2012FDA批準(zhǔn)新藥簡介

2012年美國FDA批準(zhǔn)了39個新藥上市，其中有33個新分子實體創(chuàng)1997年以來批準(zhǔn)數(shù)的新高。首輪審評通過率將近80%，超過往年任何時候。首輪通過率高的可能原因包括：①藥物研發(fā)過程中監(jiān)管者和研發(fā)企業(yè)之間的溝通更為密切；②新藥的適應(yīng)證填補了未滿足的疾病需求；③追蹤性（me-too）候選藥物減少（20個屬于首創(chuàng)藥物）；批準(zhǔn)藥物中還有一個值得關(guān)注的趨勢是治療罕見疾病的孤兒藥的比例上升共批準(zhǔn)13個孤兒藥，同時，抗腫瘤藥物占有相當(dāng)高的比例（占33%）。第一頁，共35頁。2012年批準(zhǔn)新藥上市新藥39個新分子實體33個新生物制品6個第二頁，共35頁?？鼓[瘤藥物胃腸疾病藥物呼吸系統(tǒng)藥物抗感染藥物心血管藥物神經(jīng)系統(tǒng)藥物顯像劑藥物眼科藥物其它藥物第三頁，共35頁。依伐卡托（ivacaftor，Kalydeco）商品名：

Orkambi上市公司：

Vertex給藥方式：口服適應(yīng)癥：用于6歲或6歲以上囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白CFTR）基因存在G551D突變的囊性纖維化患者的治療。背景：囊性纖維化是一種復(fù)雜的遺傳性疾病，主要由于CFTR基因突變導(dǎo)致多種重要臟器（包括肺）的水、鹽轉(zhuǎn)運異常。特點：是首個直接針對病因治療囊性纖維化的新型藥物，臨床試驗結(jié)果表明，依伐卡托有效改善CF患者的肺功能，延緩肺功能惡化。2015銷售額13億美元第四頁，共35頁。托法替尼（tofacitinib，Xeljanz）商品名：Xeljanz上市公司：輝瑞給藥方式：口服(片劑)適應(yīng)癥：療成人患者的對甲氨喋呤應(yīng)答不充分或不耐受的中度至重度活動性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。背景：

JAK-STAT信號通路功能廣泛，參與細胞的增殖、分化、凋亡以免疫調(diào)節(jié)等目前與疾病及藥物創(chuàng)新相關(guān)的研究都集中于炎癥性疾病及腫瘤性疾病。特點：Tofacitinib是開發(fā)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療的首創(chuàng)藥物(first-in-classdrug),當(dāng)前多數(shù)其他RA治療藥物主要作用于細胞外靶點不同的是，Tofacitinib以細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為靶點。2016年超過了9.27億美元,增長率為77.25%。2017年將成為該產(chǎn)品沖破十億第五頁，共35頁。商品名：

