中國彌漫大B細胞淋巴瘤診療指南

彌漫大B細胞淋巴(línbā)診治指南

臨沂市沂水中心醫(yī)院血液科

陳坤紅

第一頁，共三十六頁。簡介(jiǎnjiè)

近年來，彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的基礎研究、診斷標準及治療等方面取得了巨大(jùdà)進展。為提高我國臨床醫(yī)生對DLBCL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學會血液學分會和中國抗癌學會淋巴瘤專業(yè)委員會參考ESMODLBCL指南，結(jié)合我國實際情況制定了此指南。第二頁，共三十六頁。DLBCL的統(tǒng)計學DLBCL是成人淋巴瘤中最常見的一種類型，并且是一組在臨床表現(xiàn)和預后等方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤。其發(fā)病率約占NHL的31%——34%，在亞洲國家一般大于40%。我國2011年一項由24個中心聯(lián)合進行、共收集10002例病例樣本的分析報告指出(zhǐchū)，在中國DLBCL占所有NHL的45.8%，占所有淋巴瘤的40.1%。第三頁，共三十六頁。

目錄(mùlù)1、DLBCL的定義2、DLBCL的診斷、分期及預后判斷3、DLBCL的治療(zhìliáo)推薦第四頁，共三十六頁。DLBCL的定義(dìngyì)彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)為侵襲(qīnxí)性大B淋巴細胞腫瘤，呈彌漫性生長。腫瘤細胞核與正常組織細胞核相近或大于組織細胞核，細胞體積不小于正常淋巴細胞的兩倍。第五頁，共三十六頁。DLBCL的臨床(línchuánɡ)特征可發(fā)生于任何年齡，高峰年齡為50-70歲，男性稍多見于女性淋巴結(jié)腫大40%的患者病變位于(wèiyú)結(jié)外，包括胃腸道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、軟組織和各種臟器多為臨床III-IV期第六頁，共三十六頁。

DLBCLWHO的2008年分類中，根據(jù)組織形態(tài)學改變將DLBCL分為：

中心母細胞型

免疫(miǎnyì)母細胞型

間變型

特殊的少見亞型如縱膈大B細胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤和富于T細胞/組織細胞型等。第七頁，共三十六頁。2008

WHO將DLBCL分為三大(sāndà)類型DLBCL亞型富于T細胞/組織細胞DLBCL原發(fā)性CNSDLBCL原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型EBV陽性老年DLBCL其他DLBCL原發(fā)性縱隔(胸腺)DLBCL伴慢性炎癥的DLBCL淋巴瘤樣肉芽腫病ALK陽性DLBCL漿母細胞性淋巴瘤起自HHV-8相關多中型Castleman病的DLBCL原發(fā)性滲出性淋巴瘤DLBCL，NOS常見形態(tài)學變型免疫母細胞性中心母細胞性變異性罕見形態(tài)變異型分子學亞群生發(fā)中心B細胞樣(GCB)活化B細胞樣(ABC)免疫組化亞群CD5+DLBCL生發(fā)中心B細胞樣(GCB)非生發(fā)中心B細胞樣(Non-GCB)兩種交界性(灰區(qū))淋巴瘤：有DLBCL和伯基特淋巴瘤中間特點的B細胞(xìbāo)淋巴瘤有DLBCL和經(jīng)典霍奇金淋巴瘤中間特點的B細胞淋巴瘤第八頁，共三十六頁。2008

