菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶對青霉素的耐藥）。特點為不再接觸抗生素可消失；可由質(zhì)粒將耐藥基因轉(zhuǎn)移給染色體而代代相傳，成為固有耐藥。

第六十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一6565X外排滅活通透性降低靶位改變

產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶抗菌藥物作用靶位改變改變代謝途徑改變細菌外膜通透性影響主動流出系統(tǒng)獲得耐藥性的生物化學(xué)表現(xiàn)第六十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一66661.產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶水解酶：β-內(nèi)酰胺酶，由染色體或質(zhì)粒介導(dǎo)，水解β-內(nèi)酰胺環(huán)從而對β-內(nèi)酰胺類抗生素耐藥鈍化酶：如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等將相應(yīng)的化學(xué)基團結(jié)合到氨基糖苷類抗生素藥物分子上使藥物失活。其他酶類：細菌可產(chǎn)生氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶滅活氯霉素；產(chǎn)生酯酶滅活大環(huán)內(nèi)酯類抗生素；金黃色葡萄球菌產(chǎn)生核苷轉(zhuǎn)移酶滅活林可霉素耐藥機制第六十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一67672.抗菌藥物作用靶位改變靶蛋白數(shù)量增加：藥物與靶位親和力↓：

如β-內(nèi)酰胺類與PBPS結(jié)合↓靶位結(jié)構(gòu)改變

a)耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）產(chǎn)生PBP2αb)鏈霉素：P10蛋白改變

c)利福平：RNA多聚酶β亞基的改變第六十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一68683.細菌代謝途徑的改變代謝拮抗物↑：如對磺胺類耐藥的細菌產(chǎn)生大量的PABA第六十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一69694.改變細菌外膜通透性細胞膜存在特異與非特異通道，正常情況下通常由OmpF和OmpC組成非特異性跨膜通道，允許抗生素通過。通道通透性↓→耐藥很多廣譜抗菌藥都對銅綠假單胞菌無效或作用很弱，主要是抗菌藥物不能進入銅綠假單胞菌菌體內(nèi)，故產(chǎn)生天然耐藥。細菌孔道蛋白質(zhì)（porin）組成、數(shù)目、功能改變：如OmpF通道蛋白丟失，G-桿菌對氨基甙類耐藥銅綠假單胞菌特異OprD通道丟失：對亞胺培南耐藥產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)堵塞孔道：如細菌對四環(huán)素耐藥第六十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一70705.影響主動流出系統(tǒng)某些細菌能將進入菌體的藥物泵出體外，這種泵因需能量，故稱主動流出系統(tǒng)(activeeffluxsystem)流出系統(tǒng)由三個蛋白組成，即轉(zhuǎn)運子、附加蛋白和外膜蛋白，三者缺一不可，又稱三聯(lián)外排系統(tǒng)（tripartiteeffluxsystem）第七十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7171藥物主動外排系統(tǒng)活性增強第七十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一72耐藥性的預(yù)防合理使用抗感染藥防止耐藥菌的交叉感染：對耐藥菌感染者應(yīng)采取隔離措施。對經(jīng)常接觸感染性疾病的醫(yī)療工作者，應(yīng)定期檢查帶菌情況，如發(fā)現(xiàn)帶菌，應(yīng)即暫時調(diào)離崗位，以避免交叉感染。加強藥政管理，避免濫用抗感染藥①建立細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng)，及時公布耐藥信息；②堅持分期、分批、交替使用抗感染藥；③堅持對癥用藥、處方用藥；④嚴格控制新抗感染藥的審批標準，強化質(zhì)量監(jiān)控；⑤盡量避免將臨床應(yīng)用的抗感染藥作為畜用或動物促生長劑使用。開發(fā)新藥：新的具耐酶活性的抗生素或酶抑制藥第七十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7373突變（mutation）發(fā)生在以前敏感的細胞發(fā)生在基因編碼蛋白質(zhì)的過程，使其結(jié)構(gòu)改變，不再與藥物結(jié)合發(fā)生在負責(zé)轉(zhuǎn)運藥物的蛋白質(zhì)、某個調(diào)節(jié)基因和啟動子，從而改變靶位，轉(zhuǎn)運蛋白或滅活酶的表達耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（自學(xué)）第七十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7474轉(zhuǎn)導(dǎo)（transduction）轉(zhuǎn)導(dǎo)由噬菌體完成噬菌體的蛋白外殼上摻有細菌DNA，如這些遺傳物質(zhì)含有藥物耐受基因，則新感染的細菌將獲得耐藥，并將此特點傳遞給后代耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（自學(xué)）第七十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7575轉(zhuǎn)化（transformation）細菌將環(huán)境中的游離DNA摻進細菌這種轉(zhuǎn)移遺傳信息的方式叫做轉(zhuǎn)化接合（conjugation）細胞間通過性菌毛或橋接進行基因傳遞稱之為結(jié)合編碼多重耐藥基因的DNA可能經(jīng)此途徑轉(zhuǎn)移，它是耐藥擴散的極其重要的機制之一耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（自學(xué)）第七十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一76耐藥基因的轉(zhuǎn)移方式（自學(xué)）第七十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7777第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用1.盡早確定病原菌：臨床診斷、細菌學(xué)鑒定和藥敏試驗是選用抗感染藥的重要依據(jù)。2.按適應(yīng)證選藥：根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、藥動學(xué)和不良反應(yīng)、肝腎功能、生理狀態(tài)等選藥并調(diào)整劑量和療程原則：安全、有效、價廉、方便第七十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7878第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用在感染性疾病的病原學(xué)診斷尚未建立時可依據(jù)臨床經(jīng)驗，選用相應(yīng)的抗感染藥