Xtandi上市公司：安斯泰給藥方式：口服適應(yīng)癥：雄激素受體激動劑，用于去勢治療無效的晚期前列腺癌的患者。特點：近3年來批準(zhǔn)上市的第4個治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌藥物，并被認為是有史以來療效最好的一個。2015年22億美，預(yù)計2017年年銷售額有望達到35億美元。全球抗腫瘤藥銷售額第八位，EvaluatePharma預(yù)測到2021年該藥物位居腫瘤藥銷售全球第4位。恩雜魯胺（enzalutamide，Xtandi）第六頁，共35頁。商品名：艾樂妥上市公司：輝瑞和施貴寶給藥方式：口服背景：凝血通路包括外源性凝血通路和內(nèi)源性凝血通路，兩條通路匯聚于因子Xa.Fxa是凝血過程中的關(guān)鍵酶，將凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶，凝血酶作用是將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，進而發(fā)揮抗凝作用。適應(yīng)癥：針對心房顫引發(fā)卒中患者的抗凝藥物，主要用于預(yù)防血液斑塊以及在關(guān)節(jié)置換手術(shù)后的深靜脈血栓的形成。藥物通過抑制凝血因子Xa，中斷內(nèi)源性和外源性凝血途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。特點：對于由房顫引發(fā)的卒中風(fēng)險的預(yù)防，是Apixaban最主要的適應(yīng)證。同類型的競爭藥物還有利伐沙班以及達比加群酯。2016銷售額33.43億美元阿哌沙班（apixaban）第七頁，共35頁。商品名:Voraxaze（Orphan）上市公司：BTGInternationalInc給藥方式：注射適應(yīng)癥：甲氨蝶呤解毒藥（孤兒藥）背景：甲氨蝶呤為抗葉酸類抗腫瘤藥，其在正常情況下可經(jīng)腎排泄，但大劑量使用則可能導(dǎo)致腎功能嚴重受損乃至腎衰竭，而受損的腎臟無法及時清除甲氨蝶呤，使之長時間高水平存在于血液中，可進一步造成肝腎損傷、嚴重口腔潰瘍等。特點：目前臨床上常用的甲氨蝶呤解毒劑為亞葉酸鈣，然而對于高劑量甲氨蝶呤所致甲氨蝶呤排泄延遲的緩解不盡理想。它將甲氨蝶呤轉(zhuǎn)換化為無毒性的代謝產(chǎn)物為體內(nèi)甲氨蝶呤提供了一條非腎消除途徑。谷卡匹酶（Glucarpidase）第八頁，共35頁。商品名:Perjeta上市公司：羅氏給藥方式：注射適應(yīng)癥：乳腺癌背景：帕妥珠單抗是第一種可抑制人表皮生長因子受體2（HER2）二聚化的人源化單克隆抗體，主要通過與HER2受體胞外區(qū)結(jié)合而抑制HER2與其他受體（如HER1、3、4）形成異源二聚體，從而阻斷其下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。特點：作用機制上與已有的曲妥珠單抗互補，帕妥珠單抗的獲準(zhǔn)上市將有望與曲妥珠單抗形成更為有效的聯(lián)合應(yīng)用方案，進一步改善HER2陽性的乳腺癌患者的轉(zhuǎn)歸，延長生存期。2015年銷售額15億美元以上。帕妥珠單抗（pertuzumab，Perjeta）第九頁，共35頁。商品名：Picato上市公司：LEOPharmaAS給藥方式：局部凝膠適應(yīng)癥：細胞死亡誘導(dǎo)劑，用于日光性角化病的局部治療。背景：光線性角化病又名老年角化病或日光性角化病，是一種由持續(xù)日曬引起的癌前病變，可進一步演變?yōu)轺[狀細胞癌（SquamousCellCarcinoma）。特點：從澳大利亞植物的汁液中提取的活性成分，母核為巨大戟醇，可誘導(dǎo)細胞凋亡，但其治療AK的具體作用機制尚不明確。

巨大戟醇甲基丁烯酸酯（IngenolMebutate）第十頁，共35頁。第十一頁，共35頁。商品名：Inlyta上市公司：

PfizerInc給藥方式：口服適應(yīng)癥：用于一線治療失敗的晚期腎癌（RenalCellCarcinoma）。特點：多靶點激酶抑制劑（VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR、cKIT）

阿西替尼（Axitinib）第十二頁，共35頁。商品名：Erivedge上市公司：GenentechInc給藥方式：口服適應(yīng)癥：用于治療成人晚期基底細胞癌（BasalCellCarcinoma）。背景：Hedgehog通路信號的異常激活，及不受控制的細胞增殖，可能與Hedgehog配位體有關(guān)。特點：基底細胞癌是三大皮膚癌之一，另兩種為鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤，Vismodegib是首個被批準(zhǔn)用于治療基底細胞癌的藥物。阻斷Hedgehog配位體，從而阻斷Hedgehog信號通路。維莫他吉（

Vismodegib）第十三頁，共35頁。商品名：Taflotan上市公司：Merck給藥方式：滴眼液適應(yīng)癥：前列腺素類似物，用于治療開角型青光眼眼高壓癥。特點：他氟前列腺素能選擇性激動前列腺素FP受體（前列腺素有DP、EP、FP、IP、TP五種亞型），促進房水經(jīng)葡萄膜鞏膜流出，降低眼內(nèi)壓。他氟前列腺素是首個不含防腐劑的前列腺素類似物的滴眼藥，藥效與拉坦前列腺素類似，但持續(xù)時間更長。他氟前列腺素（Tafluprost）第十四頁，共35頁。商品名：Stendra上市公司：

Vivus給藥方式：口服適應(yīng)癥：勃起功能障礙（ED）。特點：

PDE5抑制劑，用于治療男性勃起功能障礙。同類藥物還有西地那非（1998年）、伐地那非（2003年）、他達那非（2003年）。這類藥物可以高選擇性的抑制人體內(nèi)PDE5活性，PDE5在陰莖海綿體內(nèi)表達水平極高，而在人體其他組織和器官中則表達較低。用藥后，陰莖海綿體血管平滑肌舒張，血液流量增加，海綿體充血，陰莖勃起，從而產(chǎn)生對陰莖勃起功能障礙的治療作用。

阿伐那非（Avanafil）第十五頁，共35頁。商品名：Belviq上市公司：

衛(wèi)材給藥方式：口服適應(yīng)癥：

5-HT2c受體激動劑，抑制食欲特點：氯卡色林對5-HT2c的親和力比5-HT2B（心臟瓣膜病風(fēng)險）高100倍，安全性較好，是FDA13年來首次批準(zhǔn)的減肥藥。