WHO分類(fēnlèi)凸顯四大特點

不同類型的DLBCL在細胞起源、遺傳學及臨床上均有顯著差異，這些差異不僅能被病理醫(yī)生識別，而且與臨床預后(yùhòu)相關。分子學或免疫組化亞型與預后相關：GCB亞型的預后好于非GCB。表明病毒、慢性炎癥及免疫功能異常參與了DLBCL的發(fā)生。列出兩種交界性淋巴瘤，有助于病理和臨床醫(yī)生進一步研究。第九頁，共三十六頁。目錄(mùlù)DLBCL簡要(jiǎnyào)介紹DLBCL的診斷(zhěnduàn)、分期及預后判斷DLBCL的治療推薦第十頁，共三十六頁。DLBCL的發(fā)發(fā)生生(fāāshēēng)干細細胞胞前B細胞胞(xììbāāo)B1細胞胞(xììbāāo)活化化的的淋淋巴巴樣樣母母細細胞胞免疫疫母母細細胞胞漿細細胞胞邊緣緣帶帶細細胞胞生發(fā)發(fā)中中心心淋巴巴結(jié)結(jié)抗原原刺刺激激濾泡泡母母細細胞胞中心心母母細細胞胞中心心細細胞胞生發(fā)發(fā)中中心心DLBCL非生生發(fā)發(fā)中中心心DLBCL第十十一一頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。生發(fā)發(fā)(shēēngfāā)中心心和和非非生生發(fā)發(fā)(shēēngfāā)中心心DLBCL的基基因因譜譜系系生發(fā)發(fā)中中心心(zhōōngxīīn)B細胞胞記憶憶(jììyìì)細胞胞漿細細胞胞“童童貞貞細細胞胞””第十十二二頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。DLBCL的病病理理(bììnglǐǐ)診斷斷典型型(diǎǎnxííng)的免免疫疫表表型型：：泛B細胞胞表表型型：：CD45+、CD20+、PAX5+、CD3-生發(fā)發(fā)中中心心型型DLBCL：CD10+或BCL-6+，IRF4/MUM1-非生生發(fā)發(fā)中中心心型型DLBCL：CD10-、IRF4/MUM1+；或BCL-6-、IRF4/MUM1-診斷斷(zhěěnduààn)有賴賴于于病病理理檢檢查查初次次診診斷斷推推薦薦切切除除或或部部分分切切除除活活檢檢粗針針或或細細針針穿穿刺刺活活檢檢僅僅限限于于無無法法進進行行切切除除活活檢檢時時，，且且需需要要聯(lián)聯(lián)合合其其他他輔輔助助技技術術，，如如免免疫疫組組化化、、流流式式細細胞胞計計數(shù)數(shù)、、PCR技術術等等應用用免免疫疫組組化化進進行行病病理理分分型型對對臨臨床床預預后后的的指指導導意意義義逐逐漸漸被被重重視視第十十三三頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。DLBCL的分分期期(fēēnqīī)AnnArbor/Cotswords分期系統(tǒng)I期侵犯單個淋巴結(jié)區(qū)域(I)侵犯單個結(jié)外部位(IE)II期侵犯2個或2個以上淋巴結(jié)區(qū)域，但均在膈肌的同側(cè)(II)，可伴有同側(cè)的局限性結(jié)外器官侵犯(IIE)III期膈肌上下淋巴結(jié)區(qū)域均有侵犯(III)，可伴有結(jié)外器官侵犯(IIIE)或脾侵犯(IIIS)或兩者均侵犯(IIIES)IV期在淋巴結(jié)、脾臟和咽淋巴環(huán)之外，一個或多個器官或組織廣受侵犯，伴有或不伴有淋巴結(jié)腫大等ListerTAetal.JofClinOnc1989;7(11):1630-6第十十四四頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。DLBCL的體能狀態(tài)(zhuàngtài)評分ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分0正常生活1有癥狀，但不需要臥床，生活能自理250%以上時間不需要臥床，偶爾需要照顧350%以上時間需要臥床，需要特殊照顧4臥床不起第十五頁，共共三十六頁。。DLBCL的預后(yùhòu)判斷-臨床IPI國際預后(yùhòu)指數(shù)(IPI)風險分組風險數(shù)5年低危0或170%-80%低-中危250%-60%高-中危340%-50%高危4或520%-30%年齡(niánlíng)調(diào)整的國際預預后指數(shù)(aaIPI)年齡：>60歲體能狀態(tài)評分分：>2分LDH：>正常值結(jié)外受累部位位：>2個疾病分期：III或IV期適用于年齡≤≤60歲的患者體能狀態(tài)評分分：2-4LDH：>正常值疾病分期：III或IV期TheInternationalNon-Hodgkin'sLymphomaPrognosticFactorsProject.NEnglJMed.1993;29:987–94第十六頁，共共三十六頁。。目錄(mùlù)DLBCL簡要(jiǎnyào)介紹DLBCL的診斷、分期期(fēnqī)及預后判斷DLBCL的治療推薦第十七頁，共共三十六頁。。