選用恰當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程口服適用于輕、中度感染；注射適用于中、重感染以各藥的藥動學(xué)參數(shù)來制定給藥方案抗感染藥一般應(yīng)持續(xù)用至體溫正常、癥狀消退后3日～4日，重度感染時宜適當(dāng)延長療程。急性感染在用藥48小時～72小時后，若效果不明顯，應(yīng)調(diào)整劑量或改用它藥按患者的生理、病理、免疫等狀態(tài)合理用藥

第七十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一7979用藥分析——適應(yīng)癥選藥女，16歲，急性上呼吸道感染，血白細胞5．9×109／L、中性粒細胞0．567、淋巴細胞0．405。處方：左氧氟沙星+抗病毒沖劑+泰諾。分析：①喹諾酮類可影響軟骨發(fā)育，孕婦、未成年兒童(18歲以下)應(yīng)慎用或禁用；②上呼吸道感染大多由病毒引起，一般對癥處理即可，除非合并細菌感染(血白細胞和中性粒細胞升高)，否則不宜使用抗生素。正確用藥方法：抗病毒沖劑十泰諾。第七十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8080芐星青霉素，普魯卡因青霉素或紅霉素常用于風(fēng)濕性心臟病患兒及常發(fā)生鏈球菌咽炎或風(fēng)濕熱的兒童和成人，以防風(fēng)濕熱的發(fā)作，且需數(shù)年以上療程的預(yù)防用藥，直到病情穩(wěn)定；在流行性腦膜炎發(fā)病的季節(jié)，SD口服預(yù)防流腦；進入瘧疾區(qū)的人群在進入前二周開始服用乙胺嘧啶與磺胺多辛的復(fù)方制劑，時間不宜超過3個月；抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用指征第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用3.抗菌藥物的預(yù)防應(yīng)用：目的是為了防止細菌可能引起的感染。不適當(dāng)?shù)念A(yù)防用藥可引起耐藥性的產(chǎn)生。第八十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8181青霉素、阿莫西林、頭孢唑啉可分別用于風(fēng)濕性心臟病、先天性心臟病人工瓣膜患者、進行口腔、上呼吸道、尿道及心臟手術(shù)前；用青霉素或阿莫西林用于戰(zhàn)傷、復(fù)合外傷、閉塞性脈管炎患者截肢手術(shù)后，以防止由產(chǎn)氣莢膜桿菌引起的氣性壞疽，對青霉素過敏者可用克林霉素或甲硝唑；胃腸道，胸腹部手術(shù)后用藥1～3天?？咕幬锏念A(yù)防應(yīng)用指征第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用第八十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8282某科室使用阿奇霉素和左氧氟沙星注射液作為術(shù)后預(yù)防感染用藥處方點評：阿奇霉素屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，系抑菌劑，不宜作為預(yù)防術(shù)后感染用藥，宜選擇殺菌劑。左氧氟沙星為氟喹諾酮類藥物，衛(wèi)生部明確規(guī)定，氟喹諾酮類藥物嚴禁作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥用藥分析——術(shù)后感染預(yù)防用藥第八十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一83手術(shù)名稱抗菌藥物選擇顱腦手術(shù)第一、二代頭孢菌素；頭孢曲松心臟大血管手術(shù)第一、二代頭孢菌素肝膽系統(tǒng)手術(shù)第二代頭孢菌素，有反復(fù)感染史者可選用頭孢曲松或頭孢哌酮或頭孢哌酮/舒巴坦乳腺手術(shù)第一代頭孢菌素周圍血管外科手術(shù)第一、二代頭孢菌素婦科手術(shù)第一、二代頭孢菌素或頭孢曲松或頭孢噻肟；涉及陰道時可加用甲硝唑第八十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8484聯(lián)合用藥——目的1.增強療效2.減少不良反應(yīng)3.延緩或減少耐藥性產(chǎn)生4.擴大抗菌譜增加不良反應(yīng)發(fā)生率二重感染耐藥菌株增多