.氯卡色林（Lorcaserin）第十六頁，共35頁。商品名：Myrbetriq上市公司：阿斯特拉給藥方式：口服適應(yīng)癥：治療膀胱過度活動癥（OveractiveBladder）。特點：米拉貝隆通過激動β3腎上腺素能受體，松弛膀胱肌肉，提高膀胱容量，減少遺尿、尿急、尿頻等癥狀，無膽堿能副作用。米拉貝?。∕irabegron）第十七頁，共35頁。商品名：Kyprolis（Orphan））上市公司：克斯制藥給藥方式：凍干粉針劑適應(yīng)癥：蛋白酶體抑制劑，用于多發(fā)性骨髓瘤（MultipleMyeloma）的治療。背景：蛋白酶體是真核細胞中一種具多相催化活性的蛋白酶復(fù)合體，可降解大多數(shù)胞內(nèi)蛋白，包括調(diào)節(jié)細胞周期和凋亡的關(guān)鍵蛋白。特點：已上市的蛋白酶體抑制劑硼替佐米易產(chǎn)生耐藥性和毒性，因為大多數(shù)細胞均表達組成型蛋白酶體。Carfilzomib是新一代蛋白酶體抑制劑，選擇性靶向血液腫瘤細胞中蛋白酶體，避免因抑制非惡性細胞中蛋白酶體而產(chǎn)生的毒副作用。卡非佐米（Carfilzomib）第十八頁，共35頁。商品名：TudorzaPressair上市公司：

ForestPharmaceuticals給藥方式：口服吸入性粉針適應(yīng)癥：膽堿能M受體拮抗劑，用于治療慢性阻塞性肺病。特點：阿地溴銨是一種長效抗膽堿劑，通過抑制在平滑肌的M3受體，導(dǎo)致支氣管擴張。同類藥物還有異丙托溴銨、氟托溴銨、氧托溴銨、噻脫溴銨。

阿地溴銨（AclidiniumBromide）第十九頁，共35頁。商品名：Bosulif

（Orphan）上市公司：輝瑞給藥方式：口服適應(yīng)癥：酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性粒細胞白血病。背景：CML是一類血液系統(tǒng)惡性腫瘤，是由各類白細胞（中性、嗜堿性、嗜酸性粒細胞和單核細胞）前體細胞惡變導(dǎo)致的疾病。CML發(fā)病原因通常是兩個特異染色體重排易位形成所謂的費城染色體，這種易位產(chǎn)生一種致癌的BCR-ABL融合基因，后者可表達異常激活的酪氨酸激酶，從而導(dǎo)致白細胞異常生成。特點：靶向抑制BCR-ABL蛋白激酶活性。同類藥物還有伊馬替尼、達沙替尼尼洛替尼。

博舒替尼（Bosutinib）第二十頁，共35頁。商品名：Linzess（Orphan）上市公司：

ForestPharmaceuticals給藥方式：口服適應(yīng)癥：便秘型腸易激綜合癥。特點：便秘型腸易激綜合征的主要癥狀是腹痛與便秘，是一種常見的慢性功能型胃腸疾病，目前治療手段有限。利那洛肽是全球首個鳥苷酸環(huán)化酶激動劑，與腸道中的鳥苷酸環(huán)化酶C結(jié)合，增加細胞內(nèi)cGMP濃度，刺激腸液的分泌并促進胃腸活動，從而導(dǎo)致排便次數(shù)增多。

利那洛肽（Linaclotide）第二十一頁，共35頁。商品名：

Aubagio上市公司：

Sanofi給藥方式：口服適應(yīng)癥：二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，用于治療多發(fā)性硬化癥。背景：DHODH是一種線粒體酶，催化嘧啶從頭生物合成途徑中的第四步反應(yīng)。DHODH是免疫相關(guān)疾病的重要靶點，抑制DHODH，可以阻止新生嘧啶合成，致使DNA合成障礙，抑制活化的T淋巴細胞、B淋巴細胞以及腫瘤細胞的增殖，從而在免疫抑制和抗腫瘤中起重要作用特點：特立氟胺是第二個用于治療MS的口服藥物（第一個是2010年批準(zhǔn)的芬戈莫德），通過抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而影響活化淋巴細胞的嘧啶合成。

特立氟胺（Teriflunomide）Linaclotide）第二十二頁，共35頁。商品名：

Stivarga上市公司：

Bayer給藥方式：口服適應(yīng)癥：治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸直腸癌。特點：多靶點（RET,VEGFR1,-2,-3andKIT等）的酪氨酸激酶抑制劑,影響腫瘤細胞增生及血管生成，進而抑制腫瘤的生長。2017年獲批肝癌治療，F(xiàn)DA在近10年來批準(zhǔn)的首款肝癌藥物