DLBCL的治療(zhìliááo)前評估估病史體格檢檢查：：一般般狀況況、行行為狀狀態(tài)評評分、、全身身淺表表淋巴巴結(jié)、、韋氏氏環(huán)、、心肺肺、肝肝脾、、腹部部腫塊塊、全全身皮皮膚體能狀狀態(tài)實驗室室檢查查：三三大常常規(guī)、、肝腎腎功能能、ECG、LDH、β2-微球蛋蛋白骨髓活活檢或或穿刺刺，以以明確確是否否存在在骨髓髓受侵侵乙肝相相關檢檢查，，丙肝肝檢查查只需需在高高危患患者中中檢測測影像學學檢查查胸部正正側(cè)位位，縱縱隔肺肺門受受侵時時查胸胸部CT肝、脾脾、腹腹膜后后、盆盆腔B超或CT原發(fā)于于鼻腔腔和韋韋氏環(huán)環(huán)時做做頭頸頸部CT胃腸道道受侵侵時做做胃腸腸鏡中樞神神經(jīng)受受侵時時做腰腰穿以以及(yǐǐjíí)顱腦MRI有條件件者可可以PET-CT替代CT第十八八頁，，共三三十六六頁。。療效(liáoxiào)標準準(非PET-CT)治療反應體查淋巴結(jié)淋巴結(jié)腫塊骨髓*完全緩解正常正常正常正常不確定的完全緩解正常正常正常不確定正常正?？s小75%以上正?；虿淮_定部分緩解正常正常正常陽性正?？s小50%以上縮小50%以上無關肝脾縮小縮小50%以上縮小50%以上無關復發(fā)或進展肝/脾增大，新病灶新發(fā)或增大新發(fā)或增大復發(fā)*骨骨髓髓穿穿刺刺及及活活檢檢僅僅在在治治療療前前陽陽性性患患者者需需要要確確定定CR療效效或或治治療療隨隨訪訪中中有有異異常常血血象象等等臨臨床床(líínchuáánɡɡ)指指征征時時才才需需要要進進行行。ChesonBDetal.JClinOncol1999;17:1244第十十九九頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。修正正(xiūūzhèèng)療效效標標準準(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓完全緩解所有病灶的證據(jù)均消失1.治療前FDG高親和性或PET陽性；PET轉(zhuǎn)為陰性的任何大小淋巴結(jié)；2.FDG親和性不定或PET陰性，CT顯示病灶縮小至正常大小不能觸及，結(jié)節(jié)消失重復活檢結(jié)果陰性；如果形態(tài)學不能確診，需要免疫組化結(jié)果陰性部分緩解可測量病灶縮小，沒有新病灶6個最大病灶SPD縮小≥50%；其他結(jié)節(jié)大小未增加1.治療前FDG高親和性或PET陽性；原受累部位有1或多個PET陽性病灶2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小結(jié)節(jié)SPD（或單個結(jié)節(jié)最大橫徑）縮小≥50%；肝脾沒有增大如果治療前陽性，則不作為療效判斷標準；細胞類型應該明確SPD，最最大大垂垂直直徑徑(zhííjììng)乘積積之之和和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86第二二十十頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。修正正療療效效(liááoxiàào)標準準(含PET-CT)療效定義結(jié)內(nèi)腫塊肝、脾骨髓疾病穩(wěn)定未達完全緩解、部分緩解或進展1.治療前FDG高親和性或PET陽性；治療后原病灶仍為PET陽性；CT或PET顯示沒有新病灶；2.FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示原病灶大小沒有改變--復發(fā)或進展任何新增加的病灶或原病灶，直徑增大≥50%出現(xiàn)任何徑線>1.5cm的新病灶；多個病灶SPD增大≥50%或治療前短徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽性病灶在治療后PET陽性任何病灶SPD增大>50%新發(fā)或復發(fā)SPD，最最大大垂垂直直徑徑(zhííjììng)乘積積之之和和ChesonBDetal.JClinOncol2007;25(5):579-86第二二十十一一頁頁，，共共三三十十六六頁頁。。DLBCL的治治療療(zhììliááo)歷程程FisherRI,etal.NEnglJMed1993;328:1002–6美羅羅華華問問世世前前，，DLBCL的標標準準方方案案為為6-8周期期CHOP，約約1/3的患患者者可可獲獲得得5年生生存存。。隨隨后后出出現(xiàn)現(xiàn)的的更更強強烈烈(qiáánɡɡlièè)的化化療療方方案案卻卻未未能能進進一一步步提提高高患患者者的的生生存存率率，，而而毒毒性性顯顯著著增增加加。。2000年以以后后，，隨隨著著美美羅羅華華的的引引入入，，R-CHOP極大大提提高高(tíígāāo)了DLBCL的生生存存率率，，成成為為了了DLBCL的治治療療金金標標準準。。第二十二二頁，共共三十六六頁。DLBCL的分層標標準(biāāozhǔn)預后(yùhòu)較差aaIPI=1和/或伴大包包(dàbāo)塊13%預后良好