浪費藥物不利結(jié)果避免盲目組合；避免毒性相同藥物組合避免多種藥物組合(氯霉素、紅霉素）第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用4.抗菌藥物的聯(lián)合使用第八十四頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一85第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用指征1.病因未明的嚴重感染，為擴大抗菌范圍可選聯(lián)合用藥，待細菌診斷明確后調(diào)整用藥。如急性重癥感染2.單一藥物難以控制的嚴重感染或混合感染，如細菌性心內(nèi)膜炎；腹腔臟器穿孔所致的腹膜感染3.長期用藥易產(chǎn)生耐藥性，如結(jié)核病、深部真菌病、慢性骨髓炎需長期用藥治療。4.使毒性較大的抗菌藥減少劑量，兩性霉素在治療隱球菌腦炎時可合用氟胞嘧啶，減少兩性霉素毒性反應(yīng)5.藥物不易滲入的部位感染，如細菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎，青霉素+SD預(yù)防流腦第八十五頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8686聯(lián)合用藥的可能效果繁殖期殺菌藥Ⅰ類靜止期殺菌藥Ⅱ類快速抑菌藥Ⅲ類慢速抑菌藥Ⅳ類青霉素類氨基糖苷類四環(huán)素類磺胺類頭孢菌素類多粘菌素類大環(huán)內(nèi)酯類卷曲霉素喹諾酮類桿菌肽氯霉素紫霉素利福霉素類林可霉素類環(huán)絲氨酸萬古霉素呋喃類TMP抗感染藥按作用性質(zhì)分類

1+2：協(xié)同；1+3：拮抗；1+4：無關(guān)或相加；2+3：相加或協(xié)同；2+4：無關(guān)或相加；3+4：相加

第八十六頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一87875.防止抗菌藥物的不合理使用

①病毒感染②原因未明的發(fā)熱患者③除非皮膚感染必須局部應(yīng)用抗菌藥時使用應(yīng)盡量避免皮膚粘膜的局部應(yīng)用④劑量要適宜，療程要足夠第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用第八十七頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8888腎功能減退：避免使用主要經(jīng)腎排泄而對腎臟有損害的抗菌藥物，確有應(yīng)用指征時，必須調(diào)整給藥方案經(jīng)腎排泄藥物：氨基糖苷類、多粘菌素、二性霉素B、先鋒第一代、萬古霉素、桿菌肽、磺胺類；腎功能不全時毒性尤其明顯，因此應(yīng)減量、延長給藥間隔6.患者的其他因素與抗菌物的應(yīng)用第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用第八十八頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一8989腎功能不全給藥量輕度2/3中度1/2~1/5重度1/5~1/10腎功能不全時抗菌藥的應(yīng)用第八十九頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一9090腎功能不全時抗菌藥的應(yīng)用分類藥物使用正常劑量者新生霉素、大環(huán)內(nèi)脂類、克林霉素、多西環(huán)素、克霉唑、甲硝唑、異煙肼、利福霉素類、唑類抗真菌藥慎用或減量者青霉素類、第一、二代頭孢菌素類、頭霉素類、拉氧頭孢、氨曲南、亞胺培南、氨基糖苷類、氯霉素、林可霉素、喹諾酮類、乙胺丁醇、PAS、卷曲霉素、吡嗪酰胺、氟胞嘧碇、特比萘芬、阿昔洛韋、法昔洛韋、索利夫定、金剛烷胺、氯喹、乙胺嘧啶、吡喹酮、噻苯達唑不宜使用或禁用者頭孢噻啶、新霉素、四環(huán)素類（除多西環(huán)素外）、萬古霉素、多粘菌素B、磺胺藥、TMP、硝基呋喃類、萘啶酸、環(huán)絲氨酸、二性霉素B、氨苯砜、雙碘喹啉、依米丁、硝硫氰胺、呋喃丙胺、呋喃嘧酮、哌嗪、葡萄糖酸銻鈉第九十頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一9191肝功能減退：避免使用主要經(jīng)肝代謝的而對肝臟有損害的抗菌藥物；抗菌藥所致的肝損害，停藥可恢復(fù)，不需治療有肝毒性的藥物：四環(huán)素、灰黃霉素、氯霉素、紅霉素、林可霉素、利福平、磺胺類等 第四節(jié)抗菌藥物的合理應(yīng)用第九十一頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一9292肝功能不全時的用藥分類藥物使用正常劑量者青霉素類、氨基糖苷類、頭孢唑啉、頭孢他啶、多西環(huán)素、克拉霉素、喹諾酮類、硝基呋喃類、甲硝唑、氨曲南、亞胺培南、乙胺丁醇、萬古霉素、多粘菌素慎用或減量者阿洛西林、哌拉西林、美洛西林、羧芐西林、頭孢噻吩、頭孢哌酮、林可霉素、克林霉素、紅霉素、阿齊霉素、羅紅霉素、氟胞嘧啶、灰黃霉素、唑類抗真菌藥、特比萘芬、哌硝噻唑、吡喹酮、噻苯達唑不宜使用或禁用者紅霉素脂化物、氯霉素、利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙硫異煙胺、兩性霉素B、四環(huán)素、土霉素、磺胺類、氨苯砜、雙碘喹啉、依米丁、硝硫氰胺、呋喃丙胺、呋喃嘧酮、噻嘧啶、哌嗪、葡萄糖酸銻鈉第九十二頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一93931.氨基糖苷類抗生素：該類藥物有明顯耳、腎毒性，小兒患者應(yīng)盡量避免應(yīng)用。臨床有明確應(yīng)用指征且又無其他毒性低的抗菌藥物可供選用時，方可選用該類藥物，并在治療過程中嚴密觀察不良反應(yīng)。有條件者應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，根據(jù)其結(jié)果個體化給藥。

2.萬古霉素和去甲萬古霉素：該類藥也有一定腎、耳毒性，小兒患者僅在有明確指征時方可選用。在治療過程中應(yīng)嚴密觀察不良反應(yīng)，并應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，個體化給藥。

3.四環(huán)素類抗生素：可導(dǎo)致牙齒黃染及牙釉質(zhì)發(fā)育不良。不可用于8歲以下小兒。

婦幼用藥第九十三頁，共一百一十一頁，編輯于2023年，星期一94944.喹諾酮類抗菌藥：由于對骨骼發(fā)育可能產(chǎn)生的不良影響，該類藥物避免用于18歲以下未成年人5.氯霉素類/磺胺類抗菌藥：氯霉素類可產(chǎn)生血液系統(tǒng)毒性，引起再障；早產(chǎn)兒、新生兒肝臟缺乏葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，腎排泄功能不完善，對氯霉素解毒能力差，可導(dǎo)致灰嬰綜合征。磺胺類可