瑞格非尼（Regorafenib）第二十三頁，共35頁。索拉非尼/2005年獲批第二十四頁，共35頁。商品名：

Fycompa上市公司：衛(wèi)材給藥方式：口服背景：AMPA(α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸)受體介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突出后膜的動態(tài)表達與長時程增強、抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動。與阿爾茨海默和認知障礙密切相關(guān)。適應(yīng)癥：

AMPA受體拮抗劑，適用于12年以上部分發(fā)作性癲癇患者.特點：通過抑制突觸后AMPA受體谷氨酸活性,減少神經(jīng)元過度興奮而發(fā)揮抗癲癇作用。這是FDA批準(zhǔn)的首個具有該作用機理的抗癲癇藥物。

吡侖帕奈（Perampanel）第二十五頁，共35頁。商品名：Synribo（Orphan）上市公司：Teva給藥方式：凍干粉針適應(yīng)癥：慢性粒細胞白血?。–ML）特點：天然產(chǎn)物，中國藥典1990年有收錄。本品是從我國三尖杉屬植物中分離出的抗腫瘤生物堿之一，屬細胞周期特異性藥物，對G1和G2期細胞殺傷作用最強，而對S期細胞作用較小。在酪氨酸激酶抑制劑（伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼、博舒替尼）治療無效時，可使用高三尖杉酯堿治療。

高三尖杉酯堿第二十六頁，共35頁。商品名：Cometriq（Orphan）上市公司：

Exelixis給藥方式：口服適應(yīng)癥：治療轉(zhuǎn)移性甲狀腺髓樣癌特點：多靶點酪氨酸激酶（VEGFR-2、cMet）抑制劑，卡博替尼是過去2年中獲批用于治療甲狀腺髓樣癌的第2種藥物，另一種藥物為阿斯利康的Caprelsa。

卡博替尼（Cabozantinib）第二十七頁，共35頁。商品名：

Iclusig（Orphan）上市公司：ARIADPharmaceuticals給藥方式：口服適應(yīng)癥：治療慢性粒細胞白血病特點：多Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑，用于治療慢性粒細胞白血病和費城染色體陽性的急性淋巴細胞白血?。?。使用酪氨酸激酶抑制劑治療CML常導(dǎo)致耐藥突變，帕納替尼避開了T315I突變，使攜帶T315I突變患者有了治療的藥物。帕納替尼（Ponatinib）第二十八頁，共35頁。商品名：

Raxibacumab（Orphan）上市公司：GSK給藥方式：靜脈適應(yīng)癥：用于治療吸入性炭疽病特點：單克隆抗體。吸入性炭疽病由吸入炭疽（Bacillusanthracis）芽胞引起感染，炭疽桿菌產(chǎn)生的毒素會引起大范圍不可逆組織損傷和死亡，Raxibacumab能中和這種毒素。

瑞西巴庫（Raxibacumab）第二十九頁，共35頁。商品名：Signifor（Orphan）上市公司：諾華給藥方式：靜脈適應(yīng)癥：不宜手術(shù)的庫欣病背景：庫欣?。–ushing’sdisease）。Cushing’sdisease是垂體促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤或ACTH細胞增生，分泌過多ACTH，引起腎上腺皮質(zhì)增生，產(chǎn)生皮質(zhì)醇增多癥，導(dǎo)致一系列物質(zhì)代謝紊亂和病理變化特點：

Pasireotide抑制ACTH分泌，通過與生長抑素受體結(jié)合從而減少皮質(zhì)醇的分泌。

帕瑞肽（Pasireotide）第三十頁，共35頁。商品名：

Signifor（Orphan）上市公司：諾華給藥方式：皮下注射適應(yīng)癥：治療短腸綜合征（ShortBowelSyndrome）。背景：腸綜合征是指由于嚴重小腸疾病或外科手術(shù)切除大部分小腸導(dǎo)致機體無法正常吸收營養(yǎng)的而引發(fā)一系列綜合征，多數(shù)患者只能依靠全部或部分胃腸外營養(yǎng)（靜脈途徑）供給獲得機體所需的營養(yǎng)成分。但胃腸外營養(yǎng)不僅嚴重影響患者生存質(zhì)量，而且還常發(fā)生嚴重并發(fā)癥，如靜脈通道引起的感染等。特點：

是一種以高血糖素樣肽2（GLP-2）類似物，能結(jié)合于腸內(nèi)分泌細胞上的GLP-2受體，增強腸道血流，抑制胃酸分泌。

替度魯肽（Teduglutide）第三十一頁，共35頁。商品名：

Juxtapid（Orphan