aaIPI=0且無大包塊9%年輕(<60歲)老年(≥60歲)高危aaIPI≥218%預后不良60%第二十三三頁，共共三十六六頁。DLBCL患者的一一線治療療(zhììliááo)推薦老年DLBCL患者的一一線治療療(zhììliááo)推薦：8R+6CHOP14/CHOP21年輕（<60歲）DLBCL患者的一一線治療療推薦：：預后良好好的年輕輕患者6R-CHOP21(aaIPI=0,無大包塊塊)預后欠佳佳的年輕輕患者8R-CHOP21;同時伴有有大包塊塊在(aaIPI=1和/或有大包包塊)此基礎上上加受累累野放療療；或R-ACVBP方案，年輕高危?；颊吣壳?mùqián)尚無標準準方案，，推薦R-(aaIPI≥≥2)CHOP的基礎上上增加藥藥物或給給藥密度以以提高療療效，完完全緩解解后后型自體體造血干干細胞移移植第二十四四頁，共共三十六六頁。對于老年年患者（（年齡>60歲）考慮6-8R-CHOP治療。對于其中中超高齡齡（>80歲）若無心功功能不全全，則推推薦6R-miniCHOP21若存在心功功能不全，，則慎用阿阿霉素。。如為睪丸丸(ɡāowán)彌漫大B細胞淋巴瘤瘤，在接受受化療后建建議行對側(cè)側(cè)睪丸放療療第二十五頁頁，共三十十六頁。CNS預防(yùfááng)治療高中?；颊哒?，特別是是對于一個個以上部位位結(jié)外累及及或LDH升高的患者者，有CNS復發(fā)的危險險。睪丸和乳腺腺淋巴瘤患患者應接受受CNS預防(yùfááng)治療。第二十六頁頁，共三十十六頁。復發(fā)(fùfā)/難治性DLBCL30%的DBLCL患者最終復復發(fā)大部分在治治療后早期期復發(fā)一部分患者者在治療后后5年甚至更長長時間復發(fā)發(fā)晚期(wǎnqī)復發(fā)患者即即使初治時時臨床特征征較好，復復發(fā)發(fā)后仍仍然預后較較差第二十七頁頁，共三十十六頁。復發(fā)(fùfā)/難治性DLBCL的治療推薦薦二線化療方案±美羅華完全或部分緩解干細胞移植支持下的大劑量化療±局部放療(30-40Gy)病情穩(wěn)定或進展臨床試驗最佳支持治療擬行干細胞胞移植(yízhí)的患者第二十八頁頁，共三十十六頁。一線(yīxiàn)治療方案R-CHOP:利妥昔單抗抗+環(huán)磷酰胺+阿霉素+長春新堿+潑尼松R-劑量調(diào)整EPOCH:利妥昔單抗抗+依托泊苷+潑尼松+長春新堿+環(huán)磷酰胺+阿霉素miniCHOP:利妥昔單抗抗+減劑量的CHOP(1/2_1/3)左心功能不不全的患者者一線方案案R-CEOP(利妥昔單抗抗+環(huán)磷酰胺+依托泊苷+長春新堿+潑尼松)R-CDOP(利妥昔單抗抗+環(huán)磷酰胺+脂質(zhì)體阿霉霉素+長春新堿+潑尼松)一線鞏固治治療：治療療后達CR的高危患者者可以(kěyǐǐ)考慮進行大大劑量化療療+自體造血干干細胞移植植。第二十九頁頁，共三十十六頁。二線化療(huàliáo)方案眾多，，但仍然缺缺乏標準方方案擬行干細胞移植的患者DHAP±美羅華ESHAP±美羅華GDP±美羅華ORR53%;CR22%GemOX±美羅華ORR78%;CR50%ICE±美羅華MINE±美羅華不計劃干細胞移植的患者臨床試驗來那度胺美羅華+苯達莫司汀CEPP+美羅華EPOCH+美羅華第三十頁，，共三十六六頁。并發(fā)癥的治治療(zhìliáo)1、中樞神經(jīng)經(jīng)系統(tǒng)侵犯犯的防治：：存在鼻旁竇竇、睪丸和和骨髓受累累、或是LDH升高(shēnɡɡāāo)且由2個或以上結(jié)結(jié)外位點受受累的患者者可能存在在較高的淋淋巴瘤中樞樞神經(jīng)系統(tǒng)統(tǒng)侵犯風險險，可考慮慮4-8次鞘內(nèi)注射射MTX+_Ara-C或3——3.5g/m全身性MTX作為預防；；若患者同同時存在CNS實質(zhì)受累則則考慮行全全身MTX加入治療方方案；若患患者同時存存在軟腦膜膜受累則考考慮4-8次鞘內(nèi)注射射MTX+_Ara-C+—3—3.5g/m全身性MTX.2、心臟毒性性的防治主要是控制制蒽環(huán)類藥藥物累積總總量，對于于老年的患患者尤為重重要。ADM在450-550mg/㎡，EPI低于900mg/㎡,THP低于900mg/㎡，米托蒽醌醌小于140mg/㎡第三十一頁頁，共三十十六頁。3、乙肝病毒毒再激活使用化療藥藥物或利妥妥昔單抗均均可能引起起HBV的再激活，，導致爆發(fā)發(fā)性肝炎等等嚴重后果果。在